IDROSSICLOROCHINA AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Idrossiclorochina Aurobindo 200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di idrossiclorochina solfato. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 58,90 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film bianche, ovali, biconvesse, di circa 12,8 x 6 mm, con impresso “HC” su un lato e “200” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti Le compresse di Idrossiclorochina Aurobindo sono indicate per il trattamento dell’artrite reumatoide, del lupus eritematoso discoide e sistemico, e delle fotodermatosi. Questo prodotto è inoltre indicato negli adulti per la prevenzione e il trattamento della malaria non complicata, causata da Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae e P. falciparum sensibile alla clorochina. Popolazione pediatrica (≥ 6 anni e ≥ 31 kg) Trattamento dell’artrite idiopatica giovanile (in terapia d’associazione), del lupus eritematoso discoide e sistemico. È inoltre indicato per la prevenzione e il trattamento della malaria non complicata, causata da Plasmodium vivax, P. malariae, P. ovale e P. falciparum sensibile alla clorochina. In molte aree sono presenti P. falciparum resistente alla clorochina e, sempre più spesso, P. vivax resistente alla clorochina, il che limita l’utilità dell’idrossiclorochina in queste aree. È necessario rispettare le linee guida ufficiali e le informazioni locali sulla comparsa di resistenza agli agenti antimalarici (ad esempio, le direttive dell’OMS e della sanità pubblica).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L’idrossiclorochina agisce in modo cumulativo e sono necessarie alcune settimane prima che raggiunga il suo effetto terapeutico per le malattie reumatoidi, mentre lievi effetti indesiderati possono manifestarsi relativamente presto.

Nelle malattie reumatiche, il trattamento deve essere interrotto se non si riscontrano miglioramenti entro 6 mesi. Artrite reumatoide Adulti (compresi gli anziani) Dose iniziale: 400 mg (2 compresse) una volta al giorno, sia in dose singola che in due dosi separate. Il trattamento deve essere continuato per 6-8 settimane prima di valutarne l’effetto. In caso di buona risposta, la dose giornaliera può essere ridotta dopo tre mesi. Dose di mantenimento: 200 mg (1 compressa) al giorno, e in seguito eventualmente 200 mg (1 compressa) a giorni alterni. Artrite idiopatica giovanile Popolazione pediatrica Deve essere impiegata la dose minima efficace e non bisogna mai eccedere 6,5 mg/kg/die considerando un peso corporeo ideale. Pertanto, la compressa da 200 mg non è adatta per l’utilizzo in bambini con un peso corporeo ideale inferiore a 31 kg (vedere paragrafo 4.3). Lupus eritematoso discoide e sistemico Adulti Dose iniziale: da 400 mg (2 compresse, in dose singola o in due dosi separate) a 600 mg (3 compresse, in dose singola o in due/tre dosi separate) una volta al giorno (per diverse settimane, se necessario). La dose massima non deve eccedere 6,5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Dose di mantenimento: da 200 mg (1 compressa) a 400 mg (2 compresse) al giorno, in dose singola o in due dosi separate. Popolazione pediatrica Deve essere impiegata la dose minima efficace e non bisogna mai eccedere 6,5 mg/kg/die considerando un peso corporeo ideale. Pertanto, la compressa da 200 mg non è adatta per l’utilizzo in bambini con un peso corporeo ideale inferiore a 31 kg (vedere paragrafo 4.3). Fotodermatosi Adulti 400 mg (2 compresse) una volta al giorno, sia in dose singola che in due dosi separate, sono generalmente sufficienti. Il trattamento deve essere somministrato solo durante i periodi di massima esposizione alla luce. Malaria Profilassi della malaria La profilassi deve iniziare una settimana prima dell’arrivo in una zona affetta da malaria e continuare per quattro settimane dopo la partenza da tale zona. Adulti 400 mg (2 compresse) a settimana, nello stesso giorno di ogni settimana. Bambini La dose profilattica settimanale è di 6,5 mg per kg di peso corporeo, ma non può superare la dose massima per adulti, indipendentemente dal peso corporeo. La compressa da 200 mg non è pertanto adatta all’uso nei bambini con un peso corporeo ideale inferiore a 31 kg (vedere paragrafo 4.3). Trattamento della malaria non complicata Adulti Dose iniziale di 800 mg seguita da 400 mg 6-8 ore dopo, successivamente 400 mg in ciascuno dei due giorni successivi (per un totale di 2 grammi - 10 compresse di idrossiclorochina solfato). Per il trattamento di un attacco da infezione da Plasmodium falciparum e di un attacco acuto di infezione da Plasmodium vivax da sopprimere, è sufficiente una singola dose da 800 mg.

Quando si prescrive un trattamento, è necessario tenere conto delle linee guida ufficiali e delle informazioni locali sulla comparsa di resistenza ai farmaci antimalarici. Tra queste, le linee guida dell’OMS e della sanità pubblica. Il trattamento dell’infezione da P. vivax e P. ovale deve essere completato con un trattamento con 8aminochinolina per eliminare la fase extraeritrocitaria del ciclo del plasmodium. Bambini 13 mg/kg di idrossiclorochina solfato nei bambini sono paragonabili a 800 mg negli adulti e 6,5 mg/kg di idrossiclorochina solfato nei bambini sono paragonabili a 400 mg negli adulti. Una dose totale fino a 2 grammi viene somministrata nell’arco di tre giorni, come segue: • Prima dose: 13 mg/kg (massimo 800 mg una sola volta). • Seconda dose: 6,5 mg/kg (massimo 400 mg) 6 ore dopo la prima dose. • Terza dose: 6,5 mg/kg (massimo 400 mg) 18 ore dopo la seconda dose. • Quarta dose: 6,5 mg/kg (massimo 400 mg) 24 ore dopo la terza dose. Popolazioni speciali Pazienti con ridotta funzionalità renale ed epatica Si deve usare cautela nei pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per uso orale. Ogni dose deve essere assunta dopo un pasto.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, ai composti della 4-amminochinolina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Miastenia grave. • Maculopatia preesistente dell’occhio. • Retinite pigmentosa. • Età inferiore a 6 anni (compresse da 200 mg non adatte a peso < 31 kg).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Retinopatia Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere esaminato attentamente mediante oftalmoscopia e fundoscopia per valutare l’acuità visiva, il campo visivo, la visione dei colori e le alterazioni retiniche (ad esempio scotoma, nictalopia) o altre alterazioni retiniche; gli esami devono essere ripetuti ogni 3 mesi. In caso di alterazioni della vista, il trattamento con Idrossiclorochina Aurobindo deve essere interrotto e gli esami oculistici devono essere ripetuti ogni 3-6 mesi. La tossicità retinica è in gran parte in rapporto alla dose. Il rischio di danno retinico è lieve fino alla dose giornaliera di 6,5 mg/kg. Superare la dose giornaliera raccomandata aumenta decisamente il rischio di tossicità retinica. L’uso concomitante di idrossiclorochina con medicinali noti per indurre tossicità retinica, come il tamoxifene, non è raccomandato. Gli esami devono venire ripetuti più frequentemente e devono essere adattati al singolo paziente, nelle seguenti situazioni: • dose superiore a 6,5 mg/kg di peso per una corporatura magra. L’impiego del peso corporeo assoluto come guida al dosaggio potrebbe portare ad un sovradosaggio nei pazienti obesi; • insufficienza renale; • dose cumulativa superiore a 200 g; • anziani; • riduzione dell’acuità visiva.

Se si rilevano disturbi del campo visivo (acuità visiva, visione dei colori, ecc.), si deve sospendere immediatamente Idrossiclorochina Aurobindo. Il paziente deve essere attentamente monitorato. Le alterazioni della retina e i disturbi visivi possono aggravarsi anche dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). In caso di terapia prolungata, la dose giornaliera deve essere mantenuta la più bassa possibile, con una dose di mantenimento totale di 400 mg/giorno/anno come limite superiore, che corrisponde a 6 mg/kg. Ipoglicemia È stato dimostrato che l’idrossiclorochina provoca grave ipoglicemia inclusa perdita di coscienza che può mettere in pericolo di vita i pazienti trattati con e senza medicinali antidiabetici. I pazienti in terapia con idrossiclorochina devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia e dei relativi segni e sintomi clinici. I pazienti che, durante il trattamento con idrossiclorochina, presentano sintomi clinici riconducibili ad ipoglicemia devono sottoporsi a controlli dei livelli di glucosio ematico e ad una rivalutazione della terapia, se ritenuto necessario. Prolungamento dell’intervallo QT L’idrossiclorochina è in grado di prolungare l’intervallo QTc in alcuni pazienti. L’idrossiclorochina deve essere usata con cautela nei pazienti con prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato e/o con fattori di rischio noti che possono prolungare l’intervallo QT come: - malattia cardiaca, per esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio; - condizioni proaritmiche, per esempio bradicardia (<50 bpm); - precedenti di disritmie ventricolari; - ipokaliemia e/o ipomagnesemia non corrette; - durante somministrazione concomitante con agenti che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5) poiché questo può portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari, talvolta con esito fatale. L’entità del prolungamento del QT può aumentare con l’aumento delle concentrazioni del medicinale. Pertanto, la dose raccomandata non deve essere superata (vedere anche paragrafi 4.8 e 4.9). Se durante il trattamento con idrossiclorochina si manifestano segni di aritmia cardiaca, il trattamento deve essere interrotto ed è necessario eseguire un ECG. Cardiomiopatia/tossicità cardiaca cronica In pazienti trattati con idrossiclorochina sono stati segnalati casi di cardiomiopatia, con conseguente scompenso cardiaco, alcuni dei quali ad esito fatale. È consigliato un monitoraggio clinico per i segni e i sintomi di cardiomiopatia e il trattamento con Idrossiclorochina Aurobindo deve essere sospeso se si sviluppa cardiomiopatia. Si deve considerare l’esistenza di tossicità cronica quando si evidenziano disordini di conduzione (blocco di branca/blocco atrio-ventricolare) così come ipertrofia biventricolare (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Durante il trattamento con idrossiclorochina sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee da farmaco severe (SCAR), tra cui reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). I pazienti con gravi reazioni dermatologiche possono avere bisogno del ricovero in ospedale, in quanto queste condizioni possono essere pericolose per la vita e possono essere fatali. Se compaiono segni e sintomi indicativi di reazioni cutanee severe, l’idrossiclorochina deve essere interrotta immediatamente e si deve prendere in considerazione una terapia alternativa. Altre precauzioni Idrossiclorochina Aurobindo deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono medicinali che possono causare reazioni avverse oculari o cutanee. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione epatica o renale.

Si raccomanda cautela in pazienti con disturbi gastrointestinali, neurologici o ematici. Si raccomanda inoltre cautela nei pazienti con sensibilità alla chinina. I pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, con porfiria (che può essere esacerbata dall’idrossiclorochina) o con psoriasi possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee. I bambini piccoli sono particolarmente sensibili agli effetti tossici delle 4-aminochinoline. Idrossiclorochina deve essere tenuta fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Altri monitoraggi nei trattamenti a lungo termine I pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine devono sottoporsi periodicamente ad un esame del sangue (emocromo completo (full blood count, FBC) e sospendere il trattamento con idrossiclorochina se compaiono anomalie (vedere paragrafo 4.8). Tutti i pazienti in trattamento prolungato devono essere periodicamente sottoposti ad esami della funzionalità muscoloscheletrica e dei riflessi tendinei. Qualora si manifesti debolezza, sospendere il farmaco (vedere paragrafo 4.8). Comportamento suicida e disturbi psichiatrici Comportamento suicida e disturbi psichiatrici sono stati segnalati in alcuni pazienti trattati con idrossiclorochina (vedere paragrafo 4.8). Gli effetti indesiderati psichiatrici si manifestano generalmente entro il primo mese dall’inizio del trattamento con idrossiclorochina e sono stati segnalati anche in pazienti senza anamnesi di disturbi psichiatrici. Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi tempestivamente al medico se manifestano sintomi psichiatrici durante il trattamento. Possono insorgere disturbi extrapiramidali in corso di trattamento con idrossiclorochina (vedere paragrafo 4.8). Malaria L’idrossiclorochina non è efficace contro i ceppi di P. falciparum e P. vivax resistenti alla clorochina e non è attiva contro le forme esoeritrocitarie di P. vivax, P. ovale e P. malariae. L’uso a lungo termine come profilassi antimalarica nei bambini deve essere evitato. Epatotossicità Durante l’uso di Idrossiclorochina Aurobindo sono stati segnalati casi gravi di danno epatico indotto da farmaci (drug-induced liver injury, DILI), tra cui danno epatocellulare, danno epatico colestatico, epatite acuta, danno epatico misto epatocellulare/colestatico e insufficienza epatica fulminante (compresi casi fatali). I fattori di rischio possono includere malattie epatiche preesistenti o condizioni predisponenti come il deficit di uroporfirinogeno decarbossilasi o farmaci epatotossici concomitanti. Nei pazienti che riferiscono sintomi che possono indicare un danno epatico, è necessario eseguire una tempestiva valutazione clinica e la misurazione dei test di funzionalità epatica. Per i pazienti con anomalie significative della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.8), i medici valuteranno i benefici/rischi del proseguimento del trattamento. Riattivazione di epatite B È stata segnalata la riattivazione del virus dell’epatite B in pazienti trattati con idrossiclorochina in combinazione con altri immunosoppressori. Lattosio monoidrato Il medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Esistono evidenze che le 4-aminochinoline, come l’idrossiclorochina, siano farmacologicamente incompatibili con gli inibitori della monoamino ossidasi. Interazioni farmacodinamiche È stato segnalato che l’idrossiclorochina solfato aumenta i livelli plasmatici di digossina. I livelli sierici di digossina devono essere attentamente monitorati nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante. Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT/che possono indurre aritmie cardiache L’idrossiclorochina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che ricevono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, antipsicotici, alcuni antinfettivi (antibiotici quali fluorochinoloni (ad es. moxifloxacina), macrolidi (ad es. azitromicina), antiretrovirali come saquinavir, antimicotici come fluconazolo, medicinali antiparassitari come pentamidina), per l’aumentato rischio di aritmie ventricolari (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 4.9). L’alofantrina non deve essere somministrata con l’idrossiclorochina. Poiché l’idrossiclorochina può aumentare gli effetti di un trattamento ipoglicemico, può essere necessario diminuire le dosi dell’insulina o dei medicinali antidiabetici. La clorochina può ridurre la risposta anticorpale al vaccino antirabbico. In caso di uso concomitante di clorochina, la somministrazione intradermica del vaccino antirabbico è sconsigliata. La risposta dopo somministrazione intramuscolare è generalmente considerata sufficiente. L’efficacia dei farmaci antiepilettici potrebbe essere compromessa se co-somministrati con l’idrossiclorochina. L’idrossiclorochina può aumentare la sensibilità agli episodi epilettici. La somministrazione di idrossiclorochina con antimalarici noti per abbassare la soglia convulsiva (ad esempio, meflochina) può aumentare il rischio di convulsioni. Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali sull’idrossiclorochina Antiacidi e caolino La somministrazione concomitante con antiacidi contenenti magnesio o caolino può comportare una riduzione dell’assorbimento di clorochina. Per estrapolazione, l’idrossiclorochina deve quindi essere somministrata almeno a due ore di distanza dagli antiacidi o dal caolino. Inibitori o induttori del CYP In vitro, l’idrossiclorochina viene metabolizzata principalmente dal CYP2C8, CYP3A4 e CYP2D6, senza il coinvolgimento importante di un singolo CYP. L’uso concomitante della cimetidina, un inibitore del CYP-pan, ha determinato un aumento doppio dell’esposizione alla clorochina. In assenza di studi in vivo di interazione farmacologica con idrossiclorochina, si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio delle reazioni avverse) quando la cimetidina o forti inibitori del CYP2C8 e/o del CYP3A4 o del CYP2D6 (come gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazolo, claritromicina, succo di pompelmo, fluoxetina, paroxetina, chinidina) sono somministrati in concomitanza. È stata segnalata la mancanza di efficacia dell’idrossiclorochina quando la rifampicina, un forte induttore del CYP2C8 e del CYP3A4, è stata somministrata in concomitanza. Si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio dell’efficacia) quando forti induttori del CYP2C8 e/o del CYP3A4 (come rifampicina, Erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) sono somministrati in concomitanza.

Effetti dell’idrossiclorochina su altri medicinali Substrati della P-glicoproteina L’idrossiclorochina ad alte concentrazioni inibisce la P-gp in vitro. Pertanto, è possibile un aumento delle concentrazioni dei substrati P-gp quando l’idrossiclorochina viene somministrata in concomitanza. È stato segnalato aumento dei livelli sierici di digossina quando la digossina e l’idrossiclorochina sono state co-somministrate. Si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio delle reazioni avverse o delle concentrazioni di plasma, a seconda dei casi) quando i substrati P-gp con indice terapeutico ridotto (come digossina, dabigatran) sono somministrati in concomitanza. Substrati del CYP2D6 L’idrossiclorochina inibisce il CYP2D6 in vitro. Nei pazienti trattati con idrossiclorochina e una dose singola di metoprololo, farmaco metabolizzato dal CYP2D6, la Cmax e l’AUC del metoprololo sono aumentate di 1,7 volte, il che suggerisce che l’idrossiclorochina è un blando inibitore del CYP2D6. Si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio delle reazioni avverse o delle concentrazioni plasmatiche, a seconda dei casi) quando vengono somministrati contemporaneamente substrati del CYP2D6 con indice terapeutico basso (come flecainide, propafenone). Substrati del CYP3A4 L’idrossiclorochina inibisce il CYP3A4 in vitro. Quando la ciclosporina e l’idrossiclorochina sono stati somministrate contemporaneamente è stato riportato un aumento del livello plasmatico di ciclosporina (un substrato del CYP3A4 e della P-gp). In assenza di studi di interazione in vivo con substrati sensibili del CYP3A4, si consiglia cautela (ad es. monitoraggio delle reazioni avverse) quando substrati del CYP3A4 (come ciclosporina, statine) sono somministrati in concomitanza con l’idrossiclorochina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati derivati da uno studio di coorte su una popolazione di 2045 donne in gravidanza esposte a idrossiclorochina, ha suggerito un piccolo incremento del rischio relativo (RR) di malformazioni congenite associate all’esposizione all’idrossiclorochina nel primo trimestre (n = 112 eventi). Per una dose giornaliera di ≥ 400 mg, il RR era di 1,33 (95% CI, 1,08-1,65). Per una dose giornaliera di < 400 mg, il RR era 0,95 (95% CI, 0,60-1,50). Gli studi sugli animali con la clorochina, strutturalmente correlata, hanno mostrato tossicità riproduttiva in caso di elevata esposizione materna (vedere paragrafo 5.3). Nel genere umano, l’idrossiclorochina attraversa la placenta e le concentrazioni ematiche nel feto sono simili alle concentrazioni ematiche materne. Profilassi e trattamento della malaria Dopo un’analisi rischio-beneficio, l’idrossiclorochina può essere utilizzata durante tutte le fasi della gravidanza per la profilassi e il trattamento delle infezioni malariche, poiché l’infezione malarica stessa è dannosa per il feto. Artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico L’idrossiclorochina solfato deve essere evitata in gravidanza, salvo quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici individuali superino i potenziali rischi. Se il trattamento con idrossiclorochina è necessario durante la gravidanza, si deve utilizzare la dose minima efficace. In caso di trattamento prolungato durante la gravidanza, è necessario tenere conto del profilo di sicurezza dell’idrossiclorochina, in particolare degli effetti collaterali oftalmologici, per il monitoraggio del bambino.

Allattamento L’idrossiclorochina viene escreta nel latte materno (meno del 2% della dose materna dopo correzione basata sul peso corporeo). Si raccomanda di valutare attentamente il trattamento a lungo termine con idrossiclorochina durante l’allattamento, a causa della lenta velocità di eliminazione e del potenziale accumulo di una quantità tossica nel neonato. È noto che i neonati sono estremamente sensibili agli effetti tossici delle 4aminochinoline. Profilassi e trattamento della malaria È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con Idrossiclorochina Aurobindo tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Per la profilassi della malaria, l’idrossiclorochina può essere utilizzata durante l’allattamento. Tuttavia, la quantità escreta è insufficiente per ottenere un effetto profilattico sul bambino. Artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico A causa della lenta velocità di eliminazione e del rischio di accumulo di una quantità tossica nel neonato in caso di uso giornaliero prolungato di dosi elevate di idrossiclorochina, si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti dell’idrossiclorochina solfato sulla fertilità umana. Studi sugli animali hanno mostrato che la clorochina compromette la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È stata segnalata una compromissione dell’accomodazione visiva subito dopo l’inizio del trattamento, che può causare offuscamento della vista, e i pazienti devono essere informati in merito alla guida di veicoli o all’uso di macchinari. Inoltre, possono verificarsi capogiri (vedere paragrafo 4.8). Se la condizione non è autolimitante, si risolverà riducendo la dose o interrompendo il trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e classificate in base alle frequenze. Le categorie di frequenza per ciascuna reazione avversa si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). SOC Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Mielosoppressione Anemia, anemia aplastica, granulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, porfiria precipitata o esacerbata Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici Labilità affettiva Nervosismo Sonnolenza, comportamento suicida, psicosi, depressione, allucinazioni, ansia,

9 agitazione, confusione, deliri, mania e disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Convulsioni Disturbi emotivi, cefalea, disturbi extra-piramidali come distonia, discinesia, tremore (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’occhio Retinopatia, con modifiche della pigmentazione, e difetti del campo visivo1 I pazienti con modifiche a livello della retina possono essere inizialmente asintomatici, o possono avere visione scotomatosa con anello paracentrale e pericentrale, scotomi temporali ed alterata percezione del colore. Modifiche corneali, che comprendono edema e opacità2 . Offuscamento della vista dovuto a un disturbo dell’accomodazione3 Patologie dell’orecchio e del labirinto Perdita dell’udito (irreversibile) Vertigini, tinnito Patologie cardiache Cardiomiopatia, che può portare a scompenso cardiaco, e in alcuni casi ad esito fatale. Deviazioni dell’onda T-top nell’ECG Disordini di conduzione (blocco di branca/blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.4). Ipertrofia biventricolare (vedere paragrafo 4.4). Prolungamento dell’intervallo QT nei pazienti con fattori specifici di rischio, che possono portare ad aritmie (torsione di punta, tachicardia ventricolare) (vedere paragrafo 4.4 e 4.9) Patologie gastrointestinali Nausea, diarrea, dolori addominali4 Vomito4

Patologie epatobiliari Anomalie nei test di funzionalità epatica, danno epatico indotto da farmaci (DILI), tra cui danno epatocellulare, danno epatico colestatico, epatite acuta, danno epatico misto epatocellulare/ colestatico ed insufficienza epatica fulminante Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Eruzioni bollose, tra cui eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), solitamente associata a febbre e iperleucocitosi Prurito, alterazioni pigmentarie della pelle e delle mucose, decolorazione dei capelli e alopecia4 , reazioni cutanee simili al lichen planus, fotosensibilità, dermatite esfoliativa, psoriasi, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Miopatia5 , neuromiopatia che portano a progressiva debolezza e atrofia dei gruppi muscolari prossimali. Possono osservarsi lievi cambiamenti sensoriali associati, depressione dei riflessi tendinei e conduzione nervosa anomala. Patologie renali e urinarie Durante la terapia a lungo termine con clorochina fosfato, farmaco strutturalmente correlato, si è verificata una fosfolipidos

11 reversibile (aumento dell’accumulo di fosfolipidi intracellulari), inclusa la fosfolipidosi renale. In questo caso, la compromissione della funzionalità renale può essere aggravata Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Orticaria, angioedema e broncospasmo 1 Nella sua forma iniziale, il disturbo è reversibile con l’interruzione dell’idrossiclorochina. Se lasciato sviluppare, potrebbe esserci il rischio di progressione anche dopo l’interruzione del trattamento. 2 Le alterazioni sono asintomatiche o possono causare disturbi come aloni, offuscamento della vista o fotofobia. Questi possono essere transitori e reversibili con l’interruzione del trattamento. 3 Dose-dipendente e reversibile. 4 Questi sintomi solitamente scompaiono dopo riduzione della dose o interruzione del trattamento. 5 Può essere reversibile se il trattamento viene interrotto, tuttavia la guarigione potrebbe richiedere molti mesi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di composti 4-aminochinolinici è particolarmente pericoloso nei bambini, nei quali dosi di appena 1 o 2 g sono risultate fatali. Sintomi I sintomi di sovradosaggio possono includere cefalea, disturbi visivi, collasso cardiocircolatorio, convulsioni, ipopotassiemia, disturbi del ritmo e della conduzione compreso prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare, seguite da improvviso e potenzialmente fatale arresto respiratorio e cardiaco. È necessario il trattamento medico immediato poiché tali effetti possono comparire poco tempo dopo il sovradosaggio. In caso di intossicazione grave, possono verificarsi ampliamento del complesso QRS, bradiaritmie, ritmo nodale, prolungamento dell’intervallo QT, blocco atrioventricolare, tachicardia ventricolare, torsioni di punta, fibrillazione atriale. Trattamento Entro un’ora dall’ingestione, lo stomaco deve essere immediatamente svuotato, tramite emesi o lavanda gastrica. Il carbone attivo in una dose almeno cinque volte superiore a quella del sovradosaggio può inibire l’ulteriore assorbimento se introdotto nello stomaco tramite sondino, dopo la lavanda gastrica ed entro 30 minuti dall’ingestione del sovradosaggio.

Nei casi di sovradosaggio si deve tenere in considerazione la possibilità di somministrare diazepam per via parenterale; si è dimostrato utile per invertire la cardiotossicità della clorochina. Può essere necessario il supporto respiratorio e può essere presa in considerazione la necessità di intubazione o tracheotomia. Lo shock deve essere trattato con somministrazione di liquidi (con espansori plasmatici, se necessario) e la pressione venosa centrale deve essere monitorata. Nei casi gravi, si deve valutare la somministrazione di dopamina. Un paziente che sopravvive alla fase acuta e sia asintomatico deve essere attentamente sorvegliato per almeno 6 ore.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiprotozoari, aminochinoline, codice ATC: P01BA02. Agenti antimalarici come la clorochina e l’idrossiclorochina mostrano diverse azioni farmacologiche che possono essere coinvolte nel loro effetto terapeutico per il trattamento delle malattie reumatiche, ma il ruolo di ciascuna non è noto. Queste azioni includono interazione con gruppi sulfidrilici, interferenza con l’attività enzimatica (tra cui fosfolipasi, NADH-citocromo C reduttasi, colinesterasi, proteasi e idrolasi), fissazione al DNA, stabilizzazione delle membrane lisosomiali, inibizione della sintesi delle prostaglandine, inibizione della chemiotassi dei polimorfonucleati e della fagocitosi, possibile interferenza con la produzione dell’interleuchina 1 da parte dei monociti e inibizione della liberazione di superossido da parte dei neutrofili. La concentrazione nelle vescicole intracellulari e l’aumento del pH in queste vescicole possono essere una causa dell’attività antiprotozoaria e antireumatica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, si raggiunge il picco della concentrazione plasmatica o ematica in circa 3-4 ore. La biodisponibilità media orale assoluta è del 79% (DS 12%) in condizioni di digiuno. Il cibo non modifica la biodisponibilità orale dell’idrossiclorochina. Distribuzione L’idrossiclorochina ha un ampio volume di distribuzione (5500 L quando valutata nel sangue, 44000 L quando valutata nel plasma), dovuto all’esteso accumulo tessutale (come occhi, reni, fegato e polmoni) ed è stato dimostrato che si accumula nelle cellule del sangue, con un rapporto sangue-plasma di 7,2. Circa il 50% dell’idrossiclorochina si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione L’idrossiclorochina è metabolizzata principalmente a N-desetilidrossiclorochina e ad altri due metaboliti in comune con clorochina, desetilclorochina e bidesetilclorochina. In vitro, l’idrossiclorochina viene metabolizzata principalmente da CYP2C8, CYP3A4 e CYP2D6, nonché da FMO-1 e MAO-A, senza il coinvolgimento importante di un singolo CYP o enzima. Eliminazione L’idrossiclorochina presenta un profilo di eliminazione multifasico con una lunga emivita terminale che va da 30 a 50 giorni. Circa il 20-25% della dose di idrossiclorochina viene eliminata nelle urine come prodotto non modificato. Dopo somministrazione orale cronica ripetuta di 200 mg e 400 mg di idrossiclorochina solfato una volta al giorno in pazienti adulti con lupus o artrite reumatoide, le concentrazioni medie allo stato stazionario erano rispettivamente di circa 450-490 ng/mL e 870-970 ng/mL nel sangue.

Linearità/non linearità La farmacocinetica dell’idrossiclorochina si manifesta essere lineare nell’intervallo della dose terapeutica da 200 a 500 mg/die. Interazioni farmacocinetiche Effetto dell’idrossiclorochina su altri medicinali In vitro, l’idrossiclorochina non ha il potenziale per inibire i CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. L’idrossiclorochina inibisce il CYP2D6 e il CYP3A4 in vitro. Uno studio di interazione ha dimostrato che l’idrossiclorochina è un lieve inibitore del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). In vitro, l’idrossiclorochina non ha un potenziale significativo per indurre i CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. In vitro, l’idrossiclorochina non ha inibito significativamente i principali trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3. L’idrossiclorochina ad alte concentrazioni ha inibito la P-gp (vedere paragrafo 4.5). In vitro, l’idrossiclorochina ha il potenziale per inibire i trasportatori OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2-K. Insufficienza renale L’insufficienza renale non dovrebbe modificare significativamente la farmacocinetica dell’idrossiclorochina nei pazienti con insufficienza renale poiché l’idrossiclorochina viene principalmente metabolizzata e solo il 20-25% della dose di idrossiclorochina viene eliminata come farmaco immodificato nelle urine. L’esposizione all’idrossiclorochina può aumentare fino al 46% nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell’idrossiclorochina non è stato valutato in uno specifico studio farmacocinetico. Dato che l’idrossiclorochina è principalmente metabolizzata, si presume che l’esposizione all’idrossiclorochina aumenti nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Anziani I dati disponibili limitati nei pazienti anziani con artrite reumatoide suggeriscono che le esposizioni all’idrossiclorochina rimangono nello stesso intervallo di quelle osservate nei pazienti più giovani. Popolazione pediatrica La farmacocinetica dell’idrossiclorochina nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Genotossicità/carcinogenicità Sulla base degli studi effettuati, l’idrossiclorochina non è risultata genotossica. Non sono disponibili adeguati studi non-clinici di carcinogenicità sull’idrossiclorochina. Tossicità riproduttiva e sullo sviluppo L’idrossiclorochina attraversa la placenta. In studi non-GLP condotti su topi e scimmie, è stato dimostrato il trasferimento transplacentare della clorochina, una sostanza correlata all’idrossiclorochina, con accumulo nei tessuti oculari e auricolari del feto. Dosi materne elevate di clorochina sono risultate fetotossiche nei ratti e hanno causato anoftalmia e microftalmia. Nei ratti, la clorochina ha ridotto la secrezione di testosterone, il peso dei testicoli e dell’epididimo e ha causato la produzione di spermatozoi anomali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo Lattosio monoidrato Amido di mais Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa 2910 (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 400 (E1521)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Idrossiclorochina Aurobindo compresse rivestite con film è disponibile in confezioni in blister trasparente in PVC-Alluminio e in flaconi HDPE bianco opaco con chiusura in polipropilene bianco opaco. Confezioni: Confezioni in blister: 30, 90 e 100 compresse rivestite con film. Confezioni in HDPE: 500 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Via San Giuseppe, 102 21047 Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052435017 - "200 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC-AL 052435029 - "200 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC-AL 052435031 - "200 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC-AL 052435043 - "200 mg compresse rivestite con film" 500 compresse in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo