GADUAR

1. Denominazionedel medicinale

Gaduar 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Gaduar 40 mg /5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Gaduar 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film Gaduar 40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Gaduar 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Gaduar 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg olmesartan medoxomil, 5 mg amlodipina (come amlodipina besilato) and 12,5mg idroclorotiazide Gaduar 40 mg /5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg olmesartan medoxomil, 5 mg amlodipina (come amlodipina besilato) and 12,5mg idroclorotiazide. Gaduar 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg olmesartan medoxomil, 5 mg amlodipina (come amlodipina besilato) and 25 mg idroclorotiazide. Gaduar 40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg olmesartan medoxomil, 10 mg amlodipina (come amlodipina besilato) and 12,5mg idroclorotiazide. Gaduar 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg olmesartan medoxomil, 10 mg amlodipina (come amlodipina besilato) and 25 mg idroclorotiazide. Eccipienti con effetti noti: Gaduar 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 9.5 mg lattosio (come lattosio monoidrato) Gaduar 40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 14.25 mg lattosio (come lattosio monoidrato) Gaduar 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 19 mg lattosio (come lattosio monoidrato) Gaduar 40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 14.25 mg lattosio (come lattosio monoidrato) Gaduar 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 19 mg lattosio (come lattosio monoidrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Gaduar 20 mg/5 mg /12,5 mg:

Page 2 of 33 compressa di colore biancastro – arancione pesca,di circa 8,00 mm di diametro, di forma rotonda, con bordi smussati, compresse rivestite con film con impresso su un lato “OC1” e lisce sull’altro lato. Gaduar 40 mg /5 mg/12,5 mg: compressa di colore giallo chiaro, di circa 9,50 mm di diametro, di forma rotonda, con bordi smussati, compresse rivestite con film con impresso su un lato “OC2” e lisce sull’altro lato . Gaduar 40 mg/5 mg/25 mg: compressa di colore giallo chiaro, di circa 15,00 mm di lunghezza, 7,00 mm di larghezza, di forma ovale, con bordi smussati, compresse rivestite con film con impresso su un lato “OC3” e lisce sull’altro lato . Gaduar 40 mg/10 mg/12,5 mg: compressa di colore rosso mattone, di circa 9,50 mm di diametro di forma rotonda, con bordi smussati, compresse rivestite con film con impresso su un lato “OC4” e lisce sull’altro lato. Gaduar 40 mg/10 mg/25 mg: compressa di colore rosso mattone, di circa 15,00 mm di lunghezza, 7,00 mm di larghezza, di forma ovale, con bordi smussati, compresse rivestite con film con impresso su un lato “OC5” e lisce sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Terapia addittiva Gaduar è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’associazione di olmesartan medoxomil ed amlodipina assunti come formulazione bicomponente. Terapia sostitutiva Gaduar è indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti la cui pressione arteriosa sia adeguatamente controllata dall’associazione di olmesartan medoxomil, amlodipina ed idroclorotiazide, assunti come una formulazione bicomponente (olmesartan medoxomil ed amlodipina od olmesartan medoxomil ed idroclorotiazide) e una formulazione monocomponente (idroclorotiazide od amlodipina). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti La dose raccomandata di Gaduar è 1 compressa al giorno. Terapia addittiva Gaduar 20 mg/5 mg/12,5 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 20 mg e amlodipina 5 mg assunti come formulazione bicomponente Gaduar 40 mg/5 mg/12,5 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 5 mg assunti come formulazione bicomponente o in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da Gaduar 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Page 3 of 33 Gaduar 40 mg/5 mg/25 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da Gaduar 40 mg/5 mg/12,5 mg. Gaduar 40 mg/10 mg/12,5 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 10 mg assunti come formulazione bicomponente or da Gaduar 40 mg/5 mg/12,5 mg. Gaduar 40 mg/10 mg/25 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da Gaduar 40 mg/10 mg/12,5mg o da Gaduar 40 mg/5 mg/25 mg. Prima di passare all’associazione tricomponente, si raccomanda una titolazione graduale del dosaggio dei componenti individuali. Il passaggio diretto dall’associazione bicomponente all’associazione tricomponente può essere preso in considerazione quando clinicamente appropriato. Terapia sostitutiva I pazienti controllati con dosaggi stabilizzati di olmesartan medoxomil, amlodipina ed idroclorotiazide assunti simultaneamente come una formulazione bicomponente (olmesartan medoxomil ed amlodipina od olmesartan medoxomil ed idroclorotiazide) e una formulazione monocomponente (idroclorotiazide od amlodipina) possono ricevere la formulazione di Gaduar contente gli stessidosaggi dei principi attivi. La dose massima raccomandata di Gaduar è 40 mg/10 mg/25 mg al giorno. Anziani (età uguale o superiore a 65 anni) Si raccomanda cautela,compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nelle persone anziane, particolarmente con il dosaggio massimo di Gaduar 40 mg/10 mg/25 mg al giorno. Un aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela nelle persone anziane (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Sono disponibili dati molto limitati sull’uso di Gaduar in pazienti di età uguale o superiore a 75 anni. Si raccomanda estrema cautela,compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa. Alterata funzionalità renale Il dosaggio massimo nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinine compresa fra 30 e 60 ml/min) è Gaduar 20 mg/5 mg/12,5 mg, a causa della limitata esperienza con olmesartan medoxomil 40 mg in questo gruppo di pazienti. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo sei livelli sierici di potassio e della creatinina. L’uso di Gaduar in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.2). Alterata funzionalità epatica Gaduar deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (vedere paragrafi4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata il dosaggio massimo non deve superata Gaduar 20 mg/5 mg/12,5mg una volta al giorno. Neipazienti con compromissione epatica si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Come tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l’emivita dell’amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Pertanto Gaduar deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nell’insufficienza epatica grave. Neipazienti con compromissione epatica grave, il trattamento co

Page 4 of 33 amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, seguito da un graduale aggiustamento del dosaggio. L'uso di Gaduar è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi4.3 e 5.2), colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Gaduar non è raccomandato nei pazienti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati su sicurezza e efficacia. Modo di somministrazione La compressa deve essere deglutita con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora. Gaduar può essere assunto indipendentemente dal cibo. 4.3. Contraindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o alle sostanze sulfonamido-derivate (poiché idroclorotiazide è un farmaco sulfonamide-derivato) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Compromissione severa della funzionalità renale (vedere paragrafi4.4 e 5.2). Ipopotassiemia refrattaria,ipercalcemia, iponatremia e iperuricemia sintomatica. Insufficienza epatica severa,colestasi e patologie ostruttive delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). L’uso concomitante di Gaduar con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR<60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). A causa del contenuto in amlodipina, Gaduar è controindicato nei pazienti con: ­ Shock (compreso shock cardiogeno). ­ Ipotensione severa. ­ Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato). ­ Scompenso cardiaco emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Prima di somministrare Gaduar è raccomandata una correzione di tali condizioni o una stretta supervisione medica nella fase iniziale del trattamento. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado severo o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con farmaci che intervengono su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente,insufficienza renale acuta.

Page 5 of 33 Ipertensione renovascolare Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi monolaterale dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che intervengono sul sistema renina-angiotensinaaldosterone, esiste un rischio accentuato di insufficienza renale e ipotensione di grado severo. Alterata funzionalità renale e trapianto renale: Quando Gaduar viene utilizzato in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente la concentrazione sierica di potassio e creatinina. L’uso Gaduar non è raccomandato in pazienti con compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale può verificarsi azotemia associata all’uso dei diuretici tiazidici. Se si evidenzia una progressiva compromissione renale, è necessaria una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione la sospensione del diuretico. Non esiste esperienza sulla somministrazione di Gaduar in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria,ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Alterata funzionalità epatica: L’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Inoltre, alterazioni minori del bilancio idroelettrolitico durante la terapia con tiazidi possono indurre coma epatico in pazienti con funzionalità epatica compromessa o alterazioni epatiche progressive. Gaduar deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. L’uso di Gaduar è controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica, colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). Stenosi della valvola aortica e mitrale, miocardiopatia ipertrofica ostruttiv

Page 6 of 33 per la presenza dell’amlodipina in Gaduar, come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da miocardiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto,l’uso di Gaduar non è raccomandato in questi pazienti. Effetti metabolici ed endocrini La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici possono essere richiesti aggiustamenti posologici dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi. L’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è un noto effetto indesiderato associato alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti che ricevono la terapia tiazidica può verificarsi iperuricemia o manifestarsi gotta franca. Squilibrio elettrolitico Come per tutti i pazienti in terapia con diuretici, vanno effettuatiperiodici controlli degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (incluse ipopotassiemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Segni di allarme di squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza della mucosa orale, sete,debolezza, letargia, sopore, irrequietezza, dolore o crampi muscolari, stanchezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di ipopotassiemia è massimo in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con esperienza di diuresi rapida, in pazienti che ricevono inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti che ricevono terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). Al contrario, a causa dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II (AT1) di olmesartan medoxomil contenuto in Gaduar, potrebbe intervenire iperpotassiemia, specialmente in presenza di compromissione della funzionalità renale e/o scompenso cardiaco e diabete mellito. Si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio e gli altri prodotti medicinali che possono indurre incremento dei livelli sierici del potassio (come l’eparina) devono essere somministrati con cautela, e con frequenti controlli dei livelli di potassio, in concomitanza con l’assunzione di Gaduar (vedere paragrafo 4.5). Non vi è evidenza che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l’iponatremia indotta da diuretici. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e, di solito, non richiede trattamento. Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e causare lieve ed intermittente incremento del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una ipercalcemia può essere una manifestazione di un iperparatiroidismo occulto. Le tiazidi devono essere sospese prima di effettuare analisi di funzionalità paratiroidea. E’ stato dimostrato che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, con possibile ipomagnesemia. Nei pazienti edematosi, in corso di esposizione ad alte temperature atmosferiche può verificarsi iponatremia da diluizione.

Page 7 of 33 Litio Come con altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di litio e Gaduar non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza cardiaca Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina è stato associato ad oliguria e/o iperazotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte. I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattaticon cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l’incidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Enteropatia simil-sprue In casimolto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni è stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, e in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora entro una settimana dalla sospensione del trattamento, deve essere consultato uno specialista (per esempio un gastroenterologo). Effusione coroidale, miopatia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso La sulfonamide o farmaci derivati dalla sulfonamide, possono causare una reazione idiosincrasica, con conseguente effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di una diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario prevede di interrompere idroclorotiazide più rapidamente possibile. Un rapido intervento medico o chirurgico potrebbero essere presiin considerazione se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina (vedere paragrafo 4.8). Gravidanza Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti dell’angiotensina II in gravidanza. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso dovrebbe essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e 4.6). Popolazione pediatrica Gaduar compresse non è indicato nei pazienti in età pediatrica e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Anziani Negli anziani, l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Fotosensibilizzazion

Page 8 of 33 Sono stati riportati casidi fotosensibilizzazione in seguito all’utilizzo di diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). E’ raccomandata la sospensione del trattamento con Gaduar qualora si verifichino reazioni di fotosensibilizzazione. Se la ripresa della somministrazione di diuretici è considerata necessaria,si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o a raggi artificiali UVA. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Altro Come con tutti gli antiipertensivi, nei pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare ischemica, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus. Reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide possono insorgere in pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale, ma sono più frequenti con tali riscontri anamnestici. E’ stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico con l’impiego di diuretici tiazidici. Come con gli altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, l’effetto ipotensivo di olmesartan è talvolta ridotto nei pazienti di etnia nera, tuttavia tale effetto non è stato osservato nell’unico studio clinico, dei tre condotti con Gaduar, che includeva pazienti neri (30%), vedere anche paragrafo 5.1. Gaduar contiene lattosio I pazienti affettida rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Interazioni potenziali con l’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide: Uso concomitante non raccomandato Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente,con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dalle tiazidi e, di conseguenza, il rischio di tossicità da litio può essere aumentato. Pertanto,l’uso di olmesartan medoxomil / amlodipina / idroclorotiazide di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio.

Page 9 of 33 Uso concomitante che richiede cautela Baclofene Può verificarsi potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) I FANS (ad esempio l’acido acetilsalicilico (>3 g/die), i COX-2 inibitori e i FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o persone anziane con funzionalità renale compromessa), la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e di inibitori della cicloossigenasi può determinare ulteriore deterioramento della funzionalità renale, compresa la possibile insufficienza renale acuta, usualmente reversibile. Pertanto,tale associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratatie si deve prendere in considerazione il controllo della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento concomitante e periodicamente nel corso di questo. Uso concomitante da valutare Amifostina Può verificarsi potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Altri farmaci antiipertensivi L’effetto ipotensivo causato dall’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri farmaci antiipertensivi. Alcool, barbiturici, stupefacentio antidepressivi Può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Potenziali interazioni con olmesartan medoxomil: Uso concomitante non raccomandato ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema reninaangiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che influenzano i livelli di potassio L’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora in associazione a olmesartan medoxomil/amlodipina/ idroclorotiazide, vengano prescritti farmaci in grado di agire sul potassio, si consiglia il controllo dei livelli sierici di potassio. Informazioni aggiuntive Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazion

Page 10 of 33 di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan. Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani. Olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro,mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e farmaci metabolizzati dai sopra citati enzimi del citocromo P450. Interazioni potenziali con amlodipina: Uso concomitante che richiede cautela Effetti di altri farmacisull’amlodipina Inibitori del CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Vi è un aumentato rischio di ipotensione. Si raccomanda un’attenta osservazione dei pazienti e può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio. Induttori del CYP3A4: Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4,la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto,deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaciconcomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antiipertensivo. Dantrolene (infusione): negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati ad iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Effetti dell’amlodipina su altri farmaci L’effetto ipotensivo di amlodipina si aggiunge all’effetto ipotensivo di altri farmaciantiipertensivi. Negli studi di interazione clinica, l’amlodipina non modifica la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. Simvastatina: la co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

Page 11 of 33 Tacrolimus: esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando cosomministrato con amlodipina. Per evitare tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e aggiustamento della dose di tacrolimus quando è necessario. Ciclosporina: in uno studio prospettico condotto in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un incremento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando somministrata in concomitanza con amlodipina. La co-somministrazione di Gaduar con ciclosporina può aumentare l’esposizione alla ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli minimi di ciclosporina durante l’uso concomitante e la riduzione della dose di ciclosporina dovrebbero essere adottatiquando necessario. Potenziali interazioni con idroclorotiazide: Uso concomitante non raccomandato Farmaci che influenzano i livelli di potassio L’effetto di deplezione potassica dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri medicinali associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (ad esempio altri diuretici che determinano potassiuria, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Pertanto,tale uso concomitante non è raccomandato. Uso concomitante che richiede cautela Sali di calcio I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio per diminuzione della sua eliminazione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, il calcio sierico deve essere controllato e la posologia del calcio aggiustata di conseguenza. Colestiramina e resine di colestipolo L’assorbimento di idroclorotiazide viene compromesso in presenza di resine a scambio anionico. Glicosidi della digitale L’ipopotassiemia o l’ipomagnesemia indotta da tiazidici possono favorire la comparsa di aritmie cardiache indotte da digitale. Farmaci che risentono delle alterazioni della potassiemia Si raccomanda di effettuare il controllo periodico del potassio sierico e dell’ECG quando l’associazione olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide viene somministrata in concomitanza con farmaciche risentono delle alterazioni della potassiemia (ad esempio glicosidi della digitale e antiaritmici), e con i seguenti farmaci (inclusi alcuni antiaritmici) che possono indurre torsioni di punta (tachicardia ventricolare), in quanto l’ipopotassiemia è un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare): - antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide) - antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) - alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) - altri (ad esempio bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina ev) Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina) L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall’idroclorotiazide. Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperiden) Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuto a riduzione della motilità gastrointestinale e del tempo di svuotamento gastrico.

Page 12 of 33 Farmaci antidiabetici (farmaciorali e insulina) Il trattamento con un diuretico tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Possono essere richiesti aggiustamenti posologici dei farmaci antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).

Page 13 of 33 Metformina La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale funzionale legata ad idroclorotiazide. Beta bloccanti e diazossido L’effetto iperglicemizzante dei beta bloccanti e del diazossido può essere aumentato dalle tiazidi. Amine pressorie (ad esempio noradrenalina) L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto. Farmaci usati nel trattamento della gotta (ad esempio probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento posologico dei farmaci uricosurici, poiché idroclorotiazide può aumentare il livello sierico dell’acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un diuretico tiazidico può aumentare l’incidenza di reazioni da ipersensibilità ad allopurinolo. Amantadina Le tiazidi possono aumentare il rischio di reazioni avverse da amantadina. Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotressato) Le tiazidi possono ridurre l’escrezione renale di farmacicitotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. Salicilati In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa Sono stati segnalati casiisolati di anemia emolitica dopo uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simil-gottose. Tetracicline La somministrazione concomitante di tetracicline e tiazidi incrementa il rischio di aumento dei livelli di urea indotto da tetracicline. Questa interazione probabilmente non si verifica con doxiciclina. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L’uso dell’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi4.3 e 4.4). A causa degli effettiin gravidanza dei principi attivi di questa associazione, l’uso di Gaduar compresse non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Olmesartan medoxomil L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli antagonisti del recettore angiotensina II controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere per quest

Page 14 of 33 classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E’ noto che l’esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche paragrafi4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effettifetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere impiegata nell’edema gestazionale, nell’ipertensione gravidica o pre-eclampsia a causa del rischio di deplezione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere impiegata per l’ipertensione essenziale durante la gravidanza eccetto quelle rara situazioni in cui nessun altro trattamento possa essere usato. Amlodipina Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che l’amlodipina o altri calcio antagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserciun rischio di travaglio prolungato. Allattamento Durante l’allattamento, Gaduar non è raccomandato e si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento specialmente in caso di allattamento a neonati o prematuri. L’olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. L’amlodipina viene escreta nellatte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. L’idroclorotiazide è escreta nellatte materno in piccole quantità. Alti dosaggi di tiazidi, che causano intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di Gaduar non è raccomandato durante l’allattamento. Se si usa Gaduar durante l’allattamento le dosi devono essere mantenute più basse possibile.

Page 15 of 33 Fertilità In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effettiindesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia bisogna considerare che capogiri, cefalea,nausea o affaticamento possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antiipertensiva, e questi sintomi possono compromettere la capacità di reazione. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento. 4.8. Effetti indesiderati La sicurezza dell’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide è stata valutata in studi clinici cui hanno partecipato 7826 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con amlodipina e idroclorotiazide. Le reazioni avverse dagli studi clinici, dagli studi di tollerabilità e dalle segnalazioni spontanee sono riassunte nella tabella 1 per Gaduar e per i componenti individuali olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, sulla base dei profili noti di sicurezza dei singoli componenti. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con Gaduar sono l’edema periferico, la cefalea ed i capogiri. Per classificare la frequenza di comparsa degli effettiindesiderati, è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10) non comune (≥1/1000, <1/100) rara (≥1/10.000, <1/1000) molto rara (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Page 16 of 33 Table 1: Prospetto generale delle reazioni avverse riportate con Gaduar e con i singoli componenti Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza Gaduar Olmesartan medoxomil Amlodipina HCTZ Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori Comune Nasofaringite Comune Infezioni delle vie urinarie Comune Comune Scialoadenite Rara Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Non nota Patologie del sistema emolinfopoieti co Leucopenia Molto rara Rara Trombocitopenia Non comune Molto rara Rara Depressione midollare Rara Neutropenia/ Agranulocitosi Rara Anemia emolitica Rara Anemia aplastica Rara Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Non comune Ipersensibilità al farmaco Molto rara Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperpotassiemia Non comune Rara Ipopotassiemia Non comune Comune Anoressia Non comune Glicosuria Comune Ipercalcemia Comune Iperglicemia Molto rara Comune Ipomagnesemia Comune Iponatriemia Comune Ipocloremia Comune Ipertrigliceridemia Comune Molto Comune Ipercolesterolemia Molto Comune Iperuricemia Comune Molto Comune Alcalosi ipocloremica Molto rara Iperamilasemia Comun

Page 17 of 33 Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza Gaduar Olmesartan medoxomil Amlodipina HCTZ Disturbi psichiatrici Stato confusionale Rara Comune Depressione Non comune Rara Apatia Rara Irritabilità Non comune Irrequietezza Rara Alterazioni dell’umore (inclusa ansia) Non comune Disturbi del sonno (inclusa insonnia) Non comune Rara Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune Comune Comune Comune Cefalea Comune Comune Comune Rara Capogiri posturali Non comune Presincope Non comune Disgeusia Non comune Ipertonia Molto rara Ipoestesia Non comune Parestesia Non comune Rara Neuropatia periferica Molto rara Sonnolenza Comune Sincope Non comune Convulsioni Rara Perdita di appetito Non comune Tremore Non comune Disturbo extrapiramidale Non nota Patologie dell’occhio Alterazioni del visus (incluse diplopia, visione offuscata) Comune Rara Riduzione della lacrimazione Rara Peggioramento della miopia Non comune Xantopsia Rara Miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.4) Non nota Effusione coroidale Non not

Page 18 of 33 Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza Gaduar Olmesartan medoxomil Amlodipina HCTZ Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Non comune Non comune Rara Tinnito Non comune Patologie cardiache Palpitazioni Comune Comune Tachicardia Non comune Infarto del miocardio Molto rara Aritmie (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Non comune Rara Angina pectoris Non comune Non comune (incluso peggioramento dell’angina pectoris) Patologie vascolari Ipotensione Comune Rara Non comune Vampate Non comune Comune Ipotensione ortostatica Non comune Vasculite (inclusa Angioite necrotizzante) Molto rara Rara Thrombosi Rara Embolia Rara Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Non comune Comune Non comune Bronchite Comune Dispnea Comune Rara Faringite Comune Rinite Comune Non comune Polmonite interstiziale acuta Rara Distress respiratorio Non comune Edema polmonare Rara Patologie gastrointestina li Diarrea Comune Comune Comune Nausea Comune Comune Comune Comune Constipazione Comune Comune Secchezza delle ffauci Non comune Non comune Dolore Addominale Comune Comune Comune Alterazioni del transito colico (inclusi diarrea e Comun

Page 19 of 33 Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza Gaduar Olmesartan medoxomil Amlodipina HCTZ costipazione) Meteorismo Comune Dispepsia Comune Comune Gastrite Molto rara Irritazione gastrica Comune Gastroenterite Comune Iperplasia gengivale Molto rara Ileo paralitico Molto rara Pancreatite Molto rara Rara Vomito Non comune Non comune Comune Enteropatia similsprue (v. paragrafo 4.4) Molto rara Patologie epatobiliari Epatite Molto rara Ittero (ittero colestatico intraepatico) Molto rara Rara Colecistite acuta Rara Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Non comune Angioedema Rara Molto rara Dermatite allergica Non comune Eritema multiforme Molto rara Eritema Non comune Reazioni simil lupus eritematoso cutaneo Rara Esantema Non comune Non comune Dermatite esfoliativa Molto rara Iperidrosi Non comune Reazioni di fotosensibilità Molto rara Non comune Prurito Non comune Non comune Non comune Porpora Non comune Non comune Edema di Quincke Molto rara Rash Non comune Non comune Non comune Riesacerbazione di lupus eritematoso cutaneo Rara Necrolisi epidermica Non nota Rar

Page 20 of 33 Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza Gaduar Olmesartan medoxomil Amlodipina HCTZ tossica Decolorazione cutanea Non comune Sindrome di Stevens-Johnson Molto rara Orticaria Non comune Non comune Non comune Patologie del sistema muscoloschelet ric o e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune Rara Comune Versamento articolare Comune Debolezza muscolare Non comune Rara Gonfiore alle caviglie Comune Artralgie Non comune Artrite Comune Dorsalgia Comune Non comune Paresi Rara Mialgia Non comune Non comune Dolore scheletrico Comune Patologie renali e urinarie Pollachiuria Comune Aumento della frequenza della minzione Non comune Insufficienza renale acuta Rara Ematuria Comune Disturbi della minzione Non comune Nicturia Non comune Nefrite interstiziale Rara Insufficienza renale Rara Rara Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Non comune Non comune Ginecomastia Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one Astenia Comune Non comune Comune Edema periferico Comune Comune Affaticabilità Comune Comune Comune Dolore toracico Comune Non comune Febbre Rara Sintomi similinfluenzali Comune Letargia Rara Malessere Non comune Non comune Edema Molto comune Dolore Comune Non comun

Page 21 of 33 Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza Gaduar Olmesartan medoxomil Amlodipina HCTZ Edema facciale Non comune Esami diagnostici Aumento della creatininemia Comune Rara Comune Aumento dell’urea plasmatica Comune Comune Comune Aumento dell’uricemia Comune Riduzione della potassiemia Non comune Aumento della gammaglutamiltransferasi Non comune Aumento dell’alanina aminotransferasi Non comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi Non comune Aumento degli enzimi epatici Comune Molto rara (che principalmente è legata alla colestasi) Aumento della creatin fosfochinasi plasmatica Comune Decremento ponderale Non comune Incremento ponderale Non comune Sono stati riportati singoli casidi rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di bloccanti recettoriali dell’angiotensina II. Sono stati riportati singoli casidi sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina. Cancro cutaneo non melanoma Sulla base dei dati disponibili, provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche paragrafi4.4 e 5.1). Ulteriori reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici o nell’esperienza post-marketing con l’associazione fissa olmesartan medoxomil e amlodipina e non ancora segnalate con Gaduar, olmesartan medoxomil in monoterapia o amlodipina in monoterapia o segnalati con frequenza maggiore per la associazione bicomponente (Tabella 2):

Page 22 of 33 Tabella 2: Associazione di Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Rara Ipersensibilità al farmaco Patologie gastrointestinali Non comune Dolore ai quadranti superiori dell’addome Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Diminuzione della libido Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema improntabile Non comune Letargia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore alle estremità Ulteriori reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici o nell’esperienza post-marketing con l’associazione fissa olmesartan medoxomil e idroclorotiazide e non ancora segnalate con Gaduar, olmesartan medoxomil in monoterapia o idroclorotiazide in monoterapia o segnalati con frequenza maggiore per la associazione bicomponente (Tabella 3): Tabella 3: Associazione di Olmesartan Medoxomil e Idroclorotiazide Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema nervoso Rara Disturbi della coscienza (come perdita di coscienza) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eczema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore alle estremità Indagini Rara Lievi riduzioni dei valori medi di emoglobina e di ematocrito Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi La dose massima di Gaduar è 40 mg/10 mg/25 mg una volta al giorno. Non vi sono informazioni sul sovradosaggio con l’associazione fissa olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide nella specie umana. Il più probabile effetto da sovradosaggio dell’associazione fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide è l’ipotensione. I più probabili effettida sovradosaggio di olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale)..

Page 23 of 33 Il sovradosaggio da amlodipina può determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale. Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta ad eccessiva diuresi. I più comuni segni e sintomi da sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipopotassiemia può determinare spasmi muscolari e/o aritmie cardiache accentuate associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi farmaciantiaritmici. Trattamento In caso di sovradosaggio da Gaduar, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo intercorso dall’assunzione e dalla severità della sintomatologia. Se l’assunzione è recente,va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’ingestione dell’amlodipina riduce sostanzialmente l’assorbimento dell’amlodipina. L’ipotensione clinicamente significativa, dovuta ad un sovradosaggio di Gaduar richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell’escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere diaiuto nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non ci siano controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per contrastare l’effetto di blocco dei canali del calcio. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere controllati frequentemente. Se interviene ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con veloce ripristino del volume plasmatico e dei sali. Poiché l’amlodipina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche, la dialisi non dovrebbe essere di aiuto. La dializzabilità dell’olmesartan o dell’idroclorotiazide non è nota. Il grado di rimozione di olmesartan e idroclorotiazide mediante emodialisi non è stabilito.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:antagonisti dell’angiotensina II (ARBs), altre combinazioni. Codice ATC: C09DX03. Meccanismo d’azione Gaduar è un’associazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, l’olmesartan medoxomil, un calcioantagonista, l’amlodipina besilato ed un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo. Effetti farmacodinamici L’olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo del recettore di tipo 1 dell’angiotensina II (tipo AT1) attivo per via orale. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema reninaangiotensina-aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonism

Page 24 of 33 selettivo dell’olmesartan nei confronti del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Nei casidi ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dosedipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia. La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno. Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell’effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Non sono al momento noti gli effetti dell’olmesartan sulla mortalità e sulla morbilità. Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3.2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antiipertensivi esclusi ACE-inibitori o sartani. Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria (endpoint primario) a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’8.2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9.8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4.3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4.2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0.7%] vs. 3 pazienti [0.1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0.6%] vs. 8 pazienti [0.4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0.8%] vs. 26 pazienti [1.2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0.5%] vs. 12 pazienti [0.5%]). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti [1.2%] vs. 15 pazienti [0.7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3.1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antiipertensivi compresi ACE-inibitori. L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41.1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45.4%) (HR 0.97 [IC 95% 0.751.24]; p=0.791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14.2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18.7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3.5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1.1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6.7%) verso 20 (7.0%), ictus non fatale 8 (2.8%) verso 11 (3.9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1.1%) verso 7 (2.5%), rispettivamente. L’amlodipina, uno dei principi attivi di Gaduar, è un antagonista dei canali dei calcio che inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali potenziale-dipendenti di tipo L, ne

Page 25 of 33 cuore e nel muscolo liscio. Datisperimentali indicano che l’amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e non diidropiridinico. L’amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce che su quelle cardiache. L’effetto antiipertensivo dell’amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa. Nei pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta ed ortostatica. L’uso cronico dell’amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria. Negli studi di emodinamica condotti in pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici basati su test di esercizio in pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV, l’amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, sulla base della tolleranza all’esercizio, della frazione di eiezione ventricolare sinistra e di segni e sintomi clinici. Uno studio controllato con placebo (PRAISE) avente lo scopo di valutare pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III-IV,trattati con digitale, diuretici e ACE inibitori, ha mostrato che l’amlodipina non ha causato alcun aumento del rischio di mortalità e morbidità in pazienti con scompenso cardiaco. Uno studio di follow-up (PRAISE 2) ha evidenziato che l’amlodipina non aveva alcun effetto sulla mortalità totale o cardiovascolare in pazienti con scompenso cardiaco di classe III-IV di origine non ischemica in trattamento stabile con ACE inibitori, digitale e diuretici. In questo studio, il trattamento con amlodipina era associato ad un aumento dell’edema polmonare, senza differenze significative nell’incidenza di aggravamento dello scompenso cardiaco in confronto al placebo. Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità, chiamato Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%). L’endpoint primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli end-point secondari, l’incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un end-point combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina confrontato con il gruppo clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Tuttavia, non c’era differenza significativa per quanto riguarda la mortalità da tutte le cause tra il trattamento basato su amlodipina e quello basato su clortalidone. RR 0,96 95% CI (0,89-1,02) p=0,20.

Page 26 of 33 L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici non è pienamente conosciuto. Le tiazidi agiscono sui meccanismi di riassorbimento elettrolitico del tubulo renale, aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità approssimativamente equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica ed aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento della perdita di bicarbonato e potassio con le urine, e riduzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II e, pertanto, la somministrazione concomitante di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II tende a contrastare la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Con l’idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene dopo circa due ore e il picco dell’effetto dopo circa quattro ore dalla somministrazione, mentre l’effetto persiste approssimativamente per 6-12 ore. Studi epidemiologici hanno evidenziato che il trattamento a lungo termine con l’idroclorotiazide in monoterapia riduce i rischi di mortalità e morbilità cardiovascolare. Efficacia e sicurezza clinica In uno studio di 12 settimane in doppio cieco, randomizzato, in gruppi paralleli condotto in 2492 pazienti (67% caucasici), il trattamento con l’associazione fissa olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/10 mg/25 mg ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto alle coppie di componenti in associazione, olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg più idroclorotiazide 25 mg e amlodipina 10 mg più idroclorotiazide 25 mg, rispettivamente. L’effetto addizionale ipotensivo dell’associazione fissa olmesartan medoxomil/amlodipina/ idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg rispetto alle analoghe associazioni di due componenti era compreso tra -3,8 e -6,7 mmHg per la pressione diastolica in posizione seduta e tra -7,1 e -9,6 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta,e si manifestava entro le prime due settimane. La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) alla dodicesima settimana andava dal 34,9% al 46,6% per i gruppi che avevano ricevuto le associazioni di due componenti in confronto a 64,3% per la compressa rivestita con film olmesartan medoxomil/amlodipina/ idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg. In un secondo studio in doppio cieco, randomizzato, in gruppi paralleli condotto in 2690 pazienti (99,9% caucasici) il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film (20 mg/5 mg/12,5mg, 40 mg/5 mg/12,5mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5mg, 40 mg/10 mg/25 mg) ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto alle corrispondenti associazioni bicomponenti, olmesartan medoxomil 20 mg più amlodipina 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 5 mg e olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg, rispettivamente, dopo 10 settimane di trattamento. L’effetto addizionale ipotensivo di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film rispetto alle corrispondenti associazioni di due componenti era compreso tra -1,3 e - 1,9 mmHg per la pressione diastolica in posizione seduta e tra -2,7 e -4,9 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta. La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per ipa zienti non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) alla decima settimana andava dal 42,7% al 49,6% per i gruppi che avevano ricevuto le associazioni di due componenti in confronto a 52,4% e 58,8% per olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film. In uno studio “add-on” in doppio cieco, randomizzato, condotto in 808 pazienti (99,9% caucasici), non adeguatamente controllati dopo 8 settimane di terapia con olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg in associazione, il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina/ idroclorotiazide compresse rivestite con film ha determinato una riduzione addizionale numerica dell

Page 27 of 33 pressione arteriosa in posizione seduta di -1,8/-1,0 mmHg, quando è stato utilizzato olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film 40 mg/10 mg/12,5 mg e una riduzione addizionale statisticamente significativa della pressione arteriosa in posizione seduta di - 3,6/- 2,8 mmHg, quando è stato utilizzato olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film 40 mg/10 mg/25 mg, in confronto a olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg in associazione. Il trattamento con la tripla associazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film 40 mg/10 mg/25 mg ha determinato una maggior percentuale di soggetti, statisticamente significativa, che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio rispetto all’associazione di olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg (41,3% rispetto a 24,2%): mentre il trattamento con la tripla associazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film 40 mg/10 mg/12,5 mg ha determinato una numericamente maggior percentuale di soggetti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio rispetto all’associazione di olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg (29,5% rispetto a 24,2%) in una popolazione non adeguatamente controllata con l’associazione bicomponente. L’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film era simile indipendentemente dall’età e dal sesso ed era simile in pazienti con e senza diabete. Altre informazioni: Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes USING Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casidi BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,231,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato un

Page 28 of 33 possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide in soggetti sani non ha effetticlinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di nessuno dei componenti. In seguito ad assunzione orale di Gaduar, in adulti normali sani, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide sono raggiunte, rispettivamente, dopo 1,53 ore, 6-8 ore e 1,5-2 ore. La velocità di assorbimento e la quota assorbita di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide da Gaduar sono equivalenti alla velocità ed alla quota successive alla assunzione di un’associazione fissa di olmesartan medoxomil e amlodipina insieme ad una compressa di idroclorotiazide o di un’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide insieme ad una compressa di amlodipina, agli stessidosaggi. Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film. Olmesartan medoxomil Assorbimento e distribuzione L’olmesartan medoxomil è un pro-farmaco. Viene rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, l’olmesartan, dalle esterasinella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg. La somministrazione di cibo ha effettiminimi sulla biodisponibilità dell’olmesartan e,pertanto, l’olmesartan medoxomil può essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan dipendenti dal sesso del paziente. L’olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell’olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è di limitata entità (16–29 L). Biotrasformazione ed eliminazione La clearance plasmatica totale dell’olmesartan è risultata pari a 1,3 L/h (CV,19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesarta

Page 29 of 33 minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’emivita di eliminazione terminale dell’olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 2-5 giorni di somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è stata di circa 0,5–0,7 L/h ed è risultata indipendente dalla dose. Interazioni farmacologiche Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari: La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5). Amlodipina Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%. L’assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata. Idroclorotiazide Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil ed idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è risultata compresa tra 1,5 e 2 ore dalla somministrazione. Idroclorotiazide si lega con le proteine plasmatiche per il 68% ed il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83-1,14 L/kg. Biotrasformazione ed eliminazione L’idroclorotiazide non è metabolizzata nell’uomo ed è escreta quasiinteramente come sostanza attiva immodificata nelle urine. Circa il 60% della dose orale è eliminata come sostanza attiva immodificata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250-300 mL/min. L’emivita di eliminazione terminale di idroclorotiazide è di 10-15 ore. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Popolazione pediatrica: L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per ipertensione arteriosa essenziale.

Page 30 of 33 Anziani: Nei pazienti ipertesi, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% nelle persone anziane (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% in persone molto anziane (≥ 75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Questo potrebbe essere correlato,almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Il regime posologico raccomandato nelle persone anziane, tuttavia, è lo stesso,benché si debba osservare cautela nell’aumentare il dosaggio. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima di amlodipina è comparabile nei soggetti giovani ed in quelli anziani. Nelle persone anziane, la clearance dell’amlodipina tende a ridursi, con conseguente aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione in pazienti con scompenso cardiaco congestizio erano quelli attesi per il gruppo di età dei pazienti in questo studio (vedere paragrafo 4.4). Dati limitati, suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani, sani od ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani. Alterata funzionalità renale: Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa,rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.4). La farmacocinetica di olmesartan medoxomil in pazienti in dialisi non è stata studiata. L’amlodipina è ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza è escreto immodificato nelle urine. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. In questi pazienti, amlodipina può essere somministrata al dosaggio normale. L’amlodipina non è dializzabile. L’emivita dell’idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Alterata funzionalità epatica: Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con alterazione lieve della funzionalità epatica e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione epatica moderata, i valori di AUC di olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. I valori medi di Cmax di olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. L’olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con alterazione severa della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta e l’emivita prolungata, determinando un aumento dei valori di AUC di circa il 40%-60% (vedere paragrafi4.2 e 4.4). La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide. 5.2. Dati preclinici di sicurezza Associazione Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Uno studio di tossicità a dose ripetuta nei ratti ha dimostrato che la somministrazione associata di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha determinato aumento di alcun effett

Page 31 of 33 tossico precedentemente riportato ed esistente dei componenti individuali, né ha indotto nuovi effetti tossici, né sono stati osservati effettitossicologici sinergici. Non sono stati condotti studi addizionali di mutagenicità, carcinogenicità e riproduttivi di tossicità sull’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide, sulla base del ben noto profilo di sicurezza dei componenti attivi.. Olmesartan medoxomil In studi di tossicità cronica nei ratti e nei cani, l’olmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE inibitori: aumento dell’urea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effettiavversi causati dalle azioni farmacologiche dell’olmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e ACE inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio. Come con altri antagonisti recettoriali AT1, l’olmesartan medoxomil è stato visto aumentare l’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro, ma non in vivo. I dati complessivi di un esaustivo programma di genotossicità suggeriscono che l’olmesartan molto difficilmente possa presentare effettigenotossici in condizioni di uso clinico. L’olmesartan medoxomil non ha mostrato carcinogenicità nei ratti, né nei topi transgenici. Negli studi riproduttivi nel ratto, l’olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non vi sono state evidenze di teratogenicità. In comune con gli altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta ed è stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e l’allattamento. Nel coniglio non vi erano indicazioni di effetti fetotossici. Amlodipina Tossicologia riproduttiva Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg. Riduzione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattaticon amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli. Carcinogenesi, mutagenesi Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

Page 32 of 33 *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg. Idroclorotiazide Gli studi con idroclorotiazide hanno mostrato evidenza equivoca di effetti carcinogenetici o genotossici in alcuni modelli sperimentali. Tuttavia, la vasta esperienza nell’uomo non ha mostrato associazione tra il suo uso e un aumento di neoplasie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa: Povidone Amido pregelatinizzato (mais) Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Lattosio monoidrato Magnesio stearato Rivestimento: Gaduar 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Alcool polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ossido di Ferro giallo (E172) Ossido di Ferro nero (E172) Ossido di Ferro rosso (E172) Gaduar 40 mg /5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film e Gaduar 40 mg /5 mg/25 mg compresse rivestite con film: Alcool polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ossido di Ferro giallo (E172) Gaduar 40 mg /10 mg/12,5mg compresse rivestite con film e Gaduar 40 mg /10 mg/25 mg compresse rivestite con film: Alcool polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ossido di Ferro nero (E172) Ossido di Ferro rosso (E172) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 ann

Page 33 of 33 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di alluminio/alluminio. Le confezioni contengono 28, 56, 98 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. Viale L. Bodio n. 37/B 20158 Milano Italia

8. Numeri di autorizzazione all’immissione in commercio

Gaduar 20 mg/5 mg /12,5 mg compresse rivestite con film : 049375013 - "20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister al/al 049375025 - "20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister al/al 049375037 - "20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister al/al Gaduar 40 mg/5 mg /12,5 mg compresse rivestite con film 049375049 - "40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister al/al 049375052 - "40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister al/al 049375064 - "40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister al/al Gaduar 40 mg/5 mg /25 mg compresse rivestite con film 049375076 - "40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister al/al 049375088 - "40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister al/al 049375090 - "40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister al/al Gaduar 40 mg/10 mg /12,5 mg compresse rivestite con film 049375102 - "40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister al/al 049375114 - "40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister al/al 049375126 - "40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister al/al Gaduar 40 mg/10 mg /25 mg compresse rivestite con film 049375138 - "40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister al/al 049375140 - "40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister al/al 049375153 - "40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister al/al

9. Datadellaprimaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data direvisione del testo