FOSINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 20 mg di fosinopril sodico e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto: 222,1 mg di lattosio monoidrato/compressa Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse arancio chiaro con alcuni puntini bianchi, rotonde, piatte, con un diametro di 9 mm e marcate “FH” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics è indicato per il trattamento della ipertensione essenziale in pazienti che hanno risposto in modo insufficiente al trattamento con il fosinopril in monoterapia. La dose fissa può anche sostituire l’associazione di 20 mg di fosinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide in pazienti stabilizzati con i singoli principi attivi, somministrati nelle stesse proporzioni come cure separate.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia L’associazione a dose fissa non è adatta per una terapia iniziale. È raccomandata una individuale titolazione della dose dei componenti. Se clinicamente appropriato può essere preso in considerazione un cambiamento diretto dalla monoterapia all’associazione fissa. Adulti La dose abituale nei pazienti per i quali è indicata la terapia combinata è 1 compressa di Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg al giorno. In pazienti con deplezione di sali e/o di liquidi (ad es. vomito/diarrea, trattamento concomitante con diuretici) che accompagna insufficienza cardiaca o grave ipertensione può presentarsi una eccessiva diminuzione della pressione del sangue.

Compromissione renale La dose abituale di fosinopril/idroclorotiazide è raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina> 30 ml / min, creatinina sierica  circa 3 mg/dl o 265  mol/l). Tuttavia, fosinopril/idroclorotiazide non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) poiché i diuretici dell'ansa sono preferibili ai tiazidici. Popolazione pediatrica L’associazione di fosinopril e idroclorotiazide non è raccomandata per bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della insufficienza di dati di sicurezza ed efficacia. Pazienti anziani Non è necessaria una riduzione della dose in pazienti con funzione epatica e renale clinicamente normale, così come non sono state trovate significative differenze nei parametri farmacocinetici o nell’effetto antiipertensivo con rispetto a soggetti più giovani. Modo di somministrazione Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera deve essere presa in dose singola al mattino con un po’ di liquido. Durata del trattamento Il trattamento con queste compresse può essere continuato senza limiti di tempo a seconda della risposta clinica, se non intervengono effetti indesiderati. La durata della somministrazione è determinata dal medico curante.

4.3 Controindicazioni

Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato nei seguenti casi: – ipersensibilità al principio attivo, agli altri ACE-inibitori, all’idroclorotiazide, a qualsiasi altra tiazide o sulfonamide (notare che sono possibili reazioni crociate) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Reazioni di ipersensibilità possono avvenire con più probabilità in pazienti con un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale; – edema angioneurotico associato a un precedente trattamento con un ACE inibitore; – edema angioneurotico ereditario o idiopatico; – grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min); – grave compromissione epatica (precoma/coma epatico); – pazienti anurici; – secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); – l’uso concomitante di Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). – Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Fosinopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Angioedema del collo e della testa Con l'impiego degli ACE-Inibitori, incluso fosinopril sodico, sono stati segnalati casi di angioedema. Se l'angioedema si sviluppa con interessamento della lingua, della glottide o della laringe può dar luogo all'ostruzione delle vie aeree e può essere fatale. Richiede pertanto la pronta adozione di idonee misure d’emergenza. Il gonfiore di faccia, mucose della bocca, labbra e estremità si risolve solitamente con l’interruzione della terapia con fosinopril; alcuni casi richiedono una terapia medica. Anche in quei casi in cui è coinvolto solo l’ingrossamento della lingua, senza difficoltà respiratorie, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata, poiché il trattamento con antiistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. Molto raramente sono stati segnalati casi fatali dovuti ad angioedema associato con edema della laringe o edema della lingua. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe possono facilmente presentare ostruzione delle vie respiratorie, specialmente nei pazienti con anamnesi di chirurgia respiratoria. In questi casi deve essere somministrata prontamente una terapia di emergenza. Questa può includere somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta supervisione medica fino a completa e permanente scomparsa dei sintomi. Gli ACE inibitori causano una maggior incidenza di angioedema nei pazienti di etnia nera piuttosto che in quelli di altre etnie. I pazienti con anamnesi di angioedema non associato alla somministrazione di un ACE inibitore possono presentare un maggior rischio di sviluppare un angioedema durante l’assunzione di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Ipersensibilità/Angioedema L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di fosinopril. Il trattamento con fosinopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Reazioni anafilattoidi in pazienti in emodialisi Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (es. AN69) in trattamento concomitante con un ACE inibitore. In questi pazienti si deve prendere in considerazione l’uso di tipi diversi di membrane da dialisi o di una differente classe di agenti antiipertensivi. Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi con proteine a bassa densità (LDL) Raramente, pazienti in trattamento con ACE inibitori durante l’LDL aferesi con destrano solfato, hanno presentato reazioni anafilattoidi con rischio per la vita. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Angioedema intestinal

Nei pazienti in trattamento con ACE-Inibitori è stato segnalati raramente angioedema intestinale. Questi pazienti si presentavano con dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c'era storia di angioedema del viso e i livelli di esterasi C-1 erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato tramite TAC addominale o ultrasuoni, o con la chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell'ACE-Inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE-Inibitori che presentino dolore addominale. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione In due pazienti in trattamento desensibilizzante al veleno di imenotteri, la contemporanea somministrazione di un altro ACE-Inibitore, l’enalapril, ha provocato reazioni anafilattoidi gravi e sostenute. In questi pazienti, tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli ACE inibitori ma sono ricomparse dopo aver riusato inavvertitamente il medicinale. Perciò, è necessario esercitare cautela nei pazienti trattati con ACE-Inibitori sottoposti a tali procedure di desensibilizzazione. Neutropenia/agranulocitosi In pazienti trattati con ACE inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con funzione renale normale e nessun altro fattore complicante, la neutropenia compare raramente. Agranulocitosi e depressione del midollo osseo si verificano più frequentemente in pazienti con compromissione renale, specialmente se soffrono anche di una malattia collageno-vascolare come lupus eritematoso sistemico o sclerodermia. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili dopo interruzione del trattamento con l’ACE inibitore. Il fosinopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, in pazienti trattati con allopurinolo o procainamide e in pazienti con una associazione di questi fattori complicanti, specialmente se vi è una pregressa insufficienza renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a un trattamento intensivo con antibiotici. Se si usa il fosinopril in pazienti di questo tipo si raccomanda il monitoraggio dei leucociti e i pazienti devono essere istruiti a riferire ogni segno di infezione. Agranulocitosi e depressione del midollo osseo sono state segnalate raramente come causa di tiazidi diuretici. Ipotensione In pazienti ipertesi senza complicazioni è stata osservata raramente ipotensione sintomatica. In pazienti ipertesi in trattamento con fosinopril sodico è più probabile che si presenti ipotensione se il paziente ha una deplezione di liquidi e/o sali, a seguito di una prolungata terapia diuretica, una dieta povera di sali, dialisi, diarrea o vomito, o se presenta una grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8). La deplezione di liquidi e/o sali deve essere corretta prima di iniziare la terapia con fosinopril/idroclorotiazide. In pazienti con un aumentato rischio di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose devono essere strettamente monitorati. Considerazioni simili devono essere applicate a pazienti con ischemia cardiaca o malattie cerebrovascolari nei quali un eccessivo abbassamento della pressione può causare un infarto del miocardio o un accidente cerebrovascolare. In soggetti con scompenso cardiaco congestizio, sia in presenza che in assenza di insufficienza renale, gli ACE-Inibitori possono causare ipotensione eccessiva, talora associata a oliguria, azotemia e raramente insufficienza renale acuta e morte. In questi pazienti la terapia con fosinopril sodico/idroclorotiazide deve essere instaurata sotto attenta sorveglianza medica. I pazienti devono essere seguiti soprattutto nel corso delle prime due settimane di trattamento ed in occasione degli incrementi della dose.

I tiazidici possono potenziare l’azione dei farmaci antipertensivi, e a loro volta possono essere potenziati nell’effetto nel paziente sottoposto a simpaticectomia. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere una infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione. Una reazione ipotensiva transitoria non è una controindicazione per la somministrazione di ulteriori dosi, che possono abitualmente essere somministrate senza difficoltà, una volta che la pressione è aumentata in seguito a espansione del volume. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Morbidità e mortalità fetale/neonatale La somministrazione di ACE–inibitori durante la gravidanza può causare danno e perfino morte del feto. Insufficienza epatica In pazienti con funzione epatica compromessa si possono avere concentrazioni plasmatiche elevate di fosinopril. Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che esordisce con ittero colestatico o epatite e progredisce verso una necrosi fulminante, talora con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è conosciuto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o marcati incrementi degli enzimi epatici, devono interrompere il trattamento e ricevere un appropriato follow-up medico. Compromissione della funzione epatica Fosinopril/idroclorotiazide deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione della funzione epatica o patologie epatiche progressive, perché alterazioni minime dell’equilibrio di liquidi ed elettroliti possono portare rapidamente al coma epatico (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con funzione epatica compromessa possono presentare elevate concentrazioni plasmatiche di fosinopril. In uno studio condotti su pazienti con cirrosi alcolica o biliare, la clearance corporea apparente totale del fosinoprilato si è ridotta e l'AUC plasmatica circa raddoppiata.

Compromissione della funzione renale In caso di compromissione renale, non è necessario un aggiustamento del dosaggio iniziale di fosinopril sodico. Un monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fa parte della normale pratica medica per questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.3). L’associazione fosinopril/idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela nei pazienti con grave patologia renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73m2 ). Nei pazienti con compromissione della funzione renale possono svilupparsi effetti cumulativi dell’idroclorotiazide e precipitazione dell’azotemia associata all’idroclorotiazide. Quindi, come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone di fosinopril, alterazioni della funzione renale possono insorgere in soggetti sensibili. In pazienti che hanno avuto un arresto cardiaco, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitore può causare alcune ulteriori compromissioni della funzione renale. In questa situazione è stato segnalato un collasso renale, usualmente reversibile. Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale in uno o entrambi i reni, che sono stati trattati con ACE inibitori, sono stati osservati aumenti dell’azoto ureico nel sangue e della creatinina sierica, di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Ciò è particolarmente probabile in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. In questi pazienti, il trattamento deve iniziare sotto attenta supervisione medica. Poiché il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce a questa situazione, il trattamento con diuretici deve essere sospeso e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con fosinopril sodico. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea e della creatinina sierica, di solito lievi e transitori, specialmente quando il fosinopril sodico è stato somministrato assieme ai diuretici. Ciò si verifica con maggior probabilità nei pazienti con preesistente compromissione renale. Può essere richiesta una riduzione del dosaggio e/o sospensione del diuretico e/o dell’ACE inibitore. Disturbi dell’equilibrio elettrolitico Come per ogni paziente che riceva una terapia diuretica, deve essere effettuata una periodica determinazione degli elettroliti sierici ad opportuni intervalli. Le tiazidi, inclusa la idroclorotiazide, possono causare uno squilibrio di liquidi ed elettroliti (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I pazienti devono essere periodicamente osservati per trovare segni di avvertimento di uno squilibrio di liquidi ed elettroliti quali secchezza delle fauci, sete, stanchezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. Anche se con l’uso di diuretici tiazidici si può sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con il fosinopril può ridurre l’ipokaliemia da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, che abbiano avuto una forte diuresi, in pazienti che stanno assumendo un inadeguato apporto orale di elettroliti e in pazienti che stanno ricevendo una terapia contemporanea con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). In pazienti edematosi può insorgere iponatriemia da diluizione nei climi caldi. L'effetto netto di fosinopril/idroclorotiazide può essere quello di innalzare, ridurre o lasciare il potassio sierico invariato. La carenza di cloruro è generalmente moderata e di solito non necessita un trattamento. Le tiazidi possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare un’intermittente e leggero incremento del calcio sierico in assenza di disordini noti del metabolismo de

7 calcio. In alcuni pazienti sottoposti ad una terapia prolungata con le tiazidi sono stati osservati cambiamenti patologici della ghiandola paratiroidea, con ipercalcemia ed ipofosfatemia. Non sono state osservate complicazioni più severe di iperparatiroidismo (nefrolitiasi, riassorbimento osseo, ed ulcera peptica). La terapia tiazidica deve essere sospesa prima di effettuare prove di funzionalità paratiroidea. È stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio e che possono provocare ipomagnesiemia. Alterazioni metaboliche Nel corso di terapia con diuretici tiazidici, in alcuni pazienti possono insorgere iperuricemia e un attacco acuto di gotta. Nei pazienti diabetici gli effetti della terapia insulinica possono essere alterati dai diuretici tiazidici ed una condizione di diabete latente può divenire manifesta. Aumenti della colesterolemia e della trigliceridemia possono verificarsi nel corso della terapia con alte dosi di diuretici tiazidici. Tosse Con l’uso degli ACE inibitori incluso fosinopril è stata segnalata tosse. È una tosse caratteristicamente non produttiva, persistente che si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE inibitori va considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/anestesia In pazienti che sono sottoposti a chirurgia maggiore o anestesia con agenti che producono ipotensione, il fosinopril può bloccare la formazione di angiotensina II che è secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione che si ritiene dovuta a questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia. Lupus Eritematoso Sistemico È stato segnalato che i diuretici tiazidici possono causare un aggravamento o un’attivazione di un LES. Stenosi della valvola aortica e mitrale/ cardiomiopatia ipertrofica Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), il fosinopril sodico deve essere prescritto con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitrale e con una ostruzione del flusso ventricolare sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Popolazione pediatrica Non sono state ancora stabilite sicurezza ed efficacia nei bambini. Uso geriatrico Nei pazienti trattati con fosinopril/idroclorotiazide in studi clinici, il 20% erano di età compresa fra 65 e 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza in questi pazienti e in pazienti più giovani; tuttavia, non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni individui più anziani. Pazienti che hanno subito un trapianto di rene Poiché non c’è esperienza in merito all’uso del fosinopril in pazienti che hanno subito da poco un trapianto di rene, in questo gruppo di pazienti la somministrazione del fosinopril non è raccomandata. Etni

Come per gli altri ACE inibitori, il fosinopril sodico può essere meno efficace nel diminuire la pressione sanguigna nei pazienti di etnia nera che negli altri, probabilmente a causa di una maggior prevalenza di condizioni di ridotti livelli di renina nella popolazione nera ipertesa. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. I pazienti con rischio di iperkaliemia comprendono quelli con funzionalità renale compromessa o diabete mellito. Tale effetto, non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, (trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo), e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Pazienti diabetici Nei diabetici che sono stati trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo glicemico deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5). Idroclorotiazide Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Effetti metabolici ed endocrini La terapia con tiazidi può ridurre la tolleranza al glucosio. Possono essere necessari aggiustamenti della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Nel corso del trattamento con tiazidi si può manifestare un diabete mellito latente. Sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici aumento dei livelli di colesterolo e di trigliceridi. In alcuni pazienti la terapia con tiazidi può indurre rapidamente iperuricemia e/o gotta. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario:

I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestano entro ore fino a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico.. Un’anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Altro Reazioni di ipersensibilità possono avvenire in pazienti con o senza un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale. Fosinopril sodico/Idroclorotiazide Rischio di ipokaliemia L’associazione di un ACE inibitore con un diuretico tiazidico non esclude l’evenienza di ipokaliemia. Deve essere eseguito un monitoraggio regolare del potassio sierico. Eccipienti Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Lattosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Fosinopril sodico Diuretici Quando si aggiunge un diuretico alla terapia di un paziente che sta assumendo fosinopril sodico, l’effetto antiipertensivo è solitamente additivo. Pazienti già in terapia con diuretici, specialmente quelli in cui la terapia è stata istituita recentemente, possono occasionalmente manifestare una riduzione eccessiva della pressione sanguigna quando viene aggiunto fosinopril sodico. La possibilità di ipotensione sintomatica con fosinopril sodico può essere minimizzata interrompendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con fosinopril sodico (vedi paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4). Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassi

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con fosinopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare fosinopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di fosinopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Litio Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori è stato segnalato un aumento reversibile delle concentrazioni di litio nel siero e della sua tossicità. L’utilizzo di fosinopril sodico con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione si dimostra necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compreso acido acetilsalicilico ≥3 g/giorno La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE inibitori. I FANS e gli ACE inibitori possono avere un effetto additivo sull’incremento del potassio sierico e possono determinare un deterioramento della funzione renale. Solitamente questi effetti sono reversibili. Raramente si può verificare insufficienza renale, specialmente in pazienti con funzione renale compromessa, come anziani o disidratati. Altri antiipertensivi L’associazione con altri antiipertensivi come beta-bloccanti, metildopa, calcio antagonisti, e diuretici può aumentare l’efficacia antiipertensiva.

L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici L’uso concomitante con ACE inibitori di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può comportare una ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedi paragrafo 4.4). Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante, con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno sembra avvenire con più probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con compromissione renale. Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati Fosinopril sale sodico può essere utilizzato in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosi per patologie cardiache), trombolitici, beta bloccanti e/o nitrati. Immunosoppressori, citostatici, corticosteroidi sistemici o procainamide, allopurinolo L’associazione di fosinopril sodico con immunosoppressori e/o medicinali che possono causare leucopenia deve essere evitata. Alcol L’alcol favorisce l’effetto ipotensivo del fosinopril sodico. Antiacidi Gli antiacidi (es. alluminio idrossido, magnesio idrossido, simeticone) possono compromettere l’assorbimento del fosinopril sodico e così la somministrazione dei due medicinali deve essere separata di almeno 2 ore. Interazioni di laboratorio Il fosinopril sodico può causare una misurazione falsamente bassa dei livelli di digossina sierica con test basati sul metodo di assorbimento su carbone (Kit RIA Digi-Tab per digossina). Al loro posto possono essere usati altri kit, che utilizzano provette ricoperte con anticorpi. Si raccomanda di sospendere il trattamento con fosinopril sodico alcuni giorni prima di effettuare gli esami delle paratiroidi. Idroclorotiazide Alcol, barbiturici, e analgesici stupefacenti Si può verificare un aumento dell’ipotensione ortostatica. Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti L’idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolar modo l’ipokaliemia.

Ipoglicemizzanti (orali e insuline) I tiazidi possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue; quindi, può essere necessario aggiustare il dosaggio degli antidiabetici (vedi paragrafo 4.4). Sali di calcio e vitamina D Quando vengono somministrati insieme ai diuretici tiazidici si può verificare un aumento dei livelli di calcio dovuto a diminuita escrezione. Glicosidi digitatici Aumento del rischio di intossicazione da digitalici associato con l’ipokaliemia da tiazidici. Colestiramina e colestipolo Possono ritardare o diminuire l’assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici solfonamidici devono essere inoltre assunti almeno 1 ora prima, o 4-6 ore dopo questi medicinali. Amine pressorie (es. adrenalina) Probabile una ridotta reazione ai vasopressori ma non in modo da precludere il loro uso a priori. Agenti citostatici (ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato) Aumento della tossicità nel midollo osseo (in particolare granulocitopenia) dovuto alla ridotta escrezione renale di queste sostanze citotossiche causata da idroclorotiazide. Farmaci antigotta (es. allopurinolo, benzbromarone) Può essere necessario aumentare il dosaggio di questi, dal momento che l'idroclorotiazide tende ad innalzare il livello dell'acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. Medicinali associati a torsioni di punta A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare attenzione quando l’idroclorotiazide viene cosomministrata con medicinali associati a torsioni di punta, es. alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri medicinali noti per indurre torsioni di punta. Farmaci utilizzati durante interventi chirurgici Gli effetti dei miorilassanti non depolarizzanti preanestetici e anestetici utilizzati in chirurgia (per esempio, cloruro tubocurarina e gallamina triiodoetilato) possono essere potenziati dall’idroclorotiazide; possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio. Squilibri dei liquidi e degli elettroliti devono essere monitorati e corretti prima di un intervento chirurgico, se possibile. Deve essere usata cautela nei pazienti che assumono fosinopril/idroclorotiazide e amine pressorie (ad esempio, noradrenalina) che si sottopongono a un intervento chirurgico. Pre-anestetici e agenti anestetici devono essere somministrati a dosaggio ridotto, e, se possibile, la terapia con idroclorotiazide deve essere interrotta una settimana prima di un intervento chirurgico. Chimica clinica L’idroclorotiazide può interferire con il test della bentiromide. Le tiazidi possono diminuire i livelli di PBI (iodio legato alle proteine) senza sintomi di disturbi tiroidei.

Altri diuretici e medicinali antipertensivi La componente tiazidica di Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg può potenziare l'azione di altri farmaci antipertensivi, soprattutto i bloccanti gangliari o i recettori adrenergici periferici. L’idroclorotiazide può interagire con la diazoxide; il glucosio nel sangue, i livelli sierici di acido urico e la pressione arteriosa devono essere monitorati. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Fosinopril sodico/idroclorotiazide Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio Gli ACE inibitori diminuiscono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono aumentare in modo significativo il potassio sierico, in particolar modo in pazienti con compromissione della funzione renale. Se l’uso concomitante è indicato a causa di provata ipokaliemia, devono essere utilizzati con attenzione con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedi paragrafo 4.4). Litio Durante la concomitante somministrazione di litio e ACE inibitori sono stati evidenziati un aumento reversibile delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può favorire il rischio già aumentato di tossicità del litio con gli ACE inibitori. Quindi l’associazione di fosinopril sodico/idroclorotiazide con litio non è raccomandata e, se l’associazione si dimostra necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Inibitori della sintesi endogena delle prostaglandine In alcuni pazienti, questi farmaci possono ridurre l’effetto dei diuretici. È stato inoltre segnalato che l’indometacina può ridurre gli effetti antiipertensivi di altri ACE inibitori, specialmente in soggetti con ipertensione a renina bassa. Altri agenti antiinfiammatori non steroidei (per es.: aspirina) possono avere questo stesso effetto.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza ACE-inibitori L'uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso u

14 piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad un ACE inibitore durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L'esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. In base al meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L'idroclorotiazide non deve essere usata nell'edema gestazionale, nell'ipertensione gestazionale o nella preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul decorso della malattia. L'idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, salvo che in rare eccezioni quando non possono essere utilizzati altri trattamenti. Allattamento Fosinopril sodico Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di fosinopril sodico durante l’allattamento, Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide è escreta in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici ad alte dosi possono inibire la produzione del latte causando intensa diuresi. L'uso dell’idroclorotiazide durante l'allattamento non è raccomandato. Se l’idroclorotiazide è usata durante l'allattamento, le dosi devono essere mantenute le più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Durante il trattamento con fosinopril sodico o altri ACE inibitori o idroclorotiazide sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

La frequenza degli effetti indesiderati sottoelencati è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (1/10) Comune ( 1/100<1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Infezione del tratto respiratorio superiore Non comune Rinite Raro Scialoadenite Non nota Faringite Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Diminuzione transitoria dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito Raro Eosinofilia, depressione midollare Non nota Linfoadenopatia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia (comprese anemia aplastica e anemia emolitica) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (incluse iponatremia e ipokaliemia), aumento del colesterolo e dei trigliceridi Non comune Anoressia, iperkaliemia Non nota Gotta, alcalosi ipocloremica, alcalosi metabolica Disturbi psichiatrici Non comune Confusione Raro Irrequietezza, disturbi del sonno, Non nota Depressione, disturbi della libido Patologie dell’occhio Comune Mal di testa, vertigini, Non comune Disturbi del gusto, tremore Raro Disfasia, disturbi della memoria, disorientament

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Non nota Sonnolenza, parestesia, ipoestesia, sincope, accidente cerebrovascolare Patologie dell’occhio Non nota Disturbi visivi, xantopsia, visione offuscata transitoria, effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Dolore alle orecchie Non nota Tinnito, vertigini Patologie cardiache Comune Tachicardia, palpitazioni Non comune Arresto cardiaco, disturbi della conduzione Non nota Aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio Patologie vascolari Non comune Ipertensione, shock, attacco ischemico transitorio Raro Emorragie, malattia vascolare periferica Non nota Ipotensione, ipotensione ortostatica, claudicatio intermittens, vasculite necrotizzante, vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse, Non comune Dispnea, tracheobronchite, sinusite, Raro Epistassi, laringite/raucedine, polmonite Non nota Congestione sinusale, difficoltà respiratoria, polmonite, edema polmonare, broncospasmo Patologie gastrointestinali Comune Stipsi, irritazione gastrica Non comune Secchezza della bocca, flatulenza Raro Lesioni orali, lingua gonfia, distensione addominale, disfagia Molto raro Angioedema intestinale, (sub) ileo Non nota Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, dispepsia, gastrite, esofagite, pancreatite, disgeusia Patologie epatobiliari Molto raro Insufficienza epatica Non nota Epatite, ittero colestatic

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Dermatite Non comune Iperidrosi Raro Reazioni simili al lupus eritematoso cutaneo, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica Non nota Angioedema, eruzione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, porpora, prurito, orticaria, reazioni di fotosensibilità, complesso di sintomi* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore muscoloscheletrico Raro Artrite Non nota Mialgia, spasmi muscolari, artralgia Patologie renali e urinarie Non comune Nefrite interstiziale, proteinuria Raro Disfunzione renale, disturbi prostatici Molto raro Insufficienza renale acuta Non nota Pollachiuria, disuria, insufficienza renale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota Disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento, debolezza Non comune Piressia, edema periferico, morte improvvisa, dolore toracico Raro Debolezza di una estremità Non nota Edema, dolore toracico, astenia Esami diagnostici Comune Aumento reversibile di sostanze solitamente eliminate con le urine (creatinina, urea). Non nota Aumento di peso Raro Lieve aumento dell'emoglobina, iponatriemi

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Non nota Test di funzionalità epatica anormali (aumento delle transaminasi, della lattato deidrogenasi ematica, della fosfatasi alcalina e bilirubina ematica), elettroliti ematici anormali, acido urico ematico anormale, glucosio ematico anormale, magnesio ematico anormale, colesterolo ematico anormale, trigliceridi ematici anormali, calcio ematico anormale * È stato segnalato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: si possono verificare febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, test positivo agli anticorpi antinucleari (ANA), velocità di eritrosedimentazione elevata (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Negli studi clinici realizzati con fosinopril/idroclorotiazide l’incidenza degli eventi avversi non differiva fra i pazienti anziani (età superiore ai 65 anni) e quelli più giovani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi A seconda della gravità del sovradosaggio possono verificarsi i seguenti sintomi: ipotensione grave, bradicardia, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, diuresi persistente, diminuzione dello stato di coscienza (incluso il coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache, ileo paralitico. Trattamento Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Dopo ingestione di una dose eccessiva, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione, preferibilmente in un reparto di terapia intensiva. Devono essere monitorati frequentemente gli elettroliti del siero e la creatinina. Le misure suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastric

19 correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell’ipotensione secondo le procedure stabilite. Se l’ingestione è recente devono essere applicate misure per prevenire l’assorbimento, quali lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato entro 30 minuti dall’assunzione, per velocizzare l’eliminazione. Se si presenta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione antishock e deve essergli somministrato velocemente un supplemento di sali e di liquidi. Deve essere preso in considerazione il trattamento con angiotensina II. Bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate somministrando atropina. Può essere preso in considerazione l’utilizzo di un pacemaker. Il fosinoprilato non può essere rimosso tramite dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e diuretici Codice ATC: C09BA09 Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics è una associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (fosinopril sodico) e un diuretico (idroclorotiazide). Fosinopril sodico Meccanismo di azione Il fosinopril sodico è un estere, profarmaco di un ACE inibitore ad azione prolungata, il fosinoprilato. Dopo somministrazione orale viene rapidamente e completamente metabolizzato a fosinoprilato attivo. Il fosinopril sodico contiene un gruppo fosfinico in grado di legare in modo specifico il sito attivo dell’enzima di conversione dell’angiotensina peptidil dipeptidasi, che impedisce la trasformazione del decapeptide angiotensina I nell’octapeptide angiotensina II. La risultante riduzione dei livelli di angiotensina II causa una diminuzione della vasocostrizione e diminuzione della secrezione di aldosterone, che può indurre un lieve aumento del potassio sierico e una perdita di sodio e di liquidi. Di norma, non ci sono variazioni del flusso ematico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. L’inibizione dell’ACE impedisce anche la degradazione del potente vasodilatatore bradichinina, che contribuisce all’effetto antiipertensivo; il fosinopril sodico presenta un’azione terapeutica nei pazienti ipertesi con bassi livelli di renina. Effetti farmacodinamici Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione di fosinopril sodico produce un abbassamento della pressione sanguigna, sia in posizione supina sia in piedi, senza incremento significativo del battito cardiaco. Nell’ipertensione, il fosinopril sodico riduce la pressione sanguigna entro 1 ora dalla somministrazione, l’effetto massimo viene osservato entro 3–6 ore. Con la dose giornaliera usuale l’effetto antiipertensivo dura 24 ore. In alcuni pazienti che assumono dosi più basse l’effetto può essere ridotto al termine dell’intervallo tra somministrazioni. Gli effetti ortostatici e la tachicardia sono rari ma possono insorgere in pazienti con deplezione di sali o in ipovolemia (vedi paragrafo 4.4). In alcuni pazienti, lo sviluppo della riduzione ottimale della pressione richiede 3–4 settimane di terapia. Il fosinopril sodico e i diuretici tiazidici hanno effetti additivi. Efficacia e sicurezza clinic

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) eVA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VANEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACEinibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACEinibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione). Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è una benzotiadiazina. Le tiazidi agiscono direttamente sui reni incrementando l’escrezione di sodio cloruro e quindi dell’acqua associata. Il loro principale sito di azione clinicamente rilevante è la prima parte del tubulo distale. Qui essi inibiscono il cotrasporto Na-Cl elettricamente neutro nella membrana cellulare luminale. L’escrezione di potassio e magnesio aumenta e quella del calcio diminuisce. L’idroclorotiazide causa una lieve escrezione di bicarbonato, e l’escrezione di cloruro supera quella del sodio. Durante il trattamento con idroclorotiazide può svilupparsi acidosi metabolica. Come altri acidi organici, l’idroclorotiazide viene attivamente escreta nel tubulo prossimale. L’effetto diuretico rimane intatto nelle acidosi metaboliche o nelle alcalosi metaboliche. I possibili meccanismi dell’azione antiipertensiva dell’idroclorotiazide sembrano essere un cambiamento nell’equilibrio del sodio, una riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, un cambiamento della resistenza dei vasi e una ridotta risposta alla noradrenalina e all’angiotensina II. L’escrezione di elettroliti e di acqua indotta dall’idroclorotiazide comincia dopo 2 ore, raggiunge il suo massimo effetto dopo 3–6 ore, e si mantiene per 6–12 ore. L’effetto antiipertensivo si verifica per la prima volta dopo 3–4 giorni e si può mantenere fino a una settimana dopo la fine del trattamento. Efficacia e sicurezza clinica Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservat

21 un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,04,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4). Fosinopril sodico /idroclorotiazide Finora non ci sono studi che analizzano la morbilità e la mortalità cardiovascolare durante l’uso di Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg (associazione fissa di fosinopril e idroclorotiazide). Negli studi epidemiologici, è stato dimostrato che la morbilità e la mortalità cardiovascolare sono ridotte con l’uso a lungo termine di idroclorotiazide. Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg ha un effetto sia antiipertensivo sia diuretico. Il fosinopril e l’idroclorotiazide possono essere usati da soli e in associazione per il trattamento dell’ipertensione. Negli studi clinici, l’effetto antiipertensivo del fosinopril e dell’idroclorotiazide è stato sinergico. La massima riduzione della pressione arteriosa è stata raggiunta da 2 a 6 ore dopo la somministrazione dell’associazione, mentre l’effetto antiipertensivo è durato oltre 24 ore. Il fosinopril può ridurre la perdita di potassio associata all’HCT.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Fosinopril sodico Assorbimento Dopo somministrazione orale, l’entità dell’assorbimento del fosinopril varia dal 30% al 40%. L’assorbimento del fosinopril non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale, tuttavia il tasso di assorbimento può essere ridotto. Nella mucosa gastrointestinale e nel fegato avviene una rapida e completa idrolisi a fosinoprilato attivo. Il tempo per raggiungere la Cmax è indipendente dalla dose, è raggiunto in circa 3 ore ed è coerente con il picco di inibizione della risposta pressoria dell’angiotensina I 3-6 ore dopo la somministrazione. Dopo dosi singole o ripetute i parametri di farmacocinetica (Cmax e AUC) sono direttamente proporzionali alla dose di fosinopril che è stata assunta. Distribuzione Il fosinoprilato è altamente legato alle proteine (>95%), ha un volume di distribuzione relativamente piccolo e un legame trascurabile con i componenti cellulari del sangue. Biotrasformazione Un’ora dopo la somministrazione orale di fosinopril sodico, meno del 1% del fosinopril presente nel plasma rimane immodificato; il 75% è presente come fosinoprilato attivo, il 15-20% come fosinoprilato glucuronide (inattivo) e il rimanente (circa 5%) come 4-idrossi metabolita del fosinoprilato (attivo). Eliminazion

Dopo somministrazione endovenosa l’eliminazione del fosinopril avviene per via epatica e renale. In pazienti ipertesi con funzione renale ed epatica normale che hanno ricevuto dosi ripetute di fosinopril, il T1/2 effettivo per l’accumulo di fosinoprilato è di circa 11,5 ore. L’eliminazione del fosinopril avviene per via epatica e renale. Gruppi particolari di pazienti In pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina minore di 80 ml/min), la clearance corporea totale del fosinoprilato è circa la metà di quella osservata in pazienti con funzione renale normale , mentre non si notano cambiamenti sostanziali dell’assorbimento, della biodisponibilità e del legame con le proteine plasmatiche. La clearance del fosinoprilato non varia di pari passo con il grado di insufficienza renale; la riduzione dell’eliminazione renale è compensata dall’aumento dell’eliminazione epato-biliare. È stato osservato un lieve aumento dei valori di AUC (meno del doppio dei valori normali) in pazienti con alti livelli di insufficienza renale, compresa l’insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <10 ml /min). In pazienti con insufficienza epatica (alcolismo o cirrosi biliare), l’idrolisi del fosinopril sodico non è ridotta in modo significativo, sebbene la velocità di idrolisi possa essere ridotta; la clearance totale del fosinoprilato è quasi la metà della clearance osservata in pazienti con funzione epatica normale. Idroclorotiazide Biodisponibilità Dopo somministrazione orale, idroclorotiazide viene assorbita nel tratto gastrointestinale circa per l’80%. La disponibilità sistemica è 71± 15%. Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche dell’idroclorotiazide è del 65%, il volume relativo di distribuzione è 0,5-1,1 l/kg. Metabolismo ed escrezione L’idroclorotiazide viene escreta in persone sane più del 95% in forma invariata per via epatica. Eliminazione L’emivita di eliminazione è 2,5 ore con funzione renale normale. I livelli plasmatici massimi sono solitamente raggiunti dopo 2-5 ore. È incrementata con funzionalità renale compromessa ed è approssimativamente 20 ore in pazienti con insufficienza renale terminale. L’effetto diuretico compare entro 1-2 ore. La durata dell’effetto è 10-12 ore in modo dose-dipendente, l’effetto antiipertensivo si mantiene fino a 24 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano un rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali nel campo della farmacologia per la sicurezza, tossicità per dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Esperimenti su animali hanno dimostrato che gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina hanno un effetto indesiderato nel tardo sviluppo fetale, risultante in morbilità fetale e anormalità congenit

23 , in particolar modo del cranio. sono stati segnalati anche fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Si presume che queste anormalità nello sviluppo siano causate parzialmente dall’impatto diretto degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale e parzialmente dall’ischemia che deriva dall’ipotensione materna, diminuzione della circolazione placentare fetale e dell’apporto di ossigeno/nutrienti al feto (vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Titanio diossido (E 171) Ferro ossido giallo (E 172) Ferro ossido rosso (E 172) Amido pregelatinizzato (mais) Croscarmellosa sodica Glicerolo dibeenato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitori blister AL/AL Confezioni da 10, 14, 20, 30, 50, 60 e 100 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A Via Vittor Pisani, 20 – 20124 Milan

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8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

20 mg/12.5 mg compresse – 10 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832058 20 mg/12.5 mg compresse – 14 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832060 20 mg/12.5 mg compresse – 20 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832019 20 mg/12.5 mg compresse – 30 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832021 20 mg/12.5 mg compresse – 50 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832033 20 mg/12.5 mg compresse – 60 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832072 20 mg/12.5 mg compresse – 100 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832045

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione in commercio: 7 Maggio 2009

10. Data di revisione del testo