IDROSSICARBAMIDE AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Idrossicarbamide Aurobindo 500 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 500 mg di idrossicarbamide. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 42,50 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Capsula rigida di gelatina con cappuccio di colore verde opaco e corpo arancione rosato, di dimensione ‘0’, con impresso ‘H500’ sul corpo, riempita con polvere cristallina da bianca a bianca-giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) nella fase cronica o accelerata della malattia nella fase di pretrattamento, quando è necessario ottenere una rapida diminuzione della leucocitosi e come trattamento palliativo nei casi resistenti o nei casi che non tollerano altre alternative terapeutiche. Trattamento di pazienti adulti affetti da trombocitemia essenziale o policitemia vera ad alto rischio di complicanze tromboemboliche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La terapia deve essere condotta esclusivamente da un medico esperto in oncologia o ematologia. Le dosi si basano sul peso corporeo reale o ideale del paziente, se inferiore. Leucemia mieloide cronica (LMC) Terapia di supporto della leucocitosi e della trombocitosi sintomatiche nella fase di pretrattamento e/o terapia palliativa in pazienti trattati per la leucemia mieloide cronica. Si raccomanda un trattamento continuo (da 20 a 30 mg/kg di peso in un’unica dose giornaliera). Per poter determinare l’efficacia del trattamento è necessario che essa venga proseguito per sei settimane. Quando si verifica una regressione delle dimensioni del tumore o un arresto della sua crescita, il trattamento verrà continuato. La terapia deve essere monitorata mediante ripetizione dell’emocromo Devono essere prese in considerazione le linee guida cliniche correnti.

Se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 2,5 x 109 /L, oppure la conta delle piastrine scende al di sotto di 100 x 109 /L, la terapia deve essere interrotta finché la conta non aumenti significativamente verso la normalità. In questa situazione, la conta dei globuli bianchi e delle piastrine deve essere monitorata almeno ogni 3 giorni. Qualora vi sia una risposta clinica significativa, la terapia può essere continuata indefinitamente, a condizione che il paziente sia tenuto sotto adeguata osservazione e non mostri reazioni insolite o gravi. L’uso concomitante di idrossicarbamide con altri agenti mielosoppressori può richiedere aggiustamenti della dose. Un periodo di prova adeguato al fine di determinare l’effetto antineoplastico di Idrossicarbamide Aurobindo è di sei settimane. La terapia deve essere interrotta a tempo indeterminato se si verifica un progresso significativo della malattia. Se vi è una risposta clinica significativa, la terapia può essere continuata indefinitamente. Trombocitemia essenziale Nella trombocitemia essenziale, l’idrossicarbamide viene solitamente somministrata a dosi iniziali di 15 mg/kg/die con aggiustamento della dose per mantenere una conta piastrinica al di sotto di 600 x 109 /L senza abbassare la conta dei globuli bianchi al di sotto di 4 x 109 /L. Policitemia vera Nella policitemia vera, la somministrazione di idrossicarbamide deve essere iniziata alla dose di 15-20 mg/kg/die. La dose di idrossicarbamide deve essere aggiustata su base individuale per mantenere l’ematocrito al di sotto del 45% e la conta piastrinica al di sotto di 400 x 109 /L. Nella maggior parte dei pazienti, ciò può essere ottenuto con la somministrazione continua di idrossicarbamide a dosi medie giornaliere comprese tra 500 e 1 000 mg. Se l’ematocrito e la conta piastrinica riescono ad essere sufficientemente controllati, la terapia può essere continuata indefinitamente. Gruppi speciali di pazienti Popolazione pediatrica A causa della rarità di queste condizioni nei bambini, non sono stati stabiliti regimi posologici. Anziani I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti dell’idrossicarbamide e potrebbero richiedere un regime posologico inferiore. Funzionalità renale e/o epatica compromessa Poiché l’escrezione renale è una via di eliminazione, si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre il dosaggio di idrossicarbamide in questa popolazione. L’esperienza nei pazienti con compromissione epatica è limitata. Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri ematologici. Modo di somministrazione Le capsule devono essere deglutite intere e non devono disintegrarsi in bocca. Se il paziente non è in grado di deglutire le capsule intere, queste possono essere aperte, il contenuto sciolto in un bicchiere d’acqua e bevuto immediatamente (vedere paragrafo 6.6). Alcuni eccipienti potrebbero non dissolversi completamente e rimanere sulla superficie del liquido. Si raccomanda di premere solo su un’estremità della capsula per rimuoverla dal blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula stessa.

4.3 Controindicazioni

3 - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La terapia deve essere interrotta in caso di ipersensibilità a Idrossicarbamide Aurobindo. - Severa depressione del midollo osseo, leucopenia (< 2,5 x 109 leucociti/L), trombocitopenia (< 100 x 109 piastrine/L) o anemia severa. - Insufficienza epatica severa (Child-Pugh classe C), insufficienza renale severa (CrCL< 30 ml/min), gravidanza, allattamento al seno (vedere paragrafo “Fertilità, gravidanza e allattamento”), uso concomitante di antiretrovirali per il trattamento dell’HIV, vaccino contro la febbre gialla (febbre gialla).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con funzionalità midollare compromessa. A causa dell’attività mielosoppressiva di Idrossicarbamide Aurobindo, possono verificarsi granulocitopenia, trombocitopenia e anemia, raramente verificatesi senza leucopenia preesistente (la granulocitopenia è la prima e la più comune di queste manifestazioni); ciò giustifica il monitoraggio regolare dei parametri ematologici. Il riscontro di una granulocitopenia inferiore a 1 000/mm3 o di una trombocitopenia inferiore a 100 000/mm3 determina in linea di principio l’interruzione del trattamento. Se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 2,5 x 109 /L, oppure la conta delle piastrine scende al di sotto di 100 x 109 /L, la terapia deve essere interrotta finché la conta non aumenti significativamente verso la normalità. Il recupero della funzionalità del midollo osseo è rapido dopo interruzione del trattamento (vedere il paragrafo Precauzioni per l’uso). Sono stati segnalati casi gravi di anemia emolitica in pazienti trattati con Idrossicarbamide Aurobindo per malattie mieloproliferative (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). In caso di anemia persistente, è necessario monitorare i parametri biologici di emolisi. È stata inoltre descritta la ricomparsa di anemia emolitica dopo reintroduzione di Idrossicarbamide Aurobindo. In caso di diagnosi confermata di anemia emolitica, il trattamento con Idrossicarbamide Aurobindo deve essere interrotto. Se è presente anemia preesistente, questa deve essere corretta prima di iniziare il trattamento. Poiché il rischio di depressione del midollo osseo è maggiore nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia o chemioterapia, la somministrazione di Idrossicarbamide Aurobindo dovrà essere effettuata con prudenza in questi pazienti. L’uso concomitante di Idrossicarbamide Aurobindo e di altri agenti mielosoppressivi può richiedere un aggiustamento della dose. Una grave mielosoppressione può portare a febbre e infezioni. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. Anomalie eritrocitarie: all’inizio del trattamento è comune osservare una macrocitosi che si risolve spontaneamente. Ciò non è collegato ad una carenza di acido folico o vitamina B12. Poiché la macrocitosi può mascherare la comparsa secondaria di carenza di acido folico, si raccomanda di effettuare regolari controlli dei folati sierici. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia possono manifestare un’esacerbazione dell’eritema da radiazioni durante la somministrazione di Idrossicarbamide Aurobindo. Sono stati segnalati casi di pancreatite fatale e non fatale in pazienti affetti da HIV durante il trattamento con idrossicarbamide e didanosina, con o senza stavudina. Epatotossicità e insufficienza epatica con esito fatale sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing di pazienti affetti da HIV durante il trattamento con idrossicarbamide e altri farmaci antiretrovirali. Eventi epatici fatal

4 sono stati segnalati più spesso in pazienti trattati con la combinazione di idrossicarbamide, didanosina e stavudina. Tale associazione dovrebbe essere evitata. Neuropatia periferica, in alcuni casi grave, è stata segnalata in pazienti affetti da HIV trattati con idrossicarbamide in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, inclusa la didanosina, con o senza stavudina. Lesioni cutanee simil-vasculitiche, comprese ulcere e cancrena, si sono verificate in pazienti affetti da sindrome mieloproliferativa durante il trattamento con Idrossicarbamide Aurobindo. Queste lesioni sono state segnalate più spesso in pazienti che avevano ricevuto o stavano ricevendo un trattamento con interferone. A causa del decorso potenzialmente grave di questi pazienti, il trattamento con Idrossicarbamide Aurobindo deve essere interrotto e, se necessario, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Pazienti che hanno assunto idrossicarbamide come terapia a lungo termine per il trattamento di sindromi mieloproliferative come la policitemia primaria e la trombocitemia hanno sviluppato leucemia secondaria; non è stabilito se questo effetto leucemogeno sia dovuto all’assunzione di Idrossicarbamide Aurobindo o alla malattia di base del paziente. È stato segnalato cancro della pelle in pazienti trattati con idrossicarbamide a lungo termine. È necessario raccomandare ai pazienti di proteggere la pelle dall’esposizione al sole. Inoltre, i pazienti devono essere sottoposti ad ispezione cutanea durante il trattamento e dopo l’interruzione del trattamento con idrossicarbamide e a screening per tumori maligni secondari durante le visite di routine. Disturbi respiratori: In pazienti trattati per neoplasia mieloproliferativa sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale, inclusa fibrosi polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite e alveolite/alveolite allergica e possono essere associati ad esito fatale. I pazienti che sviluppano piressia, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori devono essere attentamente monitorati, sottoposti ad ulteriori indagini e trattati. La tempestiva interruzione della somministrazione di idrossicarbamide e il trattamento con corticosteroidi sembrano essere associati alla risoluzione degli eventi polmonari (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della diuresi: In caso di leucocitosi grave, marcata splenomegalia o livelli elevati di acido urico, deve essere consigliato di bere abbondantemente per ottenere una sufficiente diuresi. Questo medicinale non è raccomandato con vaccini vivi attenuati, fenitoina e fosfenitoina (vedere paragrafo 4.5). Genotossicità A causa del potenziale genotossico dell’idrossicarbamide, le donne non devono iniziare una gravidanza e gli uomini non devono concepire durante il trattamento con idrossicarbamide. Nelle donne in età fertile, prima della somministrazione di idrossicarbamide deve essere verificata l’assenza di gravidanza. Uomini e donne in età fertile devono essere informati del rischio e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi e 6 mesi, rispettivamente, dopo l’interruzione del trattamento con idrossicarbamide (vedere paragrafo 4.6). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia non sono state studiate nei bambini. Precauzioni per l’uso Controlli ematologici settimanali all’inizio del trattamento. I controlli verranno distanziati in base alla tolleranza ematologica e alla risposta osservata (vedere la sezione Avvertenze speciali). Controlli della funzionalità renale e monitoraggio della diuresi. Idrossicarbamide Aurobindo può causare lisi cellulare massiva, soprattutto all’inizio del trattamento, iperuricemia e iperuricosuria, che devono essere prevenute (assunzione abbondante di bevande, alcalinizzazione delle urine, prescrizione di agenti ipouricemizzanti) e monitorate durante i

5 trattamento. Poiché l’idrossicarbamide può aumentare l’acido urico sierico, può essere necessario un aggiustamento della dose dell’uricosurico. Poiché Idrossicarbamide Aurobindo viene eliminato principalmente attraverso i reni, la sua somministrazione sarà effettuata con cautela nei casi di insufficienza renale confermata. Interferenza con i sistemi di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) Idrossicarbamide può causare letture falsamente aumentate dei risultati del sensore del glucosio di alcuni sistemi di monitoraggio continuo del glucosio (CGM), il che può causare ipoglicemia se i risultati del sensore del glucosio vengono utilizzati per dosare l’insulina. Se i sistemi CGM devono essere utilizzati contemporaneamente al trattamento con idrossicarbamide, consultare il prescrittore del CGM circa la necessità di prendere in considerazione metodi alternativi di monitoraggio del glucosio. Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio (rari problemi ereditari) non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Gravi disturbi gastrici quali nausea, vomito, anoressia, causati dalla combinazione di trattamenti, possono solitamente essere controllati interrompendo la somministrazione di Idrossicarbamide Aurobindo. Il dolore e il fastidio dovuti all’infiammazione delle mucose irradiate (mucosite) sono generalmente controllati dall’applicazione di anestetici topici o dalla somministrazione orale di analgesici. Se la reazione è grave, la somministrazione di Idrossicarbamide Aurobindo può essere temporaneamente interrotta. Se è estremamente grave, l’irradiazione può essere temporaneamente rinviata. Interazioni comuni a tutti i citotossici A causa dell’aumento del rischio trombotico nelle malattie tumorali, il ricorso al trattamento anticoagulante è frequente. La grande variabilità della coagulabilità durante queste condizioni, a cui si aggiunge la possibilità di un’interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale, richiede di aumentare la frequenza dei controlli dell’INR, se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali. Combinazioni controindicate (Vedere paragrafo 4.3) Vaccino contro la febbre gialla (febbre gialla) Rischio di malattia da vaccino generalizzata fatale. Associazioni non raccomandate (Vedere paragrafo 4.4) Fenitoina (e, per estrapolazione, fosfenitoina) Rischio di insorgenza di convulsioni dovute al ridotto assorbimento digestivo della sola fenitoina causato dall’agente citotossico, o rischio di aumento della tossicità o perdita di efficacia dell’agente citotossico a causa dell’aumento del metabolismo epatico da parte della fenitoina o della fosfenitoina. Vaccini vivi attenuati, ad eccezione della febbre giall

L’uso concomitante di Idrossicarbamide Aurobindo e di vaccini vivi può potenziare la replicazione del virus vaccinale e/o aumentare gli effetti avversi del vaccino poiché le difese naturali dell’organismo possono essere soppresse da Idrossicarbamide Aurobindo. Nei pazienti trattati con Idrossicarbamide Aurobindo, la vaccinazione con un vaccino vivo può portare a gravi infezioni. La risposta anticorpale del paziente ai vaccini può essere ridotta. Esiste il rischio di una malattia da vaccino diffusa e possibilmente fatale. Questo rischio è aumentato nei soggetti già immunocompromessi dalla malattia di base. L’uso concomitante di vaccini vivi non è raccomandato. Utilizzare un vaccino inattivato quando disponibile (poliomielite). Associazioni da tenere in considerazione Immunosoppressione eccessiva con rischio di sindrome linfoproliferativa. La somministrazione concomitante di Idrossicarbamide Aurobindo e di altre terapie mielosoppressive o radioterapie può aumentare il rischio di depressione del midollo osseo o altri effetti avversi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tenere in considerazione l’effetto radiosensibilizzante di Idrossicarbamide Aurobindo in caso di radioterapia. Altre interazioni Gli studi hanno dimostrato che esiste un’interferenza analitica tra l’idrossicarbamide e gli enzimi (ureasi, uricasi e lattico deidrogenasi) utilizzati per la determinazione di urea, acido urico e acido lattico, fornendo risultati falsamente elevati nei pazienti trattati con Idrossicarbamide Aurobindo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne A causa del potenziale genotossico dell’idrossicarbamide, le donne non devono iniziare una gravidanza e gli uomini non devono concepire durante il trattamento con idrossicarbamide. Nelle donne in età fertile, prima della somministrazione di idrossicarbamide deve essere verificata l’assenza di gravidanza. Si consiglia agli uomini in trattamento di utilizzare misure contraccettive sicure durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo il trattamento. Le donne in età fertile devono essere informate di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Esistono dati limitati sull’uso di idrossicarbamide nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali in numerose specie hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’idrossicarbamide ha un effetto genotossico e può essere dannosa per il feto se somministrata a donne in gravidanza. Pertanto, Idrossicarbamide Aurobindo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Quando si inizia il trattamento: Le pazienti devono essere informate del rischio per il feto in caso di esposizione durante la gravidanza. È importante verificare l’assenza di gravidanza mediante un test di gravidanza prima di somministrare idrossicarbamide. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace. A causa del potenziale genotossico, l’uomo in trattamento (o la sua partner) deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.4). In caso di esposizione all’idrossicarbamide di una paziente in gravidanza, oppure della partner incinta di un paziente in trattamento o precedentemente trattato con idrossicarbamide (vedere paragrafo 4.4), deve essere attuato un monitoraggio clinico, biologico ed ecografico in centri specializzati. Allattament

L'idrossicarbamide viene escreta nel latte materno. A causa del rischio di effetti avversi gravi dell’idrossicarbamide nei neonati, l’allattamento con latte materno è controindicato e deve pertanto essere interrotto durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Gli studi mostrano un aumento della frequenza di azoospermia o oligozoospermia (generalmente reversibile) negli uomini trattati con Idrossicarbamide Aurobindo. Pertanto, la fertilità maschile può risultare compromessa durante il trattamento. Gli uomini trattati con Idrossicarbamide Aurobindo devono essere informati del rischio di dànno ai gameti e della possibilità di conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità di reazione può risultare compromessa durante il trattamento con idrossicarbamide. Questo deve essere tenuto in considerazione quando è richiesta maggiore attenzione, ad es. per la guida e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse, elencate di seguito in base alle seguenti categorie di frequenza: Molto comune: > 1/10 Comune: > 1/100 a < 1/10 Non comune: > 1/1 000 a < 1/100 Raro: > 1/10 000 a < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Termine MedDRA Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto comune Oligospermia, azoospermia generalmente reversibile Infezioni ed infestazioni Raro Cancrena Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Depressione del midollo osseo, diminuzione dei linfociti CD4, leucocitopenia, trombocitopenia, anemia da diminuzione piastrinica Non nota Anemia emolitica Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Cancro della pelle Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Vasculite cutanea, dermatomiosite, alopecia, rash maculopapulare, rash papulare, esfoliazione cutanea, atrofia cutanea, ulcera cutanea, eritema cutaneo, eritema iperpigmentazione, patologia ungueale Non nota Pigmentazione delle unghie, lupus cutaneo eritematoso Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Anoressia Raro Sindrome da lisi tumorale Disturbi psichiatrici Comune Allucinazione, disorientamento Patologie del sistema nervoso Comune Convulsioni, vertigini, neuropatia periferica, sonnolenza, mal di testa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Malattia polmonare interstiziale, polmonite, alveolite, alveolite allergica, toss

Patologie gastrointestinali Molto comune Pancreatite, nausea, vomito, diarrea, costipazione, stomatite, mucosite, disturbi di stomaco, dispepsia, ulcere alla bocca Patologie epatobiliari Comune Epatotossicità, aumento degli enzimi epatici, colestasi, epatite Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Lupus eritematoso sistemico Patologie renali e urinarie Molto comune Disuria, aumento della creatinina sierica, uremia, uricemia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia, astenia, brividi, malessere Ipersensibilità Febbre alta È stata segnalata febbre alta (> 39°C) non infettiva e che in alcuni casi ha richiesto il ricovero ospedaliero, isolata o associata a manifestazioni gastrointestinali, polmonari, muscoloscheletriche, epatobiliari, dermatologiche o cardiovascolari. La febbre è generalmente comparsa entro 6 settimane dall’inizio del trattamento con Idrossicarbamide Aurobindo e si è risolta rapidamente dopo la sospensione dell’idrossicarbamide. La febbre è ricomparsa entro 24 ore dalla ripresa del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi mucocutanei acuti sono stati osservati in pazienti trattati con dosi di idrossicarbamide diverse volte superiori rispetto alla dose raccomandata. Sono stati osservati anche dolore, eritema violaceo, edema sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi seguito da desquamazione delle mani e dei piedi, grave iperpigmentazione generalizzata della pelle e stomatite. Il trattamento immediato consiste nella lavanda gastrica, seguita da terapia di supporto e monitoraggio del sistema emopoietico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX05. Meccanismo d’azione L’esatto meccanismo d’azione dell’idrossicarbamide non è noto. L’effetto più importante dell’idrossicarbamide sembra essere il blocco del sistema della ribonucleotide reduttasi con conseguente inibizione della sintesi del DNA. La resistenza cellulare è solitamente causata dall’aumento dei livelli di ribonucleotide reduttasi come risultato di amplificazione genetica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le informazioni farmacocinetiche sono limitate. L’idrossicarbamide è ben assorbita e la biodisponibilità orale è completa. Dopo la somministrazione orale le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 0,5-2 ore.

Distribuzione L’idrossicarbamide attraversa la barriera ematoencefalica. Biotrasformazione Il metabolismo dell’idrossicarbamide non è stato studiato a fondo negli esseri umani. Eliminazione L’idrossicarbamide viene eliminata in parte attraverso l’escrezione renale. Il contributo di questa via di eliminazione all’escrezione totale dell’idrossicarbamide non è chiaro, poiché le frazioni della dose somministrata recuperate nelle urine variavano dal 9 al 95%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici di tossicità, gli effetti osservati più frequentemente sono stati depressione del midollo osseo, atrofia linfoide ed alterazioni degenerative dell’epitelio del piccolo e del grande intestino. In alcune specie sono state osservate alterazioni cardiovascolari ed ematologiche. Inoltre, nei ratti è stata osservata atrofia dei testicoli con diminuita spermatogenesi, mentre nei cani è stato osservato un arresto della spermatogenesi, peraltro reversibile. L’idrossicarbamide è inequivocabilmente genotossica in un’ampia gamma di test. Non sono stati condotti studi convenzionali a lungo termine per valutare il potenziale carcinogenico dell’idrossicarbamide, tuttavia si presume che l’idrossicarbamide sia cancerogena in diverse specie. L’idrossicarbamide attraversa la barriera placentare e ha dimostrato di essere un potente agente teratogeno ed embriotossico in un’ampia gamma di modelli animali alla dose terapeutica per l’uomo o a dosi più basse. La teratogenicità è stata caratterizzata dall’ossificazione parziale delle ossa craniche, dall’assenza delle cavità oculari, da idrocefalo, sternebre bipartite e dalla mancanza di alcune vertebre lombari. L’embriotossicità è stata caratterizzata da una diminuita vitalità fetale, da dimensioni ridotte della prole viva, e da ritardato sviluppo. L’idrossicarbamide somministrato a ratti maschi con una dose di 60 mg/kg di peso corporeo al giorno (circa il doppio della dose massima raccomandata per l’uso nella specie umana) ha prodotto atrofia testicolare e diminuzione della spermatogenesi ed ha ridotto in misura significativa la capacità dei maschi di rendere gravide le femmine.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Acido citrico Fosfato disodico Magnesio stearato Cappuccio della capsula: Ferro ossido giallo (E172) Indaco carminio (E132) Titanio diossido (E171) Gelatina Corpo della capsula: Ferro ossido rosso (E172) Titanio diossido (E171) Gelatina Inchiostro di stampa (nero)

Gommalacca Ferro ossido nero (E172) Potassio idrossido

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Idrossicarbamide Aurobindo 500 mg capsule rigide è disponibile in confezioni in blister (blister trasparenti in PVC/PVdC-foglio di alluminio e blister trasparenti in PVC/Aclar-foglio di alluminio) contenenti 20 e 100 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento <e la manipolazione>

I residui del medicinale così come tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti secondo le procedure standard ospedaliere applicabili agli agenti antineoplastici, nel rispetto delle leggi vigenti relative allo smaltimento dei rifiuti pericolosi. Le persone che non assumono Idrossicarbamide Aurobindo non devono esserne esposte. Per ridurre il rischio di esposizione, è necessario indossare guanti chemioterapici monouso durante la manipolazione di Idrossicarbamide Aurobindo. Chiunque maneggi Idrossicarbamide Aurobindo deve lavarsi le mani prima e dopo il contatto con le capsule. Le donne in gravidanza non devono maneggiare Idrossicarbamide Aurobindo. Se la polvere viene versata, deve essere immediatamente pulita con un panno umido usa e getta che deve essere gettato insieme alle capsule vuote in un contenitore chiuso, come un sacchetto di plastica. Idrossicarbamide Aurobindo deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini e degli animali domestici. Se le capsule vengono aperte da personale sanitario, come qualsiasi prodotto citostatico, Idrossicarbamide Aurobindo deve essere maneggiato con cautela. È necessario indossare guanti protettivi e maschera e adottare le precauzioni necessarie per evitare qualsiasi contatto con la pelle o le mucose e qualsiasi inalazione del prodotto all’apertura delle capsule. Lavarsi le mani con acqua e sapone dopo aver maneggiato Idrossicarbamide Aurobindo. Devono essere sempre seguite le linee guida locali sulla gestione dei citotossici. Qualsiasi prodotto o rifiuto non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914, Malt

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051117012 - “500 mg capsule rigide” 20 capsule in blister PVC/PVdC-Al 051117024 - “500 mg capsule rigide” 20 capsule in blister PVC/Aclar-Al 051117036 - “500 mg capsule rigide” 100 capsule in blister PVC/PVdC-Al 051117048 - “500 mg capsule rigide” 100 capsule in blister PVC/Aclar-Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07/09/2024

10. Data di revisione del testo