IBUPROFENE GEN.ORPH

1. Denominazione del medicinale

Ibuprofene Gen.Orph 5 mg/mL soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 5 mg di ibuprofene. Ogni fiala da 2 mL contiene 10 mg di ibuprofene. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla. Il pH è compreso tra 7,5 e 8,5 e l’osmolalità è compresa tra 280 e 320 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del dotto arterioso pervio emodinamicamente significativo nei neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 34 settimane.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Ibuprofene Gen.Orph va eseguito esclusivamente presso un’unità di terapia intensiva neonatale, sotto la supervisione di un neonatologo esperto. Posologia Un ciclo terapeutico è definito come tre iniezioni endovenose di Ibuprofene Gen.Orph da somministrare ad intervalli di 24 ore. La prima iniezione deve essere somministrata dopo le prime 6 ore di vita. Determinare la dose di ibuprofene a seconda del peso corporeo come indicato di seguito: - 1a iniezione: 10 mg/kg, - 2a e 3a iniezione: 5 mg/kg. In caso di anuria o oliguria manifesta dopo la prima o la seconda dose, non si deve somministrare la dose successiva fino a quando il volume di urine non si sia normalizzato. In caso di mancata chiusura del dotto arterioso nelle 48 ore successive all’ultima iniezione oppure in caso di riapertura dello stesso, è possibile somministrare un secondo ciclo di tre dosi, come illustrato in precedenza. Qualora non si osservino cambiamenti anche dopo il secondo ciclo di terapia, può rendersi necessaria la chiusura chirurgica del dotto arterioso pervio. Modo di somministrazione Solo per uso endovenoso.

Ibuprofene Gen.Orph deve essere somministrato mediante infusione breve della durata di 15 minuti, preferibilmente non diluito. Nel valutare il volume totale di soluzione iniettata deve essere preso in considerazione il volume totale giornaliero di liquidi somministrati. Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Infezione grave con rischio per la vita. - Sanguinamento in atto, in particolare emorragia intracranica o gastrointestinale. - Trombocitopenia o difetti della coagulazione. - Funzionalità renale notevolmente compromessa. - Cardiopatia congenita che richiede la pervietà del dotto arterioso per un soddisfacente flusso ematico polmonare o sistemico (ad esempio, atresia polmonare, tetralogia di Fallot severa, coartazione aortica severa). - Enterocolite necrotizzante accertata o sospetta.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Prima di somministrare Ibuprofene Gen.Orph deve essere eseguito un esame ecocardiografico adeguato al fine di accertare una pervietà del dotto arterioso emodinamicamente significativa e di escludere ipertensione polmonare e cardiopatia congenita dotto-dipendente. Poiché l’uso profilattico nei primi tre giorni di vita (iniziando il trattamento entro le 6 ore dalla nascita) in neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 28 settimane è stato associato a un aumento degli eventi avversi a livello polmonare e renale, Ibuprofene Gen.Orph non deve essere usato per la profilassi a nessuna età gestazionale (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). In particolare, sono stati riportati 3 casi di ipossiemia severa con ipertensione polmonare insorta entro un’ora dalla prima infusione e risoltasi entro 30 minuti dall’inizio della terapia con ossido nitrico per inalazione. Se durante o dopo l’infusione di Ibuprofene Gen.Orph si verifica ipossiemia, prestare particolare attenzione alla pressione polmonare. Considerando che studi in vitro hanno dimostrato che ibuprofene compete con la bilirubina per i siti di legame con l’albumina, il rischio di encefalopatia bilirubinica nei neonati prematuri può aumentare (vedere paragrafo 5.2). Ibuprofene non deve quindi essere utilizzato nei neonati che presentano concentrazioni elevate di bilirubina. Essendo un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS), ibuprofene può mascherare i segni e i sintomi usuali di infezione; è necessario pertanto essere prudenti nell’uso di Ibuprofene Gen.Orph in presenza di infezione (vedere anche paragrafo 4.3). Ibuprofene Gen.Orph deve essere somministrato con cautela per evitare stravaso e conseguente possibile irritazione tissutale. Visto che ibuprofene può inibire l’aggregazione piastrinica, i neonati prematuri devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di sanguinamento. Poiché ibuprofene può diminuire la clearance degli aminoglicosidi, si raccomanda un rigoroso controllo dei loro livelli sierici durante la co-somministrazione con ibuprofene. Si raccomanda di monitorare attentamente la funzionalità renale e gastrointestinale. Reazioni cutanee sever

Sono state segnalate raramente reazioni cutanee gravi, alcune delle quali fatali, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica in associazione all’uso di FANS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio nelle prime fasi della terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. È stata segnalata pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) in relazione a medicinali contenenti ibuprofene. Ibuprofene deve essere sospeso alla prima comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee severe, come eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Nei neonati pretermine di età gestazionale inferiore a 27 settimane, il tasso di chiusura del dotto arterioso (da 33 a 50%) è risultato basso al regime posologico raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’uso concomitante di Ibuprofene Gen.Orph con i seguenti medicinali non è raccomandato: - diuretici: ibuprofene può ridurre l’effetto dei diuretici; i diuretici possono aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS nei pazienti disidratati; - anticoagulanti: ibuprofene può incrementare l’effetto degli anticoagulanti ed aumentare il rischio di sanguinamento; - corticosteroidi: ibuprofene può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale; - ossido nitrico: considerato che entrambi i medicinali inibiscono la funzionalità piastrinica, la loro associazione può, in teoria, incrementare il rischio di sanguinamento; - altri FANS: evitare l’uso concomitante di più di un FANS in considerazione dell’aumentato rischio di reazioni avverse; - aminoglicosidi: poiché ibuprofene può diminuire la clearance degli aminoglicosidi, la loro cosomministrazione può aumentare il rischio di nefrotossicità e ototossicità (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non pertinente.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 Effetti indesiderati

Attualmente sono disponibili dati su circa 1 000 neonati pretermine tratti dalla letteratura e dalle sperimentazioni cliniche relative a ibuprofene. È difficile valutare il nesso di causalità degli eventi avversi riportati nei neonati pretermine, dal momento che possono essere correlati sia alle conseguenze emodinamiche del dotto arterioso pervio sia agli effetti diretti di ibuprofene. Tabella delle reazioni avverse - Le reazioni avverse segnalate sono elencate nella tabella seguente in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi (SOC) Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune trombocitopenia, neutropenia Patologie del sistema nervoso Comune emorragia intraventricolare, leucomalacia periventricolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune displasia broncopolmonare* Comune emorragia polmonare Non comune ipossiemia* Patologie gastrointestinali Comune enterocolite necrotizzante, perforazione intestinale Non comune emorragia gastrointestinale Non nota perforazione gastrica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) Patologie renali e urinarie Comune oliguria, ritenzione di liquidi, ematuria Non comune insufficienza renale acuta Esami diagnostici Molto comune creatinina ematica aumentata, sodio ematico diminuito * vedere di seguito In una sperimentazione clinica terapeutica che coinvolgeva 175 neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 35 settimane, l’incidenza di displasia broncopolmonare all’età post-concepimento di 36 settimane era di 13/81 (16%) con indometacina rispetto a 23/94 (24%) con ibuprofene. In una sperimentazione clinica in cui ibuprofene era stato somministrato come profilassi nelle prime 6 ore di vita, è stata riportata ipossiemia severa associata a ipertensione polmonare in 3 neonati di età gestazionale inferiore alle 28 settimane. Questo evento è insorto entro un’ora dalla prima infusione e si è risolto entro 30 minuti dall’inalazione di ossido nitrico. Vi sono state inoltre segnalazioni postmarketing di ipertensione polmonare, quando ibuprofene è stato somministrato a neonati prematuri nel contesto terapeutico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione di ibuprofene per via endovenosa in neonati pretermine. Casi di sovradosaggio sono stati tuttavia descritti in neonati e bambini cui era stato somministrato ibuprofene orale: sono state osservate depressione del SNC, crisi epilettiche, alterazioni gastrointestinali, bradicardia, ipotensione, apnea, funzione renale anormale, ematuria. È stato riportato che un sovradosaggio massivo (fino a più di 1 000 mg/kg) induce coma, acidosi metabolica e insufficienza renale transitoria. Tutti i pazienti sono guariti con il trattamento tradizionale. In letteratura si registra un solo decesso: dopo un sovradosaggio di 469 mg/kg, in un bambino di 16 mesi è insorto un episodio apneico associato a crisi epilettiche e a infezione polmonare da aspirazione ad esito infausto.

Per il sovradosaggio di ibuprofene è indicato principalmente un trattamento di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati cardiaci, codice ATC: C01 EB16 Ibuprofene è un FANS che possiede attività antinfiammatoria, analgesica e antipiretica. Si tratta di una miscela racemica di enantiomeri S(+) e R(-). Gli studi in vivo e in vitro indicano che è l’isomero S(+) ad esplicare attività clinica. Ibuprofene è un inibitore non selettivo della ciclossigenasi, che determina riduzione della sintesi di prostaglandine. Dato che le prostaglandine sono coinvolte nella persistenza del dotto arterioso dopo la nascita, si ritiene che questo effetto sia il principale meccanismo di azione di ibuprofene in questa indicazione. In uno studio dose-risposta di ibuprofene in 40 neonati pretermine, il tasso di chiusura del dotto arterioso associato ad un regime posologico di 10-5-5 mg/kg era pari al 75% (6/8) nei neonati di età gestazionale di 27-29 settimane e al 33% (2/6) nei neonati di età gestazionale di 24-26 settimane. Rispetto all’uso terapeutico, l’uso profilattico di ibuprofene nei primi 3 giorni di vita (iniziando il trattamento entro le 6 ore dalla nascita) nei neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 28 settimane è stato associato ad una aumentata incidenza di insufficienza renale e di eventi avversi polmonari quali ipossia, ipertensione polmonare ed emorragia polmonare. Per contro, una minore incidenza di emorragia intraventricolare neonatale di III e IV grado e di legatura chirurgica è stata associata all’uso profilattico di ibuprofene.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Nonostante la grande variabilità osservata nella popolazione prematura, le concentrazioni plasmatiche di picco sono di circa 35-40 mg/L dopo la somministrazione sia della dose di carico iniziale di 10 mg/kg che dell’ultima dose di mantenimento, a prescindere dall’età gestazionale e postnatale. Le concentrazioni residue sono dell’ordine di 10-15 mg/L a 24 ore dalla somministrazione dell’ultima dose di 5 mg/kg. Le concentrazioni plasmatiche di enantiomero-S sono molto più elevate di quelle di enantiomero-R; questo fatto è prova di una rapida inversione chirale della forma R alla forma S in una percentuale simile a quella osservata negli adulti (circa 60%). Il volume apparente di distribuzione è in media 200 mL/kg (da 62 a 350 secondo numerosi studi). Il volume centrale di distribuzione può dipendere dallo stato del dotto e diminuisce con la sua chiusura. Studi in vitro suggeriscono che, analogamente agli altri FANS, ibuprofene si lega fortemente alle albumine plasmatiche, anche se all’apparenza in modo significativamente inferiore (95%) rispetto al plasma dell’adulto (99%). Nel siero dei neonati, ibuprofene compete con la bilirubina per i siti di legame con l’albumina, per cui è possibile che la frazione libera di bilirubina aumenti in presenza di concentrazioni elevate di ibuprofene. Eliminazione La velocità di eliminazione è marcatamente inferiore nei bambini più grandi e negli adulti, con un’emivita di eliminazione stimata di circa 30 ore (16-43). La clearance di entrambi gli enantiomeri aumenta con l’età gestazionale, almeno nell’intervallo compreso tra 24 e 28 settimane. Relazione farmacocinetica/farmacodinamic

Nei neonati pretermine, ibuprofene riduce in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di prostaglandine e dei loro metaboliti, in particolare la PGE2 e la 6-cheto-PGF-1-alfa. Tali livelli permanevano bassi fino a 72 ore nei neonati cui erano state somministrate 3 dosi di ibuprofene, mentre un nuovo aumento si osservava 72 ore dopo la somministrazione di una sola dose di ibuprofene.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Oltre ai dati inclusi negli altri paragrafi del presente Riassunto delle caratteristiche del prodotto, non vi sono dati preclinici ritenuti pertinenti alla sicurezza clinica. Ad eccezione di uno studio di tossicità acuta, non sono stati condotti ulteriori studi con ibuprofene su animali giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Trometamolo Sodio cloruro Sodio idrossido (per aggiustamento pH) Acido cloridrico (per aggiustamento pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. La clorexidina non deve essere utilizzata per disinfettare la fiala, poiché non è compatibile con la soluzione di Ibuprofene Gen.Orph. La soluzione di Ibuprofene Gen.Orph non deve venire a contatto con soluzioni acidiche, come alcuni antibiotici o diuretici. Dopo aver somministrato ogni prodotto, eseguire il lavaggio della linea di infusione (vedere paragrafo 6.6).

6.3 Periodo di validità

2 anni. Per evitare qualsiasi possibile contaminazione microbiologica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

2 mL di soluzione in una fiala di vetro incolore di tipo 1. Ibuprofene Gen.Orph è fornito in confezioni da 4 fiale da 2 mL.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come con tutti i prodotti per uso parenterale, ispezionare visivamente le fiale di Ibuprofene Gen.Orph prima dell’uso, per escludere la presenza di particolato e per verificare l’integrità del contenitore. Le fiale sono esclusivamente monouso; smaltire la soluzione residua non utilizzata. Per l’asepsi della fiala prima del suo uso si raccomanda una soluzione di etanolo al 60% o di alcol isopropilico al 70%.

Quando si disinfetta la fiala con un antisettico, la fiala deve essere completamente asciutta prima di essere aperta per evitare qualunque contatto con la soluzione di Ibuprofene Gen.Orph. Il volume richiesto da somministrare al neonato deve essere determinato in base al peso corporeo e iniettato per via endovenosa per infusione breve nell’arco di 15 minuti, preferibilmente senza diluirlo. Per aggiustare il volume di iniezione, utilizzare soltanto soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) in una sacca priva di PVC. Nei neonati pretermine il volume totale di soluzione iniettata deve tener conto del volume totale giornaliero di liquidi somministrati. Un volume massimo di 80 mL/kg/die deve, di regola, essere somministrato il primo giorno di vita; questo volume deve quindi essere aumentato progressivamente nelle 1-2 settimane successive (circa 20 mL/kg di peso alla nascita/die) fino a un volume massimo di 180 mL/kg di peso alla nascita/die. Per evitare il contatto con soluzioni acidiche, prima e dopo la somministrazione di Ibuprofene Gen.Orph procedere al lavaggio della linea di infusione per 15 minuti con 1,5 - 2 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o di glucosio 50 mg/mL (5%) in una sacca priva di PVC. Dopo aver aperto la fiala, smaltire la soluzione residua non utilizzata. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gen.Orph 185 Bureaux de la Colline 92213 Saint Cloud Cedex Francia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Haupt Pharma 1 rue Comte de Sinard 26250 Livron-sur-Drôme Francia . B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).