OLMESARTAN, AMLODIPINA E IDROCLOROTIAZIDE EG

1. Denominazione del medicinale

Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto Una compressa rivestita con film contiene 99,30 mg di lattosio (come monoidrato). Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto Una compressa rivestita con film contiene 217,07 mg di lattosio (come monoidrato). Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto Una compressa rivestita con film contiene 210,48 mg di lattosio (come monoidrato). Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto Una compressa rivestita con film contiene 205,19 mg di lattosio (come monoidrato). Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetto noto Una compressa rivestita con film contiene 198,61 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film si presenta in forma di compresse rivestite con film, con diametro di 8,1 ± 0,2 mm, di colore aranciobianco, di forma rotonda, biconvesse. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film si presenta in forma di compresse rivestite con film, con diametro di 11,1 ± 0,2 mm, di colore giallo chiaro, di forma rotonda, biconvesse.

Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film si presenta in forma di compresse rivestite con film, con diametro di 11,1 ± 0,2 mm, di colore rossogrigiastro, di forma rotonda, biconvesse. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film si presenta in forma di compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro, di forma ovale, biconvesse con linea di incisione su di un lato e con una lunghezza di 16,4 ± 0,2 mm. La linea di incisione non ha lo scopo di dividere la compressa. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film si presenta in forma di compresse rivestite con film, di colore rosso-grigiastro, di forma ovale, biconvesse con linea di incisione su di un lato e con una lunghezza di 16,4 ± 0,2 mm. La linea di incisione non ha lo scopo di dividere la compressa.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell’ipertensione essenziale. Terapia aggiuntiva Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’associazione di olmesartan medoxomil e amlodipina assunti come formulazione bicomponente. Terapia sostitutiva Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG è indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti la cui pressione arteriosa sia adeguatamente controllata dall’associazione di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, assunti come una formulazione bicomponente (olmesartan medoxomil e amlodipina o olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e una formulazione monocomponente (idroclorotiazide o amlodipina). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti La dose raccomandata di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG è di una compressa al giorno. Terapia aggiuntiva Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 20 mg/5 mg/12,5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 20 mg e amlodipina 5 mg assunti come formulazione bicomponente. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/12,5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 5 mg assunti come formulazione bicomponente o in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan/amlodipina/HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/25 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/12,5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 10 mg assunti come formulazione bicomponente o da olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/25 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata d

olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg o da olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/5 mg/25 mg. Prima di passare all’associazione tricomponente, si raccomanda una titolazione graduale del dosaggio dei componenti individuali. Il passaggio diretto dall’associazione bicomponente all’associazione tricomponente può essere preso in considerazione quando clinicamente appropriato. Terapia sostitutiva I pazienti controllati con dosaggi stabilizzati di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, assunti simultaneamente come una formulazione bicomponente (olmesartan medoxomil e amlodipina o olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e una formulazione monocomponente (idroclorotiazide o amlodipina) possono ricevere la formulazione di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG contenente gli stessi dosaggi dei principi attivi. La dose massima raccomandata di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG è 40 mg/10 mg/25 mg al giorno. Pazienti anziani (65 anni o più) Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nelle persone anziane, particolarmente al dosaggio massimo di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/25 mg al giorno. Nelle persone anziane l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Sono disponibili dati molto limitati sull’uso di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG in pazienti di età uguale o superiore a 75 anni. Si raccomanda estrema cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa. Compromissione renale Il dosaggio massimo nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min) è Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 20 mg/5 mg/12,5 mg, a causa della limitata esperienza con olmesartan medoxomil 40 mg in questo gruppo di pazienti. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo dei livelli sierici di potassio e della creatinina. L’uso di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata, il dosaggio massimo non deve superare Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 20 mg/5 mg/12,5 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l’emivita dell’amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG deve perciò essere usato con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nell’insufficienza epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, che deve essere in seguito titolato gradualmente. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2), colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG non è raccomandato nei bambini con meno di 18

anni non essendo disponibili dati di sicurezza ed efficacia. Modo di somministrazione La compressa deve essere ingerita con una quantità sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG può essere preso indipendentemente dal cibo. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o alle sostanze sulfonamido-derivate (essendo l’idroclorotiazide un farmaco sulfonamide-derivato) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia, iponatremia e iperuricemia sintomatica. Insufficienza epatica severa, colestasi e patologie ostruttive delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). L’uso concomitante di olmesartan/amlodipina/HCT con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1). A causa del contenuto in amlodipina, olmesartan/amlodipina/HCT è controindicato nei pazienti con: • shock (incluso shock cardiogeno) • grave ipotensione • occlusione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato) • insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica È possibile l’insorgenza di ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la somministrazione della prima dose, nei pazienti ipovolemici e/o iposodici in seguito ad una terapia diuretica vigorosa, ad una dieta iposodica, a diarrea o vomito. Prima di somministrare olmesartan/amlodipina/HCT, si rende necessaria una correzione di tali condizioni o una stretta supervisione medica nella fase iniziale del trattamento. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado severo o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con farmaci che intervengono su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, a insufficienza renale acuta. Ipertensione renovascolare Esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria renale con unico rene funzionante, trattati con medicinali che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Compromissione della funzione renale e trapianto renale Quando olmesartan/amlodipina/HCT viene utilizzato in pazienti con alterata funzionalità renale, s

raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina. L’uso di olmesartan/amlodipina/HCT in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale può verificarsi aumento dell’azotemia associato ai diuretici tiazidici. Se si evidenzia una progressiva compromissione renale, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione la sospensione del diuretico. Non esiste esperienza sulla somministrazione di olmesartan/amlodipina/HCT in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e di riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione epatica L’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Inoltre, alterazioni minori del bilancio idro-elettrolitico durante la terapia con tiazidici possono indurre coma epatico in pazienti con funzionalità epatica compromessa o alterazioni epatiche progressive. Olmesartan/amlodipina/HCT deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. L’uso di olmesartan/amlodipina/HCT è controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica, colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Per la presenza dell’amlodipina in olmesartan/amlodipina/HCT, come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da miocardiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario I pazienti affetti da aldosteronismo primario non rispondono in genere a farmaci ipotensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di olmesartan/amlodipina/HCT non è raccomandato in questi pazienti. Effetti metabolici ed endocrini La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza del glucosio. Nei pazienti diabetici possono essere richiesti aggiustamenti posologici dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. L’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è un noto effetto indesiderato associato alla terapi

con diuretici tiazidici. In taluni pazienti in terapia con tiazidici si possono osservare iperuricemia o manifestazioni gottose. Squilibrio elettrolitico Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati. I tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico (incluse ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti alle prese con diuresi veloce, in pazienti con assunzione inadeguata di elettroliti per via orale e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). Di contro, a causa dell’antagonismo ai recettori dell’angiotensina II (AT1) ad opera del componente olmesartan medoxomil di olmesartan/amlodipina/HCT, è possibile la comparsa di iperpotassiemia, soprattutto in presenza di compromissione renale e/o insufficienza cardiaca, e diabete mellito. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei livelli di potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio e gli altri medicinali che possono indurre incremento dei livelli sierici del potassio (come l’eparina) devono essere somministrati con cautela, e con frequenti controlli dei livelli di potassio, in concomitanza con l’assunzione di olmesartan/amlodipina/HCT (vedere paragrafo 4.5). Non c’è evidenza che l’olmesartan medoxomil riduca o prevenga l’iponatriemia indotta da diuretici. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento. I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e provocare l’incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note nel metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia può essere prova di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono venire sospesi prima di eseguire i test per la funzione paratiroidea. I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria del magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia. Può verificarsi iponatriemia diluzionale in pazienti edematosi col tempo caldo. Litio Come con altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di litio e olmesartan/amlodipina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza cardiaca Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o iperazotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte. I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con prudenza. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l’incidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio,

inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, perché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Enteropatia simil-sprue In casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan è stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso pochi mesi o anni dall’inizio del trattamento, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan e in assenza di altri apparenti eziologie, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ricominciato. Se la diarrea persiste durante la settimana successiva all’interruzione del trattamento, è opportuno consultare uno specialista (ad es. un gastroenterologo). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica e conseguente effusione coroidale con difetto del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi riguardano l’insorgenza acuta di una diminuzione nell’acuità visiva o di dolore oculare, che tipicamente insorgono entro ore fino a settimane dall’inizio della terapia con il farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interruzione del trattamento con idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina (vedere paragrafo 4.8). Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando lo stato di gravidanza viene confermato, il trattamento con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Popolazione pediatrica Olmesartan/amlodipina/HCT non è indicato nei pazienti in età pediatrica e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Anziani Nelle persone anziane l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Fotosensibilità Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione in seguito all’utilizzo di diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata la sospensione del trattamento con olmesartan/amlodipina/HCT, qualora si verifichino reazioni di fotosensibilizzazione. Se la ripresa della somministrazione di diuretici è considerata necessaria, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o a raggi artificiali UVA. Tumore della cute non melanoma È stato osservato un aumento del rischio di tumore cutaneo non melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] correlato ad un aumento dell’esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide (HCT) in due studi epidemiologici basati sul Danish National Cancer Registry (Registro Nazionale Danese dei Tumori). L’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCT devono essere informati del rischio di NMSC e devono essere avvisati di controllare regolarmente la loro pelle per individuare eventuali nuove lesioni e per segnalare tempestivamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro della pelle si devono consigliare ai pazienti possibili misure preventive come una limitata esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, l’utilizzo di una protezione adeguata. Le lesioni cutanee sospette devono essere prontamente esaminate includendo possibilmente esami istologici di biopsie. In pazienti con precedenti di NMSC si dovrebbe riconsiderare la necessità di usare l’HCT (vedere anche paragrafo 4.8). Altro Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con malattia cardiovascolare e cerebrovascolare ischemica può condurre a infarto del miocardio o ictus. Reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia precedente di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile che si verifichi in pazienti con tale anamnesi. La possibilità di esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico è stata segnalata con l’uso di tiazidici. Come con gli altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, l’effetto ipotensivo di olmesartan è talvolta ridotto nei pazienti di etnia nera, tuttavia tale effetto non è stato osservato nell’unico studio clinico, dei tre condotti con olmesartan/amlodipina/HCT, che includeva pazienti neri (30%), vedere anche paragrafo 5.1. Eccipienti Lattosio: I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Interazioni potenziali con l’associazione olmesartan/amlodipina/HCT Uso concomitante sconsigliato Litio Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti dell’angiotensina II. Inoltre la clearance renale del litio viene ridotta dai tiazidici ed il rischio di tossicità da litio potrebbe di conseguenza aumentare. Si sconsiglia pertanto la co-somministrazione di olmesartan/amlodipina/HCT e litio (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso di tale combinazione si rivela necessario, si consiglia un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Uso concomitante che richiede cautela Baclofene: È possibile un potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Farmaci antiinfiammatori non steroidei I FANS (ad es. acido acetilsalicilico (>3 g/die), gli inibitori della COX-2 ed i FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con ridotta funzionalità renale (ad es. pazienti disidratati oppure pazienti anziani con compromissione della funzione renale) la co-somministrazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e farmaci che inibiscono la ciclo-ossigenasi può comportare un ulteriore deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, di solit

reversibile. L’associazione deve essere pertanto somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzione renale deve essere monitorata dopo l’inizio della terapia concomitante ed in seguito periodicamente. Uso concomitante da prendere in considerazione Amifostina: È possibile un potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Altri agenti antipertensivi L’effetto ipotensivo causato da olmesartan/amlodipina/HCT può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri farmaci antipertensivi. Alcool, barbiturici, stupefacenti o antidepressivi Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Interazioni potenziali con la sostanza olmesartan medoxomil Uso concomitante sconsigliato ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che influiscono sui livelli di potassio L’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli sierici di potassio (ad esempio eparina, ACE-inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora debbano essere prescritti farmaci in grado di agire sui livelli di potassio in associazione a olmesartan/amlodipina/HCT, si consiglia il controllo dei livelli sierici di potassio. Informazioni supplementari Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità dell’olmesartan. L’olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani. L’olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicament

rilevanti tra l’olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450. Potenziali interazioni relative a amlodipina: Uso concomitante che richiede cautela Effetti di altri prodotti medicinali sull’ amlodipina Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Vi è un aumentato rischio di ipotensione. Si raccomanda un’attenta osservazione dei pazienti e può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio. Induttori del CYP3A4 E possibile un'alterazione delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina in seguito alla cosomministrazione con noti induttori del CYP3A4. La pressione arteriosa deve essere pertanto tenuta sotto controllo e si deve considerare un adattamento del dosaggio sia durante che dopo il trattamento concomitante, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo dell’amlodipina. Dantrolene (infusione) Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Effetti di amlodipina su altri medicinali Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri farmaci antiipertensivi. In studi clinici di interazione l’amlodipina non ha mostrato influssi farmacocinetici su atorvastatina, digossina o warfarin. Simvastatina La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. Tacrolimus Sussiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato in concomitanza all’ amlodipina. Al fine di evitare la tossicità del tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici del tacrolimus e l'adeguamento della dose di tacrolimus, se necessario. Ciclosporina In uno studio prospettico in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un aumento medio del 40% nei livelli di valle di ciclosporina quando co-somministrata con amlodipina. La somministrazione concomitante di olmesartan/amlodipina/HCT e ciclosporina può comportare un aumento dell'esposizione alla ciclosporina. Monitorare i livelli a valle di ciclosporina durante i

trattamento concomitante. Ridurre le dosi di ciclosporina se necessario. Potenziali interazioni relative a idroclorotiazide Uso concomitante sconsigliato Farmaci che influiscono sui livelli di potassio L’effetto di deplezione potassica operato dall’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) potrebbe essere potenziato dalla co-somministrazione di altri farmaci associati alla perdita di potassio e a ipopotassiemia (ad es altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G-sodica o derivati dell’acido salicilico). Se ne sconsiglia quindi l'uso concomitante. Uso concomitante che richiede cautela Sali di calcio I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della sua ridotta eliminazione. Nei casi in cui è indispensabile la somministrazione di integratori di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati ed il dosaggio del calcio adeguatamente adattato. Resine di colestiramina e colestipolo In presenza di resine a scambio anionico l’assorbimento dell’idroclorotiazide potrebbe risultare compromesso. Glicosidi digitalici L’ipopotassiemia indotta dai tiazidici oppure l’ipomagnesiemia possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Farmaci influenzati da alterazioni del potassio sierico Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico ed un ECG in caso di somministrazione contemporanea di olmesartan/amlodipina/HCT e farmaci influenzati da disturbi del potassio sierico (per es. glicosidi digitalici e antiaritmici) ed i seguenti farmaci che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (compresi alcuni antiaritmici), in quanto l`ipopotassiemia è un fattore predisponente le torsioni di punta (la tachicardia ventricolare): • farmaci antiaritmici di classe Ia (quali chinidina, idrochinidina, disopiramide) • farmaci antiaritmici di classe III (quali amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) • alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) • altri (per es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina e.v.) Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina): L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall’ idroclorotiazide. Farmaci anticolinergici (ad es atropina, biperiden): Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuto a riduzione della motilità gastrointestinale e del tempo di svuotamento gastrico. Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina) Il trattamento con un tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario adattare il dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafo 4.4). Metformina La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale secondaria all’uso dell’idroclorotiazide. Beta-bloccanti e diazossid

L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere incrementato dai tiazidici. Amine pressorie (ad es. noradrenalina) Si potrebbe verificare una diminuzione dell’effetto delle amine pressorie. Medicinali usati per il trattamento della gotta (quali probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario riaggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici, in quanto l`idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici può aumentare l`incidenza delle reazioni di ipersensibilità all`allopurinolo. Amantadina I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall`amantadina. Farmaci citotossici (ad es ciclofosfamide, metotressato) I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. Salicilati: In caso di somministrazione di salicilati ad alte dosi, l’idroclorotiazide potrebbe potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa Ci sono state segnalazioni isolate di anemia emolitica secondaria all’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina Il trattamento concomitante con ciclosporina potrebbe determinare un aumento del rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso. Tetracicline La co-somministrazione di tetracicline e tiazidici aumenta il rischio di incremento della concentrazione di urea indotto dalle tetracicline. Questa interazione probabilmente non riguarda la dossiciclina. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L’uso di olmesartan/amlodipina/HCT è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). A causa degli effetti in gravidanza dei singoli principi attivi di questa associazione, l’uso di olmesartan/amlodipina/HCT non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Olmesartan medoxomil L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione ad ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. Non sono disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio connesso agli inibitori recettoriali dell’Angiotensina II (AIIRA), tuttavia la possibilità che esistano rischi simili per questa classe di farmaci non può essere esclusa. A meno che la continuazione della terapia con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanz

viene confermata il trattamento con gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (vedere anche paragrafo 5.3). Nel caso in cui si sia verificata un’esposizione agli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II a partire dal 2° trimestre di gravidanza è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto antagonisti recettoriali dell’angiotensina II devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo di azione farmacologica dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare, senza che vi sia alcun effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale in donne in gravidanza tranne che in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato. Amlodipina Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che l’amlodipina o altri calcio antagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserci un rischio di travaglio prolungato. Allattamento Olmesartan/amlodipina/HCT non è raccomandato durante il periodo di allattamento al seno e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. L’olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione del latte. L’uso di olmesartan/amlodipina/HCT non è raccomandato durante l’allattamento. Se olmesartan/amlodipina/HCT viene usato durante l’allattamento, si devono mantenere le dosi più basse possibili. Fertilità In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Capogiri, cefalea, nausea o sintomi di affaticamento possono comunque manifestars

occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antiipertensiva e possono compromettere la capacità di reazione. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento. 4.8. Effetti indesiderati La sicurezza di olmesartan/amlodipina/HCT è stata valutata in studi clinici cui hanno partecipato 7826 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con amlodipina e idroclorotiazide Le reazioni avverse dagli studi clinici, dagli studi di sicurezza post-autorizzativi e dalle segnalazioni spontanee sono riassunte nella tabella 1 per olmesartan/amlodipina/HCT e per i componenti individuali olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, sulla base dei profili noti di sicurezza dei singoli componenti Le reazioni avverse segnalate più comunemente durante il trattamento con olmesartan/amlodipina/HCT sono edema periferico, cefalea e capogiri. Sono state usate le seguenti terminologie per classificare l’insorgenza degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 - <1/10) Non comune (≥1/1.000 -<1/100) Raro (≥1/10.000 - <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili)

Tabella 1: Prospetto generale delle reazioni avverse riportate con olmesartan/amlodipina/HCT e con i singoli componenti Classificazione MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan/amlodipina/HCT Olmesartan Amlodipina HCT Infezioni ed infestazioni Infezioni delle vie respiratorie superiori Comune Nasofaringite Comune Infezione delle vie urinarie Comune Comune Scialoadenite Raro Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumore della pelle nonmelanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Molto raro Raro Trombocitopenia Non comune Molto raro Raro Depressione del midollo osseo Raro Neutropenia/Agranulocitosi Raro Anemia emolitica Raro Anemia aplastica Raro Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Non comune Ipersensibilità al farmaco Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperpotassiemia Non comune Raro Ipopotassiemia Non comune Comune Anoressia No

Classificazione MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan/amlodipina/HCT Olmesartan Amlodipina HCT comune Glicosuria Comune Ipercalcemia Comune Iperglicemia Molto raro Comune Ipomagnesiemia Comune Iponatriemia Comune Ipocloremia Comune Ipertrigliceridemia Comune Molto comune Ipercolesteremia Molto comune Iperuricemia Comune Molto comune Alcalosi ipocloremica Molto raro Iperamilasemia Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Raro Comune Depressione Non comune Raro Apatia Raro Irritabilità Non comune Irrequietezza Raro Alterazioni dell’umore (inclusa ansia) Non comun

Classificazione MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan/amlodipina/HCT Olmesartan Amlodipina HCT Disturbi del sonno (inclusa insonnia) Non commune Raro Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune Comune Comune n Comune Cefalea Comune Comune Comune Raro Capogiri posturali Non comune Presincope Non comune Disgeusia Non comune Ipertonia Molto raro Ipoestesia Non comune Parestesia Non comune Raro Neuropatia periferica Molto raro Sonnolenza Comune Sincope Non comune Convulsioni Raro Mancanza di appetito Non comune Tremori Non comune Disturbo extrapiramidale Non nota Patologie dell’occhio Alterazioni del visus (incluse diplopia, visione offuscata) Comune Raro Riduzione della lacrimazione Raro Peggioramento della miopia Non comun

Classificazione MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan/amlodipina/HCT Olmesartan Amlodipina HCT Xantopsia Raro Effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.4.) Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Non comune Non comune Raro Tinnito Non comune Patologie cardiache Palpitazioni Comune Comune Tachicardia Non comune Infarto del miocardio Molto raro Aritmie (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Non comune Raro Angina pectoris Non comune Non comune (incluso aggravamento dell’angina pectoris) Patologie vascolari Ipotensione Comune Raro Non comune Vampate Non comune Comune Ipotensione ortostatica Non comune Vasculite (inclusa angioite necrotizzante) Molto raro Raro Trombosi Rar

Classificazione MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan/amlodipina/HCT Olmesartan Amlodipina HCT Embolia Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Non comune Comune Non comune Bronchite Comune Dispnea Comune Raro Faringite Comune Rinite Comune Non comune Polmonite interstiziale acuta Raro Distress respiratorio Non comune Edema polmonare Raro Patologie gastrointestinali Diarrea Comune Comune Comune Nausea Comune Comune Comune Comune Costipazione Comune Comune Bocca secca Non comune Non comune Dolore addominale Comune Comune Comune Alterazioni del transito intestinale (inclusi diarrea e costipazione) Comune Meteorismo Comune Dispepsia Comune Comune Gastrite Molto raro Irritazione gastrica Comune Gastroenterite Comun

Classificazione MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan/amlodipina/HCT Olmesartan Amlodipina HCT Iperplasia gengivale Molto raro Ileo paralitico Molto raro Pancreatite Molto raro Raro Vomito Non comune Non comune Non comune Enteropatia simil-sprue (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Patologie epatobiliari Epatite Molto raro Ittero (ittero colestatico intraepatico Molto raro Raro Colecistite acuta o Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Non comune Angioedema Raro Molto raro Dermatite allergica Non comune Eritema multiforme Molto raro Eritema Non comune Reazioni simil-lupus eritematoso cutaneo Raro Esantema Non comune Non comune Dermatite esfoliativa Molto raro Iperidrosi Non comune Reazioni da fotosensibilità Molto raro No

Classificazione MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan/amlodipina/HCT Olmesartan Amlodipina HCT comune Prurito Non comune Non comune Non comune Porpora Non comune Non comune Edema di Quincke Molto raro Eruzione cutanea Non comune Non comune Non comune Riesacerbazione di lupus eritematoso cutaneo Raro Necrolisi epidermica tossica Non nota Raro Decolorazione cutanea Non comune Sindrome di Stevens-Johnson Molto raro Orticaria Non comune Non comune Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmo muscolare Comune Raro Comune Versamento articolare Comune n Debolezza muscolare Non Comune Raro Gonfiore alle caviglie Comune Artralgie Non comune Artrite Comune Dorsalgia Comune Non comune Paresi Rar

Classificazione MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan/amlodipina/HCT Olmesartan Amlodipina HCT Mialgia Non comune Non comune Dolore scheletrico Comune Patologie renali e urinarie Pollachiuria Comune Aumento della frequenza della minzione Non comune Insufficienza renale acuta Raro Ematuria Comune Disturbi della minzione Non comune Nicturia Non comune Nefrite interstiziale Raro Insufficienza renale Raro Raro Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Non comune Non comune Ginecomastia Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune Non comune Comune Edema periferico Comune Comune Affaticabilitào Comune Comune Comune Dolore toracico Comune Non comune Febbre Raro Sintomi simil-influenzali Comune Letargia Raro Malessere Non comune Non comun

Classificazione MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan/amlodipina/HCT Olmesartan Amlodipina HCT Edema Molto comune Dolore Comune Non comune Edema facciale Non comune Esami diagnostici Aumento della creatinina ematica Comune Raro Comune Aumento dell’urea plasmatica Comunen Comune Comune Aumento dell’uricemia Comune Riduzione della potassiemia Non comune Aumento della gammaglutamiltransferasi Non comune Aumento dell’alanina aminotransferasi Non comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi Non comune Aumento degli enzimi epatici Comune Molto raro (principalmen te associato a colestasi) Aumento della creatin fosfochinasi plasmatica Comune Riduzione ponderale Non comune Aumento ponderale Non comun

Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l'assunzione di bloccanti recettoriali dell'angiotensina II. Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina. Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati resi disponibili dagli studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra HCT e NMSC correlata alla dose-cumulativa assunta(vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). Ulteriori reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici o nell’esperienza post-marketing con l’associazione fissa olmesartan medoxomil e amlodipina e non ancora segnalate con olmesartan/amlodipina/HCT, olmesartan medoxomil in monoterapia o amlodipina in monoterapia o segnalati con frequenza maggiore per la associazione bicomponente (Tabella 2): Tabella 2 : Associazione di Olmesartan Medoxomil e Amlodipina Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità al farmaco Patologie gastrointestinali Non comune Dolore ai quadranti superiori dell’addome Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Riduzione della libido Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema improntabile Non comune Letargia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore alle estremità Ulteriori reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici o nell’esperienza post-marketing con l’associazione fissa olmesartan medoxomil e idroclorotiazide e non ancora segnalate con olmesartan/amlodipina/HCT, olmesartan medoxomil in monoterapia o idroclorotiazide in monoterapia o segnalati con frequenza maggiore per la associazione bicomponente (Tabella 3): Tabella 3: Associazione di Olmesartan Medoxomil e Idroclorotiazide Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema nervoso Raro Disturbi della coscienza (come perdita di coscienza) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eczema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore alle estremità Indagini diagnostiche Raro Lievi riduzioni dei valori medi di emoglobina e di ematocrito Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggi

Sintomi La dose massima di olmesartan/amlodipina/HCT è 40 mg/10 mg/25 mg una volta al giorno. Non vi sono informazioni sul sovradosaggio con olmesartan/amlodipina/HCT nella specie umana. Il più probabile effetto da sovradosaggio di olmesartan/amlodipina/HCT è l’ipotensione. I più probabili effetti di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale). Il sovradosaggio di amlodipina può determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale. Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta ad eccessiva diuresi. I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. In caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o con certi farmaci antiaritmici, l'ipopotassiemia può determinare l’insorgenza di spasmi muscolari e/o accentuare le aritmie cardiache. Trattamento In caso di sovradosaggio da olmesartan/amlodipina/HCT, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall'ingestione e dalla gravità dei sintomi. Se l’assunzione è recente, va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’ingestione dell’amlodipina riduce sostanzialmente l’assorbimento dell’amlodipina. L’ipotensione clinicamente significativa, dovuta ad un sovradosaggio di olmesartan/amlodipina/HCT richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell’escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere d’aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato calcico per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell’inibizione del canale del calcio. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati frequentemente. Se si verifica ipotensione il paziente deve essere steso in posizione supina e velocemente gli devono essere somministrati sostituti idro-salini. Siccome l’amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici. La dializzabilità dell’olmesartan o dell’idroclorotiazide non è nota. Il grado di rimozione di olmesartan e idroclorotiazide mediante emodialisi non è stato stabilito.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, calcioantagonisti e diuretici, Codice ATC: C09DX03. Olmesartan/amlodipina/HCT è un’associazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, l’olmesartan medoxomil, un calcio-antagonista, l’amlodipina besilato ed un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide. L’associazione di queste sostanze esplica un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo. Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) attivo per via orale. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensinaaldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effett

dell’angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dell’olmesartan nei confronti del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Nei casi di ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dosedipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia. La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo, la mono-somministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno. Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell’effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Non sono al momento noti gli effetti dell’olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità. Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi, esclusi ACE-inibitori o sartani. Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria (endpoint primario) a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’8.2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9.8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4.3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4.2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0.7%] vs. 3 pazienti [0.1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0.6%] vs. 8 pazienti [0.4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0.8%] vs. 26 pazienti [1.2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0.5%] vs. 12 pazienti [0.5%]). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti [1.2%]) vs. 15 pazienti [0.7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi randomizzati con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi, compresi gli ACE-inibitori. L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 [IC 95% 0,751,24]; p=0,791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati co

olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3,5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1,1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6,7%) verso 20 (7.%), ictus non fatale 8 (2,8%) verso 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1,1%) verso 7 (2,5%), rispettivamente. L’amlodipina, uno dei principi attivi di olmesartan/amlodipina/HCT, è un antagonista dei canali del calcio che inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali potenzialedipendenti di tipo L, nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che l’amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e non diidropiridinico. L’amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi, con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce che su quelle cardiache. L’effetto antiipertensivo dell’amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa. Nei pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta e ortostatica. L’uso cronico dell’amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria. In studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca ed in studi clinici basati su prove d’esercizio fisico in pazienti affetti da insufficienza cardiaca di classe II-IV, NYHA, l’amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, in base a quanto rilevato in seguito alla valutazione della tolleranza allo sforzo, della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e della sintomatologia clinica. Uno studio controllato con placebo (PRAISE) avente lo scopo di valutare pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III-IV, trattati con digitale, diuretici e ACE inibitori, ha mostrato che l’amlodipina non ha causato alcun aumento del rischio di mortalità e morbidità in pazienti con scompenso cardiaco. In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l’ amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV, senza sintomatologia clinica o reperti oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base, in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare o totale. In questa stessa popolazione l’amlodipina è stata associata a aumento di segnalazioni di edema polmonare nonostante non ci fosse una differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in confronto al placebo. Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbidità-mortalità, chiamato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 1040 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg/die, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotic

(complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%). L’endpoint primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli end-point secondari, l’incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un endpoint combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs. 7,7 %, RR 1,38, 95 % IC [1,25-1,52] p< 0,001). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone. RR 0,96 95 % IC [0,89-1,02] p=0,20. L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. I tiazidici influiscono sul meccanismo tubulare renale di riassorbimento elettrolitico, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica ed aumenta la secrezione di aldosterone con conseguente aumento delle perdite urinarie di potassio e bicarbonato e riduzioni del potassio sierico. La connessione renina-aldosterone è mediata dall’angiotensina II: la co-somministrazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II fa tendenzialmente regredire la perdita di potassio o associata ai diuretici tiazidici. L’effetto diuretico dell’idroclorotiazide si manifesta entro circa 2 ore, raggiunge il suo massimo in circa 4 ore dalla somministrazione, mentre l’azione persiste per circa 6–12 ore. Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide in monoterapia riduce i rischi di mortalità e morbilità cardiovascolare. Risultati degli studi clinici In uno studio di 12 settimane in doppio cieco, randomizzato, in gruppi paralleli condotto in 2492 pazienti (67% caucasici), il trattamento con olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/10 mg/25 mg ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto alle coppie di componenti in associazione, olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg più idroclorotiazide 25 mg e amlodipina 10 mg più idroclorotiazide 25 mg, rispettivamente. L’effetto addizionale ipotensivo di olmesartan/amlodipina /HCT 40 mg/10 mg/25 mg rispetto alle analoghe associazioni di due componenti era compreso tra -3,8 e -6,7 mmHg per la pressione diastolica in posizione seduta e tra -7,1 e -9,6 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta, e si manifestava entro le prime due settimane. La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e < 130/80 per i pazienti diabetici) alla dodicesima settimana andava dal 34,9% al 46,6% per i gruppi che avevano ricevuto le associazioni di due componenti in confronto a 64,3% per olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/10 mg/25 mg. In un secondo studio in doppio cieco, randomizzato, in gruppi paralleli condotto in 2690 pazienti (99,9% caucasici) il trattamento con olmesartan/amlodipina/HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg; 40 mg/5 mg/12,5 mg; 40 mg/5 mg/25 mg; 40 mg/10 mg/12,5 mg e 40 mg/10 mg/25 mg) ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto alle corrispondenti associazioni bicomponenti, olmesartan medoxomil 20 mg più amlodipina 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 5 mg e olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg, rispettivamente, dopo 10 settimane di trattamento. L’effetto addizionale ipotensivo di olmesartan/amlodipina/HCT rispetto alle corrispondenti associazioni di due componenti era compreso tra -1,3 e -1,9 mmHg per la pressione diastolica in posizione seduta e tra -2,7 e -4,9 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta. La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per pazienti no

diabetici e < 130/80 mmHg per pazienti diabetici) alla decima settimana andava dal 42,7% al 49,6% per i gruppi che avevano ricevuto le associazioni di due componenti in confronto a 52,4% e 58,8% per olmesartan/amlodipina/HCT. In uno studio “add-on” in doppio cieco, randomizzato, condotto in 808 pazienti (99,9% caucasici), non adeguatamente controllati dopo 8 settimane di terapia con olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg in associazione, il trattamento con olmesartan/amlodipina/HCT ha determinato una riduzione addizionale numerica della pressione arteriosa in posizione seduta di -1,8/-1,0 mmHg, quando è stato utilizzato olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg e una riduzione addizionale statisticamente significativa della pressione arteriosa in posizione seduta di - 3,6/- 2,8 mmHg, quando è stato utilizzato olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/10 mg/25 mg, in confronto a olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg in associazione. Il trattamento con la tripla associazione olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/10 mg/25 mg ha determinato una maggior percentuale di soggetti, statisticamente significativa, che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio rispetto all’associazione di olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg (41,3% rispetto a 24,2%) mentre il trattamento con la tripla associazione olmesartan/amlodipina/HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg ha determinato una numericamente maggior percentuale di soggetti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio rispetto all’associazione di olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg (29,5% rispetto a 24,2%) in una popolazione non adeguatamente controllata con l’associazione bicomponente. L’effetto antiipertensivo di olmesartan/amlodipina/HCT era simile indipendentemente dall’età e dal sesso ed era simile in pazienti con e senza diabete. Altre informazioni: Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma Sulla base dei dati resi disponibili dagli studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra HCT e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha riguardato una popolazione di 71.533 casi di carcinoma basocellulare (BCC) e di 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (SCC) confrontati rispettivamente con popolazioni di 1.430.833 e 172.462 controlli. L'uso elevato d

HCT (≥50.000 mg dose cumulativa) è stato associato ad un odds ratio (OR) aggiustato di 1,29 (intervallo di confidenza (IC) 95%: 1,23-1,35) per BCC e di 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per SCC. È stata osservata una chiara relazione tra dosecumulativa assunta e risposta sia per BCC che per SCC. Un altro studio ha evidenziato una possibile associazione tra cancro del labbro (SCC) ed esposizione a HCT: 633 casi di cancro del labbro sono stati posti a confronto con 63.067 controlli, utilizzando una strategia di campionamento in funzione del rischio. E’ stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con OR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) che aumentava fino a OR 3,9 (3,0-4,9) per pazienti che ne fanno uso elevato (~ 25.000 mg) e OR 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più alta (~ 100.000 mg) (vedere anche paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide in soggetti sani non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di nessuno dei componenti. In seguito ad assunzione orale di olmesartan/amlodipina/HCT, in adulti normali sani, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide sono raggiunte, rispettivamente, dopo 1,53 ore, 6-8 ore e 1,5-2 ore. La velocità di assorbimento e la quota assorbita di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide da olmesartan/amlodipina/HCT sono equivalenti alla velocità ed alla quota successive alla assunzione di un’associazione fissa di olmesartan medoxomil e amlodipina insieme ad una compressa di idroclorotiazide o di un’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide insieme ad una compressa di amlodipina, agli stessi dosaggi. Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan/amlodipina/HCT. Olmesartan medoxomil Assorbimento e distribuzione L’olmesartan medoxomil è un pro-farmaco. Viene rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, l’olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg. La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità dell’olmesartan e, pertanto, l’olmesartan medoxomil può essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan dipendenti dal sesso del paziente. L’olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi a elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell’olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 l). Biotrasformazione ed eliminazione La clearance plasmatica totale dell’olmesartan è risultata pari a 1,3 L/h (CV, 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stat

eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) ed epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Non è stato identificato alcun altro metabolita significativo. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’emivita di eliminazione terminale dell’olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 2-5 giorni di somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è pari a circa 0,5–0,7 L/h ed è indipendente dalla dose. Interazioni farmacologiche Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3.750 mg in soggetti sani ha determinato una riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 5052% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5). Amlodipina Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%. L’assorbimento dell’amlodipina non viene influenzato dall’assunzione concomitante di cibo. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata. Idroclorotiazide: Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil ed idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è risultata compresa tra 1,5 e 2 ore dalla somministrazione. Idroclorotiazide si lega per il 68% alle proteine plasmatiche e il suo volume apparente di distribuzione è 0,83–1,14 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione: L’idroclorotiazide non viene metabolizzata nell’uomo ed è escreta quasi completamente immodificata nelle urine. Circa il 60% della dose orale viene eliminata come sostanza attiva immodificata entro 48 ore. La clearance renale è circa 250–300 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione dell’idroclorotiazide è 10–15 ore. Farmacocinetica in popolazioni speciali Popolazione pediatric

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha sospeso l’obbligo di presentare i risultati di studi con olmesartan/amlodipina/HCT nell’ipertensione essenziale in tutte le sottopopolazioni pediatriche. Pazienti anziani (65 anni o più) Nei pazienti ipertesi, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% nelle persone anziane (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% nelle persone molto anziane (≥ 75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Questo potrebbe essere correlato, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Il regime posologico raccomandato nelle persone anziane, tuttavia, è lo stesso, benché si debba osservare cautela nell’aumentare il dosaggio. Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani e in quelli anziani. Nelle persone anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio (vedere paragrafo 4.4). Dati limitati, suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani, sani o ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani. Compromissione renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La farmacocinetica di olmesartan medoxomil in pazienti dializzati non è stata studiata. L’amlodipina viene ampiamente metabolizzata in metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza viene escreto immodificato nelle urine. Modificazioni nelle concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina non sono correlate al grado di compromissione della funzione renale. In questi pazienti l’amlodipina può essere somministrata alla posologia normale. L’amlodipina non è dializzabile. L’emivita dell’idroclorotiazide nei pazienti con funzionalità renale compromessa risulta prolungata. Compromissione epatica Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con alterazione lieve della funzionalità epatica e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione epatica moderata, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. I valori medi di Cmax dell’olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. L’olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con alterazione severa della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta e l’emivita prolungata, il che determina un aumento dei valori di AUC di circa il 40%-60% (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Associazione Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Uno studio di tossicità a dose ripetuta nei ratti ha dimostrato che la somministrazione associata di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha determinato aumento di alcun effetto tossico precedentemente riportato ed esistente dei componenti individuali, né ha indotto nuovi effetti tossici, né sono stati osservati effetti tossicologici sinergici. Non sono stati condotti studi addizionali di mutagenicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva su olmesartan/amlodipina/HCT, sulla base del ben noto profilo di sicurezza dei singoli componenti attivi. Olmesartan medoxomil In studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane, l’olmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE inibitori: aumento dell’urea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti avversi causati dalle azioni farmacologiche dell’olmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e ACE inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio. Come con altri antagonisti recettoriali AT1, l’olmesartan medoxomil è stato visto aumentare l’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro, ma non in vivo I dati complessivi di un esaustivo programma di genotossicità suggeriscono che l’olmesartan molto difficilmente possa presentare effetti genotossici in condizioni di uso clinico. L’olmesartan medoxomil non ha mostrato carcinogenicità nei ratti, né nei topi transgenici. Negli studi riproduttivi nel ratto, l’olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non vi sono state evidenze di teratogenicità. In comune con gli altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta ed è stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e l’allattamento. Nel coniglio non vi erano indicazioni di effetti fetotossici. Amlodipina Tossicità riproduttiva Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg. Riduzione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli. Cancerogenesi, mutagenesi Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte *la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico. *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg Idroclorotiazide Gli studi condotti con idroclorotiazide hanno mostrato evidenza equivoca di effetti genotossici o carcinogeni in alcuni modelli sperimentali. Tuttavia, l’ampia esperienza nell’uomo sull’utilizzo dell’idroclorotiazide non ha mostrato l’esistenza di una correlazione tra il suo uso e l’aumento di neoplasie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: • Lattosio monoidrato • Cellulosa microcristallina (E 460) • Crospovidone (E 1202) • Silice colloidale anidra (E 551) • Magnesio stearato Film di rivestimento: Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse Ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol (E 1521), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172) Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/12,5 mg compresse Ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol (E 1521), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172) Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/12.5 mg compresse Ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol (E 1521), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172) Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/5 mg/25 mg compresse Ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol (E 1521), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172) Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/25 mg compresse Ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol (E 1521), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente. 6.3 perio di validità 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/AL/-PVC/AL divisibile per dose unitaria., contenente 14x1, 28x1, 30x1, 56x1, 98x1, 100x1 compresse rivestite con fil

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Speciali precauzioni per lo smaltimento

Nessuna necessità particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in conmmercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitari

OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo