PEDEA

1. Denominazione del medicinale

Pedea 5 mg/mL soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 5 mg di ibuprofene. Ogni fiala da 2 mL contiene 10 mg di ibuprofene. Eccipienti: ogni mL contiene 7,5 mg di sodio per mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del dotto arterioso pervio emodinamicamente significativo nei neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 34 settimane.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Pedea va eseguito esclusivamente presso un’unità di terapia intensiva neonatale, sotto la supervisione di un neonatologo esperto. Posologia Un ciclo terapeutico è definito come tre iniezioni endovenose di Pedea da somministrare ad intervalli di 24 ore. La prima iniezione deve essere somministrata dopo le prime 6 ore di vita. Determinare la dose di ibuprofene a seconda del peso corporeo come indicato di seguito: - 1a iniezione: 10 mg/kg, - 2a e 3a iniezione: 5 mg/kg. In caso di anuria o oliguria manifesta dopo la prima o la seconda dose, non si deve somministrare la terza dose fino a quando il volume di urine non si sia normalizzato. In caso di mancata chiusura del dotto arterioso nelle 48 ore successive all’ultima iniezione oppure in caso di riapertura dello stesso, è possibile somministrare un secondo ciclo di tre dosi, come illustrato in precedenza. Qualora non si osservino cambiamenti anche dopo il secondo ciclo di terapia, può rendersi necessaria la chiusura chirurgica del dotto arterioso pervio. Modo di somministrazione Solo per uso endovenoso. Pedea deve essere somministrato mediante infusione breve della durata di 15 minuti, preferibilmente non diluito. Se necessario, aggiustare il volume di iniezione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o di glucosio 50 mg/mL (5%). Smaltire la soluzione residua non utilizzata. Nel valutare il volume totale di soluzione iniettata prendere in considerazione il volume totale giornaliero di liquidi somministrati.

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4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Infezione grave con rischio per la vita; - Sanguinamento in atto, in particolare emorragia intracranica o gastrointestinale; - Trombocitopenia o difetti della coagulazione; - Funzionalità renale notevolmente compromessa; - Cardiopatia congenita che richiede la pervietà del dotto arterioso per un soddisfacente flusso ematico polmonare o sistemico (ad es. atresia polmonare, grave tetralogia di Fallot, grave coartazione aortica); - Enterocolite necrotizzante accertata o sospetta.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Prima di somministrare Pedea deve essere eseguito un esame ecocardiografico adeguato al fine di accertare una pervietà del dotto arterioso emodinamicamente significativa e di escludere ipertensione polmonare e cardiopatia congenita dotto-dipendente. Poiché l’uso profilattico nei primi tre giorni di vita (iniziando il trattamento entro le 6 ore dalla nascita) in neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 28 settimane è stato associato ad un aumento degli eventi avversi a livello polmonare e renale, Pedea non deve essere usato per la profilassi a nessuna età gestazionale (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). In particolare, sono stati riportati 3 casi di ipossiemia grave con ipertensione polmonare insorta entro un’ora dalla prima infusione e risoltasi entro 30 minuti dall’inizio della terapia con ossido nitrico per inalazione. Se durante o dopo l’infusione di Pedea si verifica ipossiemia, prestare particolare attenzione alla pressione polmonare. Considerando che studi in vitro hanno dimostrato che l’ibuprofene compete con la bilirubina per i siti di legame con l’albumina, il rischio di encefalopatia bilirubinica nei neonati prematuri può aumentare (vedere paragrafo 5.2). L’ibuprofene non deve quindi essere utilizzato nei neonati che presentano concentrazioni elevate di bilirubina. Essendo un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS), l’ibuprofene può mascherare i segni e i sintomi usuali di infezione; è necessario pertanto essere prudenti nell’uso di Pedea in presenza di infezione (vedere anche paragrafo 4.3). Pedea deve essere somministrato con cautela per evitare stravaso e conseguente possibile irritazione tissutale. Visto che l’ibuprofene può inibire l’aggregazione piastrinica, i neonati prematuri devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di sanguinamento. Poichè l’ibuprofene può diminuire la clearance degli aminoglicosidi, si raccomanda un rigoroso controllo dei loro livelli sierici durante la co-somministrazione con ibuprofene. Si raccomanda di monitorare attentamente la funzionalità renale e gastrointestinale. Reazioni cutanee severe Sono state segnalate raramente reazioni cutanee gravi, alcune delle quali fatali, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica in associazione all’uso di FANS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio nelle prime fasi della terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Sono state segnalate pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) in relazione a medicinali contenenti ibuprofene. Ibuprofene deve essere sospeso alla prima comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee severe, come eruzione cutanea, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Nei neonati pretermine di età gestazionale inferiore a 27 settimane, il tasso di chiusura del dotto arterioso (da 33 a 50%) è risultato basso al regime posologico raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (15 mg) per 2 mL; ciò significa che è essenzialmente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’uso concomitante di Pedea con i seguenti medicinali non è raccomandato: - diuretici: l’ibuprofene può ridurre l’effetto dei diuretici; i diuretici possono aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS in pazienti disidratati; - anticoagulanti: l’ibuprofene può incrementare l’effetto degli anticoagulanti ed aumentare il rischio di sanguinamento; - corticosteroidi: l’ibuprofene può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale; - ossido nitrico: considerato che entrambi i medicinali inibiscono la funzionalità piastrinica, la loro associazione può, in teoria, incrementare il rischio di sanguinamento; - altri FANS: evitare l’uso concomitante di più di un FANS in considerazione dell’aumentato rischio di reazioni avverse; - aminoglicosidi: poiché l’ibuprofene può diminuire la clearance degli aminoglicosidi, la loro cosomministrazione può aumentare il rischio di nefrotossicità e ototossicità (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non pertinente.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 Effetti indesiderati

Attualmente sono disponibili dati su circa 1.000 neonati pretermine tratti dalla letteratura su ibuprofene e dalle sperimentazioni cliniche con Pedea. È difficile valutare il nesso di causalità degli eventi avversi riportati nei neonati pretermine, dal momento che possono essere correlati sia alle conseguenze emodinamiche del dotto arterioso pervio sia agli effetti diretti dell’ibuprofene. Le reazioni avverse riportate sono elencate di seguito, in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (>1/100, <1/10) e non comune (>1/1 000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: trombocitopenia, neutropenia Patologie del sistema nervoso Comune: emorragia intraventricolare, leucomalacia periventricolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: displasia broncopolmonare* Comune: emorragia polmonare Non comune: ipossiemia* Patologie gastrointestinali Comune: enterocolite necrotizzante, perforazione intestinale Non comune: emorragia gastrointestinale Non nota: perforazione gastrica Patologie renali e urinarie Comune: oliguria, ritenzione dei liquidi, ematuria Non comune: insufficienza renale acut

Esami diagnostici Molto comune: aumento della creatinina ematica, diminuzione del sodio ematico Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota: pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) * vedere di seguito In una sperimentazione clinica terapeutica che coinvolgeva 175 neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 35 settimane, l’incidenza di displasia broncopolmonare all’età post-concepimento di 36 settimane era di 13/81 (16%) con indometacina rispetto a 23/94 (24%) con ibuprofene. In una sperimentazione clinica in cui Pedea era stato somministrato come profilassi nelle prime 6 ore di vita, è stata riportata ipossiemia grave associata a ipertensione polmonare in 3 neonati di età gestazionale inferiore alle 28 settimane. Questo evento è insorto entro un’ora dalla prima infusione e si è risolto entro 30 minuti dall’inalazione di ossido nitrico. Vi sono state inoltre segnalazioni post-marketing di ipertensione polmonare, quando Pedea è stato somministrato a neonati prematuri nel contesto terapeutico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione di ibuprofene per via endovenosa in neonati pretermine. Casi di sovradosaggio sono stati tuttavia descritti in neonati e bambini cui era stato somministrato ibuprofene orale: sono state osservate depressione del SNC, crisi epilettiche, alterazioni gastrointestinali, bradicardia, ipotensione, apnea, funzionalità renale alterata, ematuria. È stato riportato che un sovradosaggio massivo (fino a più di 1000 mg/kg) induce coma, acidosi metabolica ed insufficienza renale transitoria. Tutti i pazienti sono guariti con il trattamento tradizionale. In letteratura si registra un solo decesso: dopo un sovradosaggio di 469 mg/kg, in un bambino di 16 mesi è insorto un episodio apneico associato a crisi epilettiche e a polmonite da aspirazione ad esito infausto. Per il sovradosaggio di ibuprofene è indicato principalmente un trattamento di supporto. L’uso prolungato a dosi superiori alla dose raccomandata o il sovradosaggio possono causare acidosi renale tubulare e ipokaliemia.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati cardiaci, codice ATC: C01 EB16 L’ibuprofene è un FANS che possiede attività antinfiammatoria, analgesica e antipiretica. Si tratta di una miscela racemica di enantiomeri S(+) e R(-). Gli studi in vivo e in vitro indicano che è l’isomero S(+) ad esplicare attività clinica. L’ibuprofene è un inibitore non selettivo della ciclossigenasi, che determina riduzione della sintesi di prostaglandine.

Dato che le prostaglandine sono coinvolte nella persistenza del dotto arterioso dopo la nascita, si ritiene che questo effetto sia il principale meccanismo di azione dell’ibuprofene in questa indicazione. In uno studio dose-risposta di Pedea in 40 neonati pretermine, il tasso di chiusura del dotto arterioso associato ad un regime posologico di 10-5-5 mg/kg era pari al 75% (6/8) nei neonati di età gestazionale di 27-29 settimane e al 33% (2/6) nei neonati di età gestazionale di 24-26 settimane. Rispetto all’uso terapeutico, l’uso profilattico di Pedea nei primi 3 giorni di vita (iniziando il trattamento entro le 6 ore dalla nascita) nei neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 28 settimane è stato associato ad una aumentata incidenza di insufficienza renale e di eventi avversi polmonari quali ipossia, ipertensione polmonare ed emorragia polmonare. Per contro, una minore incidenza di emorragia intraventricolare neonatale di III e IV grado e di legatura chirurgica è stata associata all’uso profilattico di Pedea.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Nonostante la grande variabilità osservata nella popolazione prematura, le concentrazioni plasmatiche di picco sono di circa 35-40 mg/L dopo la somministrazione sia della dose di carico iniziale di 10 mg/kg che dell’ultima dose di mantenimento, a prescindere dall’età gestazionale e postnatale. Le concentrazioni residue sono dell’ordine di 10-15 mg/L a 24 ore dalla somministrazione dell’ultima dose di 5 mg/kg. Le concentrazioni plasmatiche di enantiomero-S sono molto più elevate di quelle di enantiomero-R; questo fatto è prova di una rapida inversione chirale della forma R alla forma S in una percentuale simile a quella osservata negli adulti (circa 60%). Il volume apparente di distribuzione è in media 200 mL/kg (da 62 a 350 secondo numerosi studi). Il volume centrale di distribuzione può dipendere dallo stato del dotto e diminuisce con la sua chiusura. Studi in vitro suggeriscono che, analogamente agli altri FANS, l’ibuprofene si lega fortemente alle albumine plasmatiche, anche se all’apparenza in modo significativamente inferiore (95%) rispetto al plasma dell’adulto (99%). Nel siero dei neonati, l’ibuprofene compete con la bilirubina per i siti di legame con l’albumina, per cui è possibile che la frazione libera di bilirubina aumenti in presenza di concentrazioni elevate di ibuprofene. Eliminazione La velocità di eliminazione è marcatamente inferiore nei bambini più grandi e negli adulti, con un’emivita di eliminazione stimata di circa 30 ore (16-43). La clearance di entrambi gli enantiomeri aumenta con l’età gestazionale, almeno nell’intervallo compreso tra 24 e 28 settimane. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Nei neonati pretermine, l’ibuprofene riduce in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di prostaglandine e dei loro metaboliti, in particolare la PGE2 e la 6-cheto-PGF-1-alfa. Tali livelli permanevano bassi fino a 72 ore nei neonati cui erano state somministrate 3 dosi di ibuprofene, mentre un nuovo aumento si osservava 72 ore dopo la somministrazione di una sola dose di ibuprofene.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Oltre ai dati inclusi negli altri paragrafi del presente Riassunto delle caratteristiche del prodotto, non vi sono dati preclinici ritenuti pertinenti alla sicurezza clinica. Ad eccezione di uno studio di tossicità acuta, non sono stati condotti ulteriori studi con Pedea su animali giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Trometamolo, sodio cloruro, sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH), acido cloridrico al 25% (per l’aggiustamento del pH) acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. La soluzione di Pedea non deve venire a contatto con altre soluzioni acidiche, come alcuni antibiotici o diuretici. Dopo aver somministrato ogni prodotto, eseguire il lavaggio della linea di infusione (vedere paragrafo 6.6).

6.3 Periodo di validità

4 anni. Per evitare qualsiasi possibile contaminazione microbiologica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

2 mL di soluzione in una fiala di vetro incolore di tipo 1. Pedea è disponibile in confezioni di 4 fiale da 2 mL

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come con tutti i prodotti per uso parenterale, ispezionare visivamente le fiale di Pedea prima dell’uso, per escludere la presenza di particolato e per verificare l’integrità del contenitore. Le fiale sono esclusivamente monouso; smaltire la soluzione residua non utilizzata. La clorexidina non è compatibile con la soluzione di Pedea e quindi non deve essere utilizzata per disinfettare la fiala. Per l’asepsi della fiala prima del suo uso si raccomanda una soluzione di etanolo al 60% o di alcol isopropilico al 70%. Quando si disinfetta la fiala con un antisettico, la fiala deve essere completamente asciutta prima di essere aperta per evitare qualunque contatto con la soluzione di Pedea. Il volume richiesto da somministrare al neonato deve essere determinato in base al peso corporeo e iniettato per via endovenosa per infusione breve nell’arco di 15 minuti, preferibilmente senza diluirlo. Per aggiustare il volume di iniezione, utilizzare soltanto soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%). Nei neonati pretermine il volume totale di soluzione iniettata deve tener conto del volume totale giornaliero di liquidi somministrati. Un volume massimo di 80 mL/kg/die deve, di regola, essere somministrato il primo giorno di vita; questo volume deve quindi essere aumentato progressivamente nelle 1-2 settimane successive (circa 20 mL/kg di peso alla nascita/die) fino a un volume massimo di 180 mL/kg di peso alla nascita/die.

Per evitare il contatto con soluzioni acidiche, prima e dopo la somministrazione di Pedea procedere al lavaggio della linea di infusione per 15 minuti con 1,5 - 2 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o di glucosio 50 mg/mL (5%). Dopo aver aperto la fiala, smaltire la soluzione residua non utilizzata. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Francia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 luglio 2004 Data del rinnovo più recente: 29 luglio 2009

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, avenue du Général de Gaulle F92800 Puteaux Francia o Recordati Rare Diseases Eco River Parc 30, rue des Peupliers F-92000 Nanterre Francia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Non pertinente.