GRANEM

1. Denominazione del medicinale

Granem 1 mg compresse rivestite con film Granem 2 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di granisetron come granisetron cloridrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di granisetron come granisetron cloridrato. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 69 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 2 mg contiene 139 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa da 1 mg: compressa rivestita con film, triangolare (7x7 mm), bianca, biconvessa, con impresso “G1” su un lato. Compressa da 2 mg: compressa rivestita con film, triangolare (9x8 mm), bianca, biconvessa, con impresso “G2” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Granem compresse è indicato negli adulti per la prevenzione e il trattamento di episodi acuti di nausea e vomito indotti da chemioterapia o da radioterapia. Granem compresse è indicato negli adulti per la prevenzione di episodi ritardati di nausea e vomito indotti da chemioterapia e da radioterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia 1 mg due volte al giorno o 2 mg una volta al giorno fino ad una settimana dopo la radioterapia o la chemioterapia. La prima dose di Granem deve essere somministrata entro 1 ora prima dell'inizio della terapia. Desametasone è utilizzato in concomitanza fino alla dose di 20 mg una volta al giorno per via orale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia delle compresse di Granem nei bambini non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani e compromissione renale Non sono richieste precauzioni particolari per l'uso nei pazienti anziani o nei pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica Non ci sono evidenze di un'aumentata incidenza di eventi avversi in pazienti con disturbi epatici. In base alle caratteristiche farmacocinetiche, sebbene non sia necessario un aggiustamento del dosaggio,

Granem deve essere somministrato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Le compresse devono essere deglutite intere con acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Poiché granisetron può ridurre la motilità intestinale inferiore, i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere monitorati dopo la somministrazione del farmaco stesso. Come per altri 5-HT3 antagonisti, anche per granisetron sono state segnalate alterazioni del tracciato ECG, incluso il prolungamento dell'intervallo QT. In pazienti con aritmie pre-esistenti o disturbi della conduzione cardiaca la somministrazione di granisetron potrebbe portare a conseguenze cliniche. Pertanto, si consiglia cautela nei pazienti con comorbilità cardiache, in chemioterapia cardiotossica e/o con concomitanti anomalie elettrolitiche (vedere paragrafo 4 .5). È stata segnalata sensibilità crociata tra antagonisti 5-HT3 (ad esempio dolasteron, ondansetron). Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica con l'uso di 5-HT3 antagonisti sia da soli, ma principalmente in combinazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotoninanoradrenalina (SNRI). Si consiglia di tenere sotto adeguata osservazione i pazienti per i sintomi simil-sindrome della serotonina. Popolazione pediatrica Non vi sono sufficienti evidenze cliniche per raccomandare la somministrazione di queste compresse ai bambini. Eccipienti Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosiogalattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (2 mg), cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Come per altri 5-HT3 antagonisti, con granisetron sono stati segnalati casi di modificazioni del tracciato ECG compreso il prolungamento dell'intervallo QT. In pazienti trattati contemporaneamente con medicinali che notoriamente prolungano l'intervallo QT e/o sono aritmogeni, l'effetto potrebbe determinare conseguenze cliniche (vedere paragrafo 4.4). In studi su volontari sani non vi è stata alcuna evidenza di interazioni tra granisetron e benzodiazepine (lorazepam), neurolettici (aloperidolo) o medicinali antiulcera (cimetidina). Inoltre, granisetron non ha mostrato alcuna interazione apparente con le chemioterapie antitumorali emetogeniche. Non sono stati condotti studi specifici di interazione in pazienti sottoposti ad anestesia.

Medicinali serotoninergici (ad esempio SSRIs and SNRIs) Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica in seguito all'uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri medicinali serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI) (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati disponibili sull'uso di granisetron in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di granisetron durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se granisetron o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. A scopo precauzionale, l'allattamento non deve essere consigliato durante il trattamento con granisetron. Fertilità Nei topi, granisetron non ha mostrato effetti dannosi sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Granisetron non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate per il granisetron sono cefalea e stipsi che possono essere transitorie. Con granisetron sono state segnalate alterazioni del tracciato ECG incluso il prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4 .5). Elenco in forma di tabella delle reazioni avverse La seguente tabella elenca le reazioni avverse associate a granisetron e ad altri 5-HT3 antagonisti ed è ricavata da studi clinici e post-commercializzazione. Le categorie di frequenza sono le seguenti: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100 to < 1/10) Non comune (≥ 1/1 000 to < 1/100) Raro (≥ 1/10 000 to < 1/1 000) Molto raro (< 1/10 000) Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazioni di ipersensibilità, ad esempio anafilassi,orticaria Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Non comune Reazioni extrapiramidali Sindrome serotoninergica (vedere anche paragrafi 4.4 and 4.5) Patologie cardiache Non comune Prolungamento dell'intervallo QT Patologie gastrointestinali Molto comune Stipsi Comune Diarrea Patologie epatobiliar

Comune Aumento delle transaminasi epatiche* Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea * Si è verificato con una frequenza simile nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di confronto Descrizione delle reazioni avverse selezionate Come per gli altri 5-HT3 antagonisti, con granisetron sono state segnalate alterazioni del tracciato ECG, compreso il prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4 .5). Come con altri antagonisti 5-HT3, casi di sindrome serotoninergica (inclusi alterazione dello stato mentale, disfunzione del sistema autonomo e anomalie neuromuscolari) sono stati segnalati in seguito all’uso concomitante di granisetron e altri farmaci (vedere paragrafi 4.4 and 4.5). Segnalazione delle reazioni averse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non esistono antidoti specifici per granisetron. In caso di sovradosaggio con le compresse, deve essere somministrato un trattamento sintomatico. Sono state somministrate dosi fino a 38,5 mg di granisetron come iniezione singola che hanno provocato sintomi di lieve cefalea ma senza altre conseguenze.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemetico e antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT3). Codice ATC: A04AA02. Meccanismi neurologici, nausea e vomito mediati dalla serotonina La serotonina è il principale neurotrasmettitore responsabile del vomito dopo chemioo radioterapia. I recettori della 5-HT3 sono localizzati in tre sedi: alle terminazioni nervose vagali nel tratto gastrointestinale, nelle zone di attivazione chemocettoriali situate nell'area postrema e nel nucleo del tratto solitario del centro del vomito nel tronco cerebrale.Le zone di innesco dei chemiocettori si trovano all'estremità caudale del quarto ventricolo (area postrema). Questa struttura non ha un'efficace barriera emato-encefalica e riconoscerà gli agenti emetici sia nel circolo sistemico sia nel liquido cerebrospinale. Il centro del vomito è localizzato nelle strutture midollari del tronco cerebrale. Esso riceve input maggiori dalle zone di innesco chemocettoriali ed un input vagale e simpatico dall’intestino. Dopo esposizione a radiazioni o a sostanze citotossiche, la serotonina (5-HT) è rilasciata dalle cellule enterocromaffin mucosa del tenue che sono adiacenti ai neuroni afferenti vagali su cui sono localizzati i recettori 5-HT3. La serotonina rilasciata attiva i neuroni vagali attraverso i recettori 5-HT3 che comportano, in definitiva, una severa risposta emetica mediata attraverso la zona di attivazione chemocettoriali nell'area postrema. Meccanismo d’azione Granisetron è un potente antiemetico ed un antagonista altamente selettivo dei recettori 5-HT3 (5idrossitriptamina). Studi di legame a leganti radioattivi hanno evidenziato che granisetron ha una affinità trascurabile per altri tipi di recettori, inclusi 5-HT e i siti di legame della dopamina D2.

Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia Granisetron somministrato per via orale ha dimostrato di prevenire la nausea e il vomito associati alla chemioterapia antitumorale negli adulti. Nausea e vomito post-operatori Granisetron somministrato per via orale ha dimostrato di essere efficace nella profilassi e nel trattamento della nausea e del vomito post-operatori negli adulti. Proprietà farmacologiche di granisetron Sono state riferite interazioni con farmaci neurotropi e altri principi attivi a causa della sua attività sul citocromo P 450 (vedere paragrafo 4.5). Studi in vitro hanno dimostrato che il sottogruppo 3A4 del citocromo P450 (che partecipa al metabolismo di alcuni dei principali narcotici) non è modificato da granisetron.Sebbene sia stato dimostrato in vitro che il ketoconazolo inibisce l'ossidazione dell'anello aromatico di granisetron, questa azione non è considerata clinicamente rilevante. Sebbene sia stato osservato un prolungamento del tratto QT con gli antagonisti dei recettori 5-HT3 (vedere paragrafo 4.4), l'incidenza e l'entità dell'effetto è tale per cui non comporta alcun significato clinico nei soggetti normali.Tuttavia, è consigliabile monitorare sia il tracciato ECG sia anomalie cliniche quando i pazienti sono trattati contemporaneamente con farmaci noti per allungare il tratto QT (vedere paragrafo 4.5).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica della somministrazione orale è lineare fino a 2,5 volte la dose raccomandata negli adulti. Da un esteso programma di studi di determinazione della dose,è emerso chiaramente che l'efficacia antiemetica non è correlata in modo inequivocabile né con la dose somministrata né con le concentrazioni plasmatiche di granisetron. Un aumento di quattro volte della dose profilattica iniziale di granisetron non ha determinato differenze né in termini di proporzione di pazienti che rispondono al trattamento né in termini di durata del controllo dei sintomi. Assorbimento L'assorbimento di granisetron è rapido e completo, anche se la biodisponibilità orale è ridotta a circa il 60% come conseguenza del metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità orale generalmente non è influenzata dal cibo. Distribuzione Granisetron si distribuisce largamente nei tessuti con un volume medio di distribuzione di circa 3 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è circa il 65%. Biotrasformazione Granisetron è metabolizzato principalmente a livello epatico per ossidazione seguita da coniugazione. I principali metaboliti sono il 7-OH granisetron e il suo solfato e i coniugati con glicuronide. Sebbene la proprietà antiemetica è stata osservata per il 7-OH granisetron e l'indazolina N-demetil granisetron, è improbabile che questi metaboliti contribuiscano in modo significativo all'attività farmacologica di granisetron nell'uomo. Studi in vitro su microsomi epatici dimostrano che la principale via di metabolizzazione di granisetron è inibita dal ketoconazolo, il che indica che la metabolizzazione di granisetron è mediata dal sottogruppo 3A del citocromo P-450 (vedere paragrafo 4.5). Eliminazione L'eliminazione di granisetron avviene prevalentemente per metabolizzazione epatica. L'escrezione urinaria di granisetron immodificato è circa il 12% della dose somministrata mentr

quella dei metaboliti ammonta a circa il 47% della dose somministrata. Il resto è escreto con le feci sotto forma di metaboliti. L'emivita plasmatica media nei pazienti dopo somministrazione orale ed endovenosa è di circa 9 ore, con un'ampia variabilità inter-individuale. Farmacocinetica in popolazioni speciali Insufficienza renale In pazienti affetti da grave insufficienza renale, i dati indicano che i parametri farmacocinetici, dopo singola somministrazione endovenosa, sono generalmente simili a quelli rilevati in soggetti normali. Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica dovuta a neoplasia del fegato, la clearance plasmatica totale di una dose endovenosa era all'incirca dimezzata rispetto a quella dei pazienti senza alterazione epatica. Nonostante queste alterazioni, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Queste compresse non sono raccomandate nei bambini. Pazienti anziani In soggetti anziani, dopo singole dosi per via endovenosa, i parametri farmacocinetici erano entro il range rilevato in soggetti non anziani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

l dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva e genotossicità. Gli studi di cancerogenicità non hanno identificato rischi particolari per l'uomo quando granisetron è usato alla dose raccomandata per l'uomo. Tuttavia, quando somministrato a dosi più elevate e per un periodo di tempo prolungato, il rischio di cancerogenicità non può essere escluso. Uno studio sui canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che granisetron può alterare la ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio HERG. È stato dimostrato che granisetron può bloccare sia i canali del sodio che quelli del potassio e tale blocco può alterare la depolarizzazione e la ripolarizzazione attraverso il prolungamento degli intervalli PR, QRS e QT. Questi dati aiutano a chiarire il meccanismo molecolare attraverso il quale possono verificarsi alcune variazioni elettrocardiografiche (in particolare il prolungamento degli intervalli QT e del QRS) associate a questa classe di farmaci. In ogni caso, non vi è variazione della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa o del tracciato ECG. Se si dovessero verificare alterazioni, queste sono generalmente prive di significato clinico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Lattosio Cellulosa, microcristallina (E460) Sodio amido glicolato Ipromellosa (E464) Magnesio stearato Film di rivestimento: Opadry II 85F 18378 bianco composto da: Polivinile alcool (E1203)

Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC (bianco)/alluminio. Confezioni: 1 mg 10 compresse rivestite con film. 2 mg 5 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione in commercio

S.F. Group S.r.l. Via Tiburtina, 1143 00156 Roma, Italia

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 051498018 “1 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/AL AIC 051498020 “2 mg compresse rivestite con film” 5 compresse in blister PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo

10. Data di revisione del testo