FOSCAVIR

1. Denominazione del medicinale

Foscavir 24 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 flacone da 250 ml contiene: foscarnet sodico * 6 g *Fosfonoformato trisodico esaidrato o sale trisodico esaidrato dell’acido fosfonoformico o foscarnet sodico (INN). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. Soluzione trasparente e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Retinite da citomegalovirus in pazienti affetti da sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Foscavir deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa, utilizzando un catetere posizionato direttamente in una vena centrale o, in alternativa, per iniezione diretta in una vena periferica. Nel primo caso il farmaco può essere iniettato alla concentrazione di 24 mg/ml; nel secondo deve essere diluito utilizzando soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione massima di foscarnet pari a 12 mg/ml. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima della somministrazione. Il trattamento con Foscavir inizia con la somministrazione endovenosa di 20 mg/kg di peso corporeo nell’arco di 30 minuti seguiti da infusione endovenosa continua. In seguito il dosaggio viene adeguato alla creatinina sierica del paziente. La dose raccomandata, presentata nella tabella seguente, si riferisce ad una concentrazione sierica di foscarnet intorno a 500 mol/l (150 g/ml). Queste raccomandazioni sono indicative e il dosaggio finale deve essere basato sulla reale situazione clinica. Cautela - Non somministrare Foscavir con iniezioni intravenose rapide.

IT SmPC S-creatinina Dose di Foscavir mg/dl mol/l (mg/kg/24 ore) <1,24 <110 200 1,25-1,47 111-130 199-129 1,48-1,69 131-150 129-115 1,70-1,92 151-170 115-100 1,93-2,15 171-190 100-86 2,16-2,37 191-210 86-72 2,38-2,60 211-230 72-43 2,61-2,83 231-250 43-21 >2,83 >250 Si sconsiglia l’uso di Foscavir Durata del trattamento: si consiglia un trattamento di 2-3 settimane. Non si raccomanda Foscavir nei pazienti sottoposti a emodialisi, dal momento che non ne sono state stabilite linee guida per il dosaggio. Idratazione La tossicità renale di Foscavir può essere ridotta con un’adeguata idratazione del paziente. Si raccomanda di stabilire la diuresi con un’adeguata idratazione, ovvero con 0,5 – 1 litro di soluzione salina normale prima della prima iniezione di Foscavir, e successivamente con l’aggiunta di 0,5 – 1 litro di soluzione salina normale ad ogni iniezione. Nei pazienti conformi, sono stati adottati regimi d’idratazione simili per via orale. Nei pazienti clinicamente disidratati, il disturbo va corretto prima di avviare la terapia con Foscavir. Anziani: Come gli adulti. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia del foscarnet nei bambini non sono state stabilite. Fare riferimento al paragrafi 4.4 e 5.3. Insufficienza renale o epatica: Nei pazienti con insufficienza renale, il dosaggio deve essere ridotto sulla base dei livelli di clearence della creatinina riportati nella tabella qui sopra. La regolazione del dosaggio non è necessaria nei pazienti con insufficienza epatica.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Foscavir deve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzionalità renale alterata. Dato che il deterioramento funzione renale può presentarsi in qualsias

IT SmPC momento durante la somministrazione di Foscavir, deve essere controllato il livello sierico di creatinina a giorni alterni durante la terapia induttiva e una volta a settimana durante la terapia di mantenimento, adeguando al funzionamento renale il dosaggio del farmaco. Prevedere inoltre per tutti i pazienti un’idratazione adeguata (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità renale dei pazienti affetti da disturbi renali o che ricevono trattamenti concomitanti che prevedono altri medicinali nefrotossici deve essere monitorata con attenzione (vedere paragrafo 4.5). Questo medicinale contiene 1,38 g di sodio per flaconcino da 250 ml, equivalente al 69% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Il suo uso dovrebbe essere evitato in caso di intolleranza del carico salino (ad es. in presenza di cardiomiopatie). Data la propensione di Foscavir alla chelatizzazione degli ioni metallici bivalenti, come il calcio, la somministrazione di Foscavir può essere associata ad una diminuzione acuta del calcio ionizzato nel siero, proporzionale al tasso di iniezione di Foscavir, che potrebbe non riflettersi nei livelli di calcio nel siero totali. Occorre stabilire la quantità di elettroliti, specialmente il calcio e il magnesio, prima e durante la terapia con Foscavir, correggendo eventuali deficienze. Foscarnet è stato associato a casi di prolungamento dell’intervallo QT e più raramente a casi di torsade de pointes (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con un prolungamento esistente noto degli intervalli di conduzione cardiaca, soprattutto QTc, e i pazienti con disturbi elettrolitici significativi (ipocalemia, ipomagnesemia), bradicardia o disturbi cardiaci sottostanti, quali insufficienza cardiaca congestizia o che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT dovrebbero essere monitorati attentamente a causa del maggiore rischio di aritimia ventricolare. Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di riferire immediatamente eventuali sintomi a livello cardiaco. Foscavir si deposita nei denti, nelle ossa e nelle cartilagini. I dati sugli animali indicano che il deposito avviene in misura maggiore negli animali giovani. La sicurezza di Foscavir e il suo effetto sullo sviluppo scheletrico non sono stati studiati nei bambini. Fare riferimento al paragrafo 5.3. Crisi epilettiche, legate ad alterazioni dei minerali e degli elettroliti nel plasma, sono state associate al trattamento mediante Foscavir. Sono stati riportati casi di stato epilettico. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati attentamente alla ricerca di questi eventuali cambiamenti e dei loro potenziali postumi. Può rendersi necessaria una integrazione di minerali ed elettroliti. Foscavir viene eliminato in alte concentrazioni nell’urina e può essere associato a significative irritazioni genitali e/o ulcerazioni. Per prevenire l’irritazione e l’ulcera, si raccomanda grande attenzione all’igiene personale e alla pulizia dell’area genitale dopo ogni minzione.

IT SmPC Qualora i pazienti dovessero sperimentare parestesia delle estremità o nausea, si consiglia di ridurre la velocità dell’infusione. Quando sono indicati diuretici, si raccomandano i tiazidi. Sviluppo della resistenza: Se la somministrazione di Foscavir non produce una risposta terapeutica o causa un peggioramento delle condizioni del paziente dopo una sua risposta iniziale, questo può derivare da una scarsa sensibilità dei virus a foscarnet. In questo caso, è necessario prendere in esame l’interruzione della terapia con Foscavir o la transizione ad un altro medicinale idoneo.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Poiché Foscavir può compromettere il funzionamento renale, potrebbe verificarsi tossicità aggiuntiva in caso di utilizzo combinato con altri farmaci nefrotossici, come aminoglicosidi, amfotericina B, ciclosporina A, aciclovir, metotrexato e tacrolimus. Inoltre, dato che Foscavir può ridurre i livelli sierici di calcio ionizzato, si consiglia la massima cautela in caso di assunzione contemporanea con altri farmaci noti per i loro effetti sui livelli sierici del calcio, come la pentamidina i.v. La degenerazione renale e l’ipocalcemia sintomatica (segni di Trousseau e Chvostek) sono state osservate durante il trattamento contemporaneo di Foscavir e pentamidina i.v. È stata riportata anormalità della funzione renale in relazione all’uso di Foscavir in associazione a ritonavir e/o saquinavir. A causa del potenziale, maggiore rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di torsade de pointes, Foscavir dovrebbe essere utilizzato con cautela assieme ai farmaci noti per prolungare l’intervallo QT, in particolare di classe IA (ad es. la chinidina) e III (ad es. l’amiodarone e il sotalolo), gli agenti antiaritmici o i farmaci neurolettici. Nei casi di co-somministrazione, dovrebbe essere svolto un accurato monitoraggio cardiaco. Non vi è interazione farmacocinetica con zidovudina (AZT), ganciclovir, didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) o probenecid. Le interazioni farmaceutiche (incompatibilità per infusione) sono descritte nel paragrafo 6.2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Foscavir sulla fertilità. Negli studi animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Donne feconde / contraccezione maschile e femminil

IT SmPC Le donne feconde dovrebbero utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia Foscavir. Gli uomini trattati con Foscavir non dovrebbero procreare durante la terapia o nei 6 mesi ad essa successivi. Gravidanza I dati relativi all’assunzione di foscarnet delle donne incinte sono assenti o insufficienti. Gli studi animali sono insufficienti relativamente alla tossicità riproduttiva (cfr. paragrafo 5.3). Foscavir non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non vi sono informazioni sufficienti sull’escrezione di foscarnet nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato escrezione di foscarnet nel latte (per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.3). Non possono essere esclusi rischi ai neonati/lattanti. Foscavir non dovrebbe essere utilizzato durante l’allattamento al seno. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con Foscavir tenendo conto dei benefici dell’allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia per la madre.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Foscavir ha un effetto moderato sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Data la natura del disturbo stesso e dei possibli effetti indesiderati di Foscavir (quali vertigini e convulsioni), vedere paragrafo 4.8), la capacità di guida e l’uso di macchinari potrebbero essere compromessi. Si raccomanda al medico di parlare di questa eventualità con i pazienti e di consigliarli in base alle condizioni individuali del disturbo e alla loro tolleranza al farmaco, fornendo raccomandazioni specifiche al caso.

4.8 Effetti indesiderati

La maggior parte dei pazienti che ricevono Foscavir è gravemente immunocompromessa e affetta da infezioni virali gravi. Lo stato fisico del paziente, la gravità della patologia sottostante, altre infezioni e le terapie concomitanti contribuiscono a determinare il profilo degli eventi avversi osservati con Foscavir.

IT SmPC Gli effetti indesiderati rilevati per Foscavir nel corso delle prove cliniche e nella vigilanza post-immissione sul mercato sono illustrati nella tabella sottostante. Sono elencati per Classe Sistema-Organo (CSO) e in ordine di frequenza, secondo la convenzione seguente: molto comune (1/10); comune (da 1/100 a <1/10); non comune (da 1/1.000 a <1/100); raro (da 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Si prega di notare che in queste prove cliniche, non sono state fornite idratazione e attenzione all’equilibrio elettrolitico in maniera omogenea; la frequenza di alcuni eventi avversi sarà inferiore se vengono seguite le attuali raccomandazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tabella 1 Frequenza degli effetti indesiderati CSO Frequenza Evento Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Granulopenia, anemia Comune Leucopenia, trombocitopenia, neutropenia Non comune Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Comune Sepsi Non nota Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche), reazioni anafilattoidi Patologie endocrine Non nota Diabete insipido Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito, ipocalemia, ipomagnesemia, ipocalcemia Comune Iperfosfatemia, iponatremia, ipofosfatemia, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della lattato deidrogenasi, ipercalcemia, disidratazione Non comune Acidosi Non nota Ipernatremia Disturbi psichiatrici Comune Aggressività, agitazione, ansia, stato confusionale, depressione, nervosismo Non nota Cambiamenti dello stato mentale Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiri, cefalea, parestesia Comune Coordinazione anormale, convulsioni, ipoestesia, contrazioni muscolari involontarie, neuropatie periferiche, tremor

IT SmPC Non nota Encefalopatia Patologie cardiache Comune Palpitazioni, tachicardia Non nota QT elettrocardiogramma prolungato, aritmia ventricolare, torsione di punta Patologie vascolari Comune Ipertensione, ipotensione, tromboflebite a Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, nausea, vomito Comune Dolori addominali, costipazione, dispepsia, pancreatite, emorragia gastrointestinale Non nota Ulcerazione esofagea Patologie epatobiliari Comune Funzione epatica anormale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzioni cutanee Comune Prurito Non comune Orticaria, angioedema Non nota Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnsonb Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia Non nota Debolezza muscolare, miopatia, miosite, rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Comune Disfunzioni renali, insufficienza renale acuta, disuria, poliuria, proteinuria Non comune Malattia tubulare renale, glomerulonefrite, sindrome nefrosica Non nota Dolori renali, acidosi tubulare renale, necrosi tubulare renale, necrosi tubulare acuta, nefropatia da cristalli, ematuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Fastidio genitale e ulcerazionec Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Astenia, brividi, affaticamento, febbre Comune Malessere, edema, dolori al pettod, dolori nella zona dell’iniezione, infiammazione nella zona dell’iniezione Non nota Extravasazion

IT SmPC a Si è osservata termoflebite nelle vene periferiche in seguito all’ iniezione di soluzione di foscarnet non diluita. b Sono stati riportati casi di eruzioni vescicolo-bollose, fra cui eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. Nella maggior parte dei casi, i pazienti assumevano altri medicinali che sono stati associati alla necrolisi epidermica tossica o alla sindrome di Stevens-Johnson. c L’escrezione di foscarnet avviene a concentrazioni elevate nell’urina e può essere associata ad un’irritazione significativa e all’ulcerazione della zona genitale, in particolare dopo una terapia prolungata. d I dolori al petto sono stati riportati fra le reazioni a foscarnet tramite infusione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

È stato riportato sovradosaggio durante l’uso di Foscavir, con il dosaggio più elevato pari a 20 volte la dose raccomandata. In alcuni casi si è trattato di sovradosaggio relativo in quanto la dose di farmaco non era stata prontamente adattata ai pazienti con funzionalità renale ridotta. Sono stati riportati casi di sovradosaggio che non hanno comportato conseguenze cliniche. Il quadro degli eventi avversi associabili a sovradosaggio da Foscavir è sovrapponibile al noto profilo degli eventi avversi del farmaco. L’emodialisi favorisce l’eliminazione di Foscavir e può rappresentare un beneficio per il paziente. Esami diagnostici Molto comune Aumento della creatinina nel sangue, diminuzione dell’emoglobina Comune Diminuzione del clearance renale della creatinina, elettrocardiogramma non normale, aumento gammaglutamiltranspeptidasi, aumento alanina aminotransferasi, aumento aspartato aminotransferasi, aumento della lipase Non comune Aumento delle amilasi, aumento della creatina fosfochinasi n el sangu

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico; antivirali ad azione diretta; derivati dell’acido fosfonico,codice ATC: J05AD01 Il principio attivo di Foscavir, foscarnet, è dotato di attività antivirale a largo spettro che inibisce tutti i virus conosciuti del gruppo Herpes (tipo 1 e 2 dell’Herpes Simplex, Zoster varicella, Epstein-Barr e citomegalovirus) e di alcuni retrovirus, compresi quelli responsabili nell’uomo dell’immunodeficienza acquisita. Tale attività terapeutica si esplica a concentrazioni che non influenzano il normale sviluppo cellulare. Foscarnet inibisce inoltre le DNA-polimerasi a codice virale, come dimostrato in vitro sul virus dell’epatite di tipo B. La concentrazione media di Foscavir in grado di inibire la crescita del virus del 50% (ID50) osservata in più di cento casi clinici di citomegalovirus è circa 270 mol/l, mentre un’inibizione reversibile della normale crescita cellulare si riscontra solo a partire da concentrazioni pari a circa 1.000 mol/l. Non sussistono prove di un aumento della mielotossicità nel caso in cui Foscavir sia usato in combinazione con la zidovudina (AZT).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In numerose specie animali, dopo somministrazione endovenosa, foscarnet scompare rapidamente dal sangue e dai tessuti molli; tuttavia studi condotti nel topo hanno evidenziato come circa un terzo della dose somministrata si accumuli nel tessuto osseo. Nell’uomo, dopo somministrazione endovenosa, le concentrazioni plasmatiche del farmaco seguono uno schema di decadimento con numerose emivite. Si osserva, inizialmente, un declino rapido, con emivita di circa un’ora, in pazienti con funzionalità renale integra. Foscarnet viene eliminato principalmente per via renale per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La frazione di una dose cumulativa endovena non escreta nelle urine varia da 3 a 20% sette giorni dopo l’infusione ed il tempo di dimezzamento terminale viene stimato fra 1 e 8 giorni. Foscarnet si distribuisce nel liquido cerebro-spinale. Il farmaco non subisce processi metabolici ed ha una bassa capacità di legame con le proteine plasmatiche (meno del 20%).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicologia generale condotti negli animali hanno consentito di evidenziare una azione di foscarnet sugli elettroliti del siero, con riduzione dei valori di calcio e magnesio, danni renali con atrofie tubulari localizzate principalmente nella parte juxtamidollare. I cambiamenti ossei sono stati caratterizzati da un aumento dell’attività degli osteoclasti e del riassorbimento osseo. Circa il 20% del farmaco somministrato viene assorbito dalle ossa e dalle cartilagini, e il suo deposito avviene in maggiore misur

IT SmPC negli animali giovani e in crescita. Questo effetto è stato riscontrato unicamente nel cane. La ragione di tali cambiamenti può essere che foscarnet, data la sua similarità strutturale al fosfato, viene incorporato nell’idrossiapatite Studi audioradiografici hanno dimostrato che foscarnet presenta un’affinità spiccata per il tessuto osseo. Alcuni studi di recupero hanno dimostrato che i cambiamenti ossei sono reversibili. È stato inoltre dimostrato che il foscarnet sodico influisce negativamente sullo sviluppo dello smalto dei denti dei topi e dei ratti. Gli effetti di tale deposito sullo sviluppo scheletrico non sono stati studiati. Gli studi di mutagenesi hanno messo in evidenza il potenziale genotossico di foscarnet probabilmente correlato all’attività inibitoria esercitata dalla molecola stessa sulla DNA polimerasi delle linee cellulari utilizzate. Dagli studi di carcinogenesi condotti Foscavir risulta privo di potenziale oncogeno. Gli studi di teratogenesi e fertilità non hanno evidenziato effetti indesiderati di foscarnet sul processo riproduttivo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido cloridrico (E507) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Foscarnet non è compatibile con soluzioni di destrosio al 30%, ringer acetato, amfotericina B o soluzioni contenenti calcio. Si raccomanda di non utilizzare lo stesso catetere per somministrare contemporaneamente Foscavir ed altri farmaci. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

18 mesi (a confezionamento integro). Una volta aperto: Foscavir non contiene agenti conservanti pertanto una volta aperto deve essere utilizzato subito. I tempi e le modalità di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore e comunque la soluzione deve essere scartata se non utilizzata nelle 24 ore successive la rottura del sigillo di sterilità del flacone a temperatura compresa tra 2°C e 8°C

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore ai 25°C . Non tenere in frigorifero. Se refrigerato o esposto a temperature al di sotto del punto di congelamento si può verificare precipitazione. Mantenendo il flacone a temperatura ambiente agitando ripetutamente il flacone è possibile portare in soluzione il precipitato.

IT SmPC Per le condizioni di conservazione dopo prima apertura e/o diluizione del medicinale vedere sezione 6.3 e 6.6

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone da 250 ml in vetro neutro di tipo I. Tappo di gomma: bromobutile.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Dosi singole di Foscavir possono essere trasferite asetticamente in sacche da infusione in plastica dalla farmacia del presidio ospedaliero. La stabilità fisico-chimica di Foscavir e delle sue diluizioni in parti uguali con cloruro di so dio 9% (9 mg/ml) o destrosio 5% (50 mg/ml) in sacche di PVC è pari a 7 giorni. Comunque le soluzioni diluite dovrebbero essere refrigerate e conservate fino ad un massimo di 24 ore. A seconda dei regolamenti locali/nazionali, il tempo di conservazione dopo le preparazioni della farmacia del presidio ospedaliero potrebbe essere soggetto a restrizioni. Vedi capitolo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”. Il contatto accidentale con la pelle e gli occhi di Foscavir può causare irritazioni e sensazioni di bruciore localizzate. In caso di contatto accidentale, risciacquare con acqua l’area interessata. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Clinigen Healthcare B.V., Schiphol Boulevard 359, WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor, 1118BJ Schiphol, Paesi Bassi

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Flacone da 250 ml -AIC n. 028192019

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data dell prima autorizzazione: marzo 1993 Data del rinnovo più recente: marzo 2008

10. Data di revisione del testo

IT SmP