IDROSSICLOROCHINA DOC

1. Denominazione del medicinale

IDROSSICLOROCHINA DOC 200 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 200 mg di idrossiclorochina solfato corrispondenti a 154,8 mg di idrossiclorochina). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Compresse bianche, rotonde, biconvesse e rivestite con film (con una dimensione di 9,5 mm), incise su un lato con la scritta “200” e lisce sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti − Artrite reumatoide. − Lupus eritematoso sistemico. − Lupus eritematoso discoide. − Fotodermatosi. − Trattamento degli attacchi acuti e profilassi della malaria causata da Plasmodium vivax, P. falciparum, P. ovale e P. malariae. Bambini − Artrite idiopatica giovanile (in associazione con altri trattamenti). − Lupus eritematoso sistemico. − Lupus eritematoso discoide. − Trattamento degli attacchi acuti e profilassi della malaria causata da Plasmodium vivax, P. falciparum, P. ovale e P. malariae. In molte regioni sono presenti P. falciparum e, sempre più frequentemente, P. vivax resistenti alla clorochina. In queste regioni la possibilità di utilizzare idrossiclorochina è limitata. Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali relative alla presenza di resistenze ai medicinali antimalarici. Esempi di tali documenti sono le linee guida dell’OMS e le linee guida di sicurezza pubblica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Generale Idrossiclorochina agisce per accumulo e sono necessarie alcune settimane affinchè raggiunga l’effetto terapeutico nelle malattie reumatiche. Posologi

Artrite reumatoide Adulti Bambini Dose iniziale: 400 mg al giorno. Il trattamento deve continuare per 6 - 8 settimane prima di valutarne l’effetto. Durante questo periodo IDROSSICLOROCHINA DOC può essere combinata con inibitori della sintesi delle prostaglandine (come acido acetilsalicilico o indometacina). La terapia di combinazione con oro o fenilbutazone non è consigliata. Se si verifica una risposta positiva, la dose giornaliera può essere ridotta dopo tre mesi. Dose di mantenimento: 200 mg al giorno e in seguito, potenzialmente, 200 mg ogni altro giorno. Deve essere utilizzata la minima dose efficace e non devono essere superati i 6,5 mg/kg sulla base del cosiddetto “ideal body weight” (IBW). Questo significa che le compresse da 200 mg non sono adatte per bambini con IBW inferiore a 31 kg. Lupus eritematoso sistemico e discoide Adulti Bambini Dose iniziale: da 400 mg a 600 mg al giorno (per alcune settimane, se necessario). Dose di mantenimento: da 200 mg a 400 mg al giorno. Fotodermatosi polimorfa Adulti Bambini Dose: sono di solito sufficienti 400 mg al giorno. La durata del trattamento deve essere limitata ai periodi di massima esposizione alla luce. Malaria Profilassi della malaria La profilassi deve essere iniziata una settimana prima dell’arrivo nel luogo in cui è presente la malaria e deve essere continuata all’incirca dalle quattro alle otto settimane dopo aver lasciato quel luogo. Adulti Bambini Dose: 400 mg alla settimana, da prendere lo stesso giorno ogni settimana. La dose settimanale per la profilassi è 6,5 mg per kg di peso corporeo. Tuttavia tale dose non deve superare la dose massima per un adulto, indipendentemente dal peso corporeo. Le compresse non sono adatte per individui con peso corporeo inferiore a 35 kg (vedere paragrafo 4.3). Malaria Trattamento di un attacco acuto di malari

Adulti Bambini Dose iniziale: 800 mg, seguiti da 400 mg dopo 6 - 8 ore, e poi 400 mg in ognuno dei due giorni seguenti (in totale 2 g di idrossiclorochina solfato). Per il trattamento di un attacco di un’infezione da Plasmodium falciparum e per trattare un attacco acuto di un’infezione da Plasmodium vivax, è sufficiente una dose singola da 800 mg. Quando si prescrive questo trattamento, devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali relative alla presenza di resistenze ai medicinali antimalarici. Esempi di tali documenti sono le linee guida dell’OMS e le linee guida di sicurezza pubblica. Il trattamento di un’infezione da Plasmodium malariae, vivax e ovale deve essere eseguito con una 8-aminochinolina al fine di eliminare la fase esoeritrocitaria del ciclo vitale del plasmodio. La dose di 13 mg / kg di idrossiclorochina solfato nei bambini è comparabile alla dose di 800 mg negli adulti e la dose di 6,5 mg / kg di idrossiclorochina solfato nei bambini è comparabile alla dose di 400 mg negli adulti. Deve essere utilizzata una dose massima totale di 2 g nel corso di tre giorni, come di seguito specificato: Prima dose: 13 mg per kg (dose singola massima pari a 800 mg). Seconda dose: 6,5 mg per kg (massimo 400 mg), 6 ore dopo la prima dose. Terza dose: 6,5 mg per kg (massimo 400 mg), 18 ore dopo la seconda dose. Quarta dose: 6,5 mg per kg (massimo 400 mg), 24 ore dopo la terza dose. Compromissione epatica e renale Si raccomanda cautela nei pazienti con funzione epatica o renale compromessa. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione È preferibile somministrare IDROSSICLOROCHINA DOC dopo un pasto.

4.3 Controindicazioni

− Ipersensibilità al principio attivo, alle 4-aminochinoline o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. − Miastenia grave. − Maculopatia dell’occhio preesistente. − Retinite pigmentosa. Le compresse non sono adatte per pazienti con peso corporeo inferiore a 35 kg.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generale Retinopatia Prima di iniziare il trattamento, devono essere esaminati l’acuità visiva, il campo visivo e la visione dei colori del paziente attraverso un attento esame oculistico. È necessaria anche l’esame del fondo oculare. In caso di scotoma, nictalopia o alterazioni retiniche, l’esame deve essere ripetuto ogni 3 mesi e il trattamento con IDROSSICLOROCHINA DOC deve essere interrotto. Negli altri casi, l’esame dovrà essere ripetuto ogni 6 mesi. La tossicità retinica è principalmente correlata alla dose. Il rischio di danno alla retina è basso per dosi giornaliere fino a 6,5 mg/kg di peso corporeo. Superare la dose giornaliera raccomandata comporta un marcato aumento del rischio di tossicità retinica. L’uso concomitante di idrossiclorochina e medicinali noti per indurre tossicità retinica, incluso tamoxifene, non è raccomandato. Questi esami devono venire ripetuti più frequentemente e devono essere adattati al singolo paziente, nelle seguenti situazioni:

− Dose giornaliera superiore a 6,5 mg/kg di peso corporeo ideale (soggetto magro). L’impiego del peso corporeo assoluto potrebbe portare a un sovradosaggio nel soggetto obeso. − Insufficienza renale. − Dose cumulativa superiore a 200 g. − Soggetto anziano. − Diminuzione dell’acuità visiva. L’impiego del medicinale deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano un’alterazione del campo visivo (acuità visiva, visione dei colori ecc…) e tali pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione per un eventuale ulteriore peggioramento delle alterazioni. Le alterazioni retiniche (e i disturbi della visione) possono peggiorare anche dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). In caso di trattamento a lungo termine, la dose giornaliera deve essere mantenuta più bassa possibile. Il limite massimo è 400 mg/giorno/anno, corrispondente a 6 mg/kg. Ipoglicemia È stato dimostrato che questo medicinale provoca grave ipoglicemia inclusa perdita di coscienza che può mettere in pericolo di vita i pazienti trattati con e senza medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.5 e 4.8). I pazienti in terapia con idrossiclorochina devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia e dei relativi segni e sintomi clinici. I pazienti che, durante il trattamento con idrossiclorochina, presentano sintomi clinici riconducibili ad ipoglicemia devono sottoporsi a controlli dei livelli di glucosio ematico e ad una rivalutazione della terapia, se ritenuto necessario. Cardiomiopatia Nei pazienti in terapia con idrossiclorochina sono stati segnalati casi di cardiomiopatia che hanno causato insufficienza cardiaca, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8 e 4.9). Si consiglia un monitoraggio clinico periodico per i segni/sintomi di cardiomiopatia. Se durante il trattamento con idrossiclorochina compaiono segni e sintomi di cardiomiopatia, il trattamento deve essere interrotto. Si deve considerare l’esistenza di tossicità cronica quando sono diagnosticati problemi di conduzione (blocco di branca/blocco cardiaco atrioventricolare) o ipertrofia biventricolare. L’interruzione del trattamento con questo medicinale può portare al recupero delle condizioni iniziali (vedere paragrafo 4.8). Comportamento suicida e disturbi psichiatrici Comportamento suicida e disturbi psichiatrici sono stati segnalati in alcuni pazienti trattati con idrossiclorochina (vedere paragrafo 4.8). Gli effetti indesiderati psichiatrici si manifestano generalmente entro il primo mese dall’inizio del trattamento con idrossiclorochina e sono stati segnalati anche in pazienti senza anamnesi di disturbi psichiatrici. Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi tempestivamente al medico se manifestano sintomi psichiatrici durante il trattamento. Altri monitoraggi nei trattamenti a lungo termine I pazienti in terapia a lungo termine devono sottoporsi periodicamente a esame emocromocitometrico completo e la somministrazione dell’idrossiclorochina deve essere interrotta se compaiono anomalie ematiche. Tutti i pazienti in terapia a lungo termine devono eseguire periodicamente esami sul funzionamento dei muscoli scheletrici e dei riflessi tendinei. Se si manifesta debolezza, l’uso del medicinale deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). Durante l’utilizzo di IDROSSICLOROCHINA DOC si possono manifestare disturbi extrapiramidali (vedere paragrafo 4.8). Sebbene il rischio di depressione midollare sia basso, si consiglia di eseguire periodicamente un esame emocromocitometrico. L’uso di questo medicinale deve essere interrotto se si manifestano problemi sanguigni.

Si raccomanda cautela nei pazienti con malattie epatiche o renali. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità Durante l’uso di idrossiclorochina sono stati segnalati casi gravi di danno epatico da farmaci (DILI) inclusi traumatismo epatocellulare, lesione epatica colestatica, epatite acuta, danno epatico misto epatocellulare/colestatico e insufficienza epatica fulminante (inclusi casi fatali). I fattori di rischio possono includere malattie epatiche preesistenti o condizioni predisponenti come il deficit di uroporfirinogeno decarbossilasi o farmaci epatotossici concomitanti. Una tempestiva valutazione clinica e la misurazione dei test di funzionalità epatica devono essere eseguite nei pazienti che riferiscono sintomi che possono indicare danno epatico. Per i pazienti con alterazioni significative della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.8), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio della prosecuzione del trattamento. Riattivazione dell'epatite B La riattivazione del virus dell'epatite B è stata segnalata in pazienti trattati con idrossiclorochina in combinazione con altri immunosoppressori. Si raccomanda cautela anche nei pazienti con gravi malattie gastrointestinali, neurologiche o sanguigne, nei pazienti sensibili alla chinina, nei pazienti affetti da carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, nei pazienti con porfiria e psoriasi. I bambini piccoli sono particolarmente sensibili agli effetti tossici delle 4-aminochinoline, pertanto si devono avvertire i pazienti di tenere l’idrossiclorochina fuori dalla portata dei bambini. Malaria Idrossiclorochina non è efficace contro i ceppi di P.falciparum e P. vivax resistenti alla clorochina, e non è attiva verso le forme esoeritrocitarie di P. vivax, P. ovale e P. malariae. Prolungamento dell’intervallo QTc In alcuni pazienti è stata segnalato il prolungamento dell’intervallo QTc durante l’uso di idrossiclorochina. Idrossiclorochina deve essere usata con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o documentato acquisito e/o con noti fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, come: − problemi cardiaci, ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, − condizioni proaritmiche, ad esempio bradicardia (< 50 bpm), − storia di problemi al ritmo ventricolare, − ipopotassiemia e/o ipomagnesiemia non trattate, − e durante la somministrazione concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), perché queste condizioni potrebbero aumentare il rischio di aritmia ventricolare che, in alcuni casi, può avere esito fatale. L’entità del prolungamento dell’intervallo QT può aumentare, aumentando la concentrazione del medicinale. Pertanto, non si deve superare la dose raccomandata (vedere anche paragrafo 4.8 e 4.9). Se durante il trattamento con idrossiclorochina compaiono segni di aritmia cardiaca, il trattamento deve essere interrotto e si deve eseguire un ECG. Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Durante il trattamento con idrossiclorochina sono stati segnalati casi di severe reazioni avverse cutanee da farmaco (SCAR), tra cui reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). I pazienti con gravi reazioni dermatologiche possono avere bisogno del ricovero in ospedale, in quanto queste condizioni possono essere pericolose per la vita e possono essere fatali. Se compaiono segni e sintomi indicativi di severe reazioni cutanee, l’idrossiclorochina deve essere interrotta immediatamente e si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Esistono delle evidenze che suggeriscono che le 4-aminochinoline sono farmacologicamente incompatibili con gli inibitori delle monoamino ossidasi. Interazioni farmacodinamiche Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT / capaci di indurre aritmia cardiaca L’idrossiclorochina deve essere usata con cautela in pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, antipsicotici, alcuni antinfettivi (antibiotici quali fluorochinoloni, ad es. moxifloxacina, macrolidi ad esempio azitromicina, antiretrovirali come saquinavir, antimicotici come fluconazolo, medicinali antiparassitari come pentamidina), a causa dell’aumento del rischio di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.4 e 4.9). L’alofantrina non deve essere somministrata insieme a idrossiclorochina. Poiché l’idrossiclorochina può aumentare gli effetti di un trattamento ipoglicemico, potrebbe essere necessario diminuire le dosi di insulina o di altri medicinali antidiabetici. La clorochina può diminuire la risposta anticorpale al vaccino contro la rabbia. Durante l’uso di clorochina si sconsiglia la somministrazione per via intradermica del vaccino contro la rabbia. La risposta dopo somministrazione per via intramuscolare è generalmente ritenuta sufficiente. L’idrossiclorochina può aumentare la sensibilità agli episodi epilettici. La somministrazione concomitante di idrossiclorochina e altri medicinali antimalarici noti per aumentare anch’essi tale sensibilità può provocare convulsioni. L’attività dei medicinali antiepilettici potrebbe essere compromessa se somministrati in concomitanza a idrossiclorochina. Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali sull'idrossiclorochina: Antiacidi e caolino La somministrazione concomitante con antiacidi contenenti magnesio o caolino può comportare una riduzione dell'assorbimento di clorochina. Per estrapolazione, l'idrossiclorochina deve quindi essere somministrata almeno a due ore di distanza dagli antiacidi o dal caolino. Inibitori o induttori del CYP In vitro, l’idrossiclorochina è metabolizzata principalmente da CYP2C8, CYP3A4 e CYP2D6, senza il coinvolgimento principale di un singolo CYP. L'uso concomitante della cimetidina, un inibitore pan-CYP, ha provocato un aumento di due volte dell'esposizione alla clorochina. In assenza di studi di interazione farmacologica in vivo con idrossiclorochina, si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio delle reazioni avverse) quando cimetidina o forti inibitori di CYP2C8 e/o CYP3A4 o CYP2D6 (come gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazolo, claritromicina, succo di pompelmo, fluoxetina, paroxetina, chinidina) sono somministrati in concomitanza. È stata segnalata la mancanza di efficacia dell'idrossiclorochina quando la rifampicina, un forte induttore del CYP2C8 e del CYP3A4, è stata somministrata in concomitanza. Si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio dell'efficacia) quando forti induttori del CYP2C8 e/o del CYP3A4 (come rifampicina, Erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) sono somministrati in concomitanza. Effetti dell'idrossiclorochina su altri medicinali: Substrati della P-glicoproteina L’idrossiclorochina inibisce P-gp in vitro ad alte concentrazioni. Pertanto, è possibile un aumento delle concentrazioni dei substrati P-gp quando l'idrossiclorochina viene somministrata in concomitanza. È stato segnalato l’aumento dei livelli sierici di digossina quando la digossina e l'idrossiclorochina sono state cosomministrate. Si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio delle reazioni avverse o delle concentrazion

plasmatiche, a seconda dei casi) quando i substrati P-gp con indice terapeutico ridotto (come digossina, dabigatran) sono somministrati in concomitanza. Substrati del CYP2D6 L’idrossiclorochina inibisce CYP2D6 in vitro. Nei pazienti trattati con idrossiclorochina e una dose singola di metoprololo, farmaco metabolizzato dal CYP2D6, la Cmax e l'AUC del metoprololo sono aumentate di 1,7 volte, il che suggerisce che l'idrossiclorochina sia un blando inibitore del CYP2D6. Si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio delle reazioni avverse o delle concentrazioni plasmatiche, a seconda dei casi) quando vengono somministrati contemporaneamente substrati del CYP2D6 con indice terapeutico basso (come flecainide, propafenone). Substrati del CYP3A4 L’idrossiclorochina inibisce CYP3A4 in vitro. Un aumento del livello di ciclosporina plasmatica (substrato di CYP3A4 e p-gp) è stato segnalato quando la ciclosporina e l'idrossiclorochina sono state cosomministrate. In assenza di studi di interazione in vivo con substrati sensibili del CYP3A4, si raccomanda cautela (ad es. monitoraggio delle reazioni avverse) quando substrati del CYP3A4 (come ciclosporina, statine) vengono somministrati contemporaneamente con idrossiclorochina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati di uno studio di coorte basato sulla popolazione che comprendeva 2045 gravidanze esposte all'idrossiclorochina suggeriscono un piccolo aumento del rischio relativo (RR) di malformazioni congenite associate all'esposizione all'idrossiclorochina nel primo trimestre (n = 112 eventi). Per una dose giornaliera di ≥ 400 mg il RR era 1,33 (95% CI, 1,08 – 1,65). Per una dose giornaliera < 400 mg il RR era 0,95 (95% CI, 0,60 – 1,50). I dati provenienti da studi sugli animali con la clorochina, strutturalmente correlata, hanno mostrato tossicità riproduttiva in caso di elevata esposizione materna (vedere paragrafo 5.3). Nel genere umano, l'idrossiclorochina attraversa la placenta e le concentrazioni ematiche nel feto sono simili alle concentrazioni ematiche materne. Profilassi e trattamento della malaria Dopo un’nalisi rischio-beneficio, l’idrossiclorochina può essere usata durante tutti gli stadi della gravidanza per la profilassi e il trattamento dellle infezioni da malaria, dal momento che l’infezione da malaria è essa stessa dannosa per il feto. Artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico L’idrossiclorochina deve essere evitata in gravidanza a meno che, a giudizio del medico, i potenziali benefici individuali superino i possibili rischi. Se durante la gravidanza è necessario il trattamento con idrossiclorochina, si deve somministrare la dose efficace più bassa possibile. In caso di trattamento prolungato durante la gravidanza, nel monitoraggio del nascituro si deve prendere in considerazione il profilo di sicurezza dell’idrossiclorochina, in particolare gli effetti indesiderati oftalmologici. Allattamento Idrossiclorochina è escreta nel latte materno (meno del 2% della dose materna dopo correzione basata sul peso corporeo). Ci sono informazioni insufficienti sugli effetti dell’idrossiclorochina sui neonati/lattanti. L’idrossiclorochina ha una bassa velocità di eliminazione e dopo esposizione prolungata durante l’allattamento c’è il rischio di accumulo in specifici tessuti del lattante, come la retina. Quando idrossiclorochina è usata ad alte dosi giornaliere per lungo tempo, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Per l’uso nella profilassi della malaria, IDROSSICLOROCHINA DOC può essere usata durante l’allattamento. Tuttavia, la quantità di idrossiclorochina escreta nel latte materno è insufficiente per raggiungere un qulsiasi effetto profilattico nel lattante. Fertilità Studi sugli animali hanno mostrato che la clorochina compromette la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati relativi agli effetti dell’idrossiclorochina sulla fertilità nel genere umano.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Idrossiclorochina può causare difficoltà nell’accomodazione, vista sfocata e anche capogiri (vedere paragrafo 4.8). Pertanto idrossiclorochina può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Depressione del midollo osseo Anemia e anemia aplastica, Agranulocitosi, Diminuzione del numero di globuli bianchi nel sangue, Trombocitopenia, Aggravamento della porfiria (vedere paragrafo 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici Labilità affettiva Nervosismo Capogiri, Ansia, Comportamento suicida, Psicosi, Depressione, Allucinazioni, Agitazione, Confusione, Deliri, Mania, Disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Convulsioni Vertigini, Tinnito, Alterazione dell’umore, Mal di testa, Disturbi extrapiramidali come distonia, discinesia, tremore (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’occhio Retinopatia e alterazioni della I pazienti con modifiche a livello della retina possono esser

pigmentazione e difetti del campo visivo (1) inizialmente asintomatici, o possono avere visione scotomatosa con anello paracentrale e pericentrale, scotomi temporanei ed alterata percezione del colore. Alterazioni della cornea, incluso edema e opacità (2), Visione offuscata causata da disturbi dell’accomodazione (3) Patologie dell'orecchio e del labirinto Perdita dell’udito (irreversibile) Patologie cardiovascolari Cardiomiopatia , che può portare a insufficienza cardiaca, in alcuni casi ad esito fatale. Anomalie dell’onda T all’ECG Problemi di conduzione (blocco di branca/blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.4), Ipertrofia biventricolare (vedere paragrafo 4.4), Prolungamento dell’intervallo QT nei pazienti con fattori specifici di rischio, che possono portare ad aritimie (torsione di punta, tachicardia ventricolare) (vedere paragrafo 4.4 e 4.9) Patologie gastrointestinali Nausea, Diarrea, Dolore addominale (4) Vomito (4) Patologie epatobiliari Anomalie nei test di funzionalità epatica, Danno epatico da farmaci (DILI) incluso traumatismo epatocellulare, lesione epatica colestatica, epatite acuta, danno epatico misto epatocellulare/colestatico e insufficienza epatica fulminante Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Eritema multiforme, Sindrome di StevensJohnson, Necrolisi tossica epidermica, Pustolosi acuta esantematosa Prurito (4), Alterazioni della pigmentazione della pelle e delle mucose (4), Scoloramento del colore dei capelli (4), Alopecia (4), Dermatite lichen planus simile,

generalizzata (AGEP), che può essere accompagnata da febbre e iperleucocitosi Fotosensibilità, Dermatite esfoliativa, Psoriasi, Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici Sindrome di Sweet e reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Miopatia dei muscoli scheletrici (5), Neuromiopatia che porta a progressiva debolezza, Atrofia dei gruppi muscolari prossimali, Lievi disturbi sensoriali correlate, Depressione dei riflessi tendinei, Anomalie negli esami per la conduzione nervosa Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni allergiche come orticaria e angioedema, Broncospasmo 1. Nella fase iniziale, l’alterazione è reversibile con l’interruzione della terapia con idrossiclorochina. Dopo lo sviluppo di retinopatia, il sintomo può persistere o aggravarsi anche dopo l’interruzione della terapia con idrossiclorochina. Sono stati segnalati casi di maculopatia e degenerazione maculare, che possono essere irreversibili. 2. Le alterazioni sono asintomatiche o possono causare problemi della vista come aloni, visione sfuocata e fotofobia. Queste alterazioni sono temporanee o reversibili con l’interruzione del trattamento. 3. Questo effetto è dipendente dalla dose e reversibile. 4. Questi sintomi generalmente svaniscono diminuendo la dose o interrompendo il trattamento. 5. Questo effetto può essere reversibile se viene interrotto il trattamento. Il recupero della condizione iniziale può richiedere alcuni mesi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di composti 4-aminochinolinici è pericoloso, specialmente nei bambini piccoli. Dosi di 1 o 2 g sono risultate fatali. Sintomi I sintomi di un sovradosaggio possono essere: mal di testa, problemi della vista, insufficienza cardiovascolare, convulsioni, ipopotassiemia, problemi del ritmo e della conduzione incluso prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare, ampliamento del complesso QRS, bradiaritmie, ritmo nodale, blocco atrioventricolare, seguite da improvvisi e potenzialmente fatali casi di arresto respiratorio e cardiaco. Questi effetti si sviluppano velocemente dopo l’assunzione di un significativo sovradosaggio e devono essere trattati il prima possibile.

Trattamento Lo stomaco deve essere svuotato entro un’ora dall’ingestione attraverso vomito o lavanda gastrica. Il carbone attivo, se introdotto nello stomaco con una sonda dopo la lavanda gastrica, può ulteriormente inibire l’assorbimento del principio attivo. Tale procedura può essere utile anche per un periodo prolungato dopo l’ingestione. Alcuni studi hanno dimostrato che la somministrazione parenterale di diazepam può diminuire la cardiotossicità. Un sostegno alla respirazione e la gestione dello shock devono essere attuati il prima possibile.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antireumatico e antiprotozoario, codice ATC: P01BA02. L’idrossiclorochina, antimalarico 4-aminochinolinico, ha una rapida azione schizonticida nel sangue e una limitata azione gametocida. È classificato anche come medicinale dotato di azione antireumatica a lento effetto. Idrossiclorochina ha diversi effetti farmacologici che possono essere correlati agli effetti terapeutici e agli effetti indesiderati. Questi includono: interazione con i gruppi sulfidrilici (modulazione dell’attività enzimatica di fosfolipasi, NADH-citocromo C reduttasi, colinesterasi, proteasi e idrolasi), fissazione al DNA, stabilizzazione delle membrane lisosomiali, inibizione della sintesi delle prostaglandine, della chemiotassi di polimorfonucleati e della fagocitosi, possibile interferenza con la produzione dell’interleuchina 1 da parte dei monociti e inibizione della liberazione di superossido da parte dei neutrofili. Sia l’effetto antireumatico sia l’effetto antiprotozoario si possono spiegare in relazione alla concentrazione raggiunta nelle vescicole acide intracellulari e attraverso l’aumento del loro pH.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, si raggiunge il picco della concentrazione plasmatica o ematica in circa 3-4 ore. A stomaco vuoto la biodisponibilità media orale assoluta è del 79% (DS 12%). Il cibo non altera la biodisponibilità orale dell’idrossiclorochina. Distribuzione L'idrossiclorochina ha un ampio volume di distribuzione (5500 L quando valutata nel sangue, 44000 L quando valutata nel plasma), dovuto all'esteso accumulo tessutale (come occhi, reni, fegato e polmoni) ed è stato dimostrato che si accumula nelle cellule del sangue, con un rapporto sangue-plasma di 7,2. Circa il 50% dell'idrossiclorochina si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione L'idrossiclorochina è metabolizzata principalmente a N-desetilidrossiclorochina e ad altri due metaboliti in comune con clorochina, desetilclorochina e bidesetilclorochina. In vitro, l’idrossiclorochina è metabolizzata principalmente da CYP2C8, CYP3A e CYP2D6, così come da FMO-1 e MAO-A, senza coinvolgimento significativo di un singolo CYP o enzima. Eliminazione L'idrossiclorochina presenta un profilo di eliminazione multifasico con una lunga emivita terminale che va da 30 a 50 giorni. Circa il 20-25% della dose di idrossiclorochina viene eliminata nelle urine come prodotto non modificato. Dopo somministrazione orale cronica ripetuta di 200 mg e 400 mg di idrossiclorochina solfato una volta al giorno in pazienti adulti con lupus o artrite reumatoide, le concentrazioni medie allo stato stazionario erano rispettivamente di circa 450-490 ng/ml e 870-970 ng/ml nel sangue.

La farmacocinetica dell'idrossiclorochina sembra essere lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche da 200 a 500 mg/die.. Interazioni farmacocinetiche Effetto dell'idrossiclorochina su altri medicinali In vitro, l'idrossiclorochina non ha il potenziale di inibire CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. L'idrossiclorochina inibisce il CYP2D6 e il CYP3A4 in vitro. Uno studio di interazione ha dimostrato che l'idrossiclorochina è un lieve inibitore del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). In vitro, l'idrossiclorochina non ha un potenziale significativo di indurre CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. In vitro, l'idrossiclorochina non ha inibito significativamente i principali trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3. L'idrossiclorochina ha inibito P-gp ad alte concentrazioni (vedere paragrafo 4.5). In vitro, l'idrossiclorochina ha il potenziale di inibire i trasportatori OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2-K. Compromissione renale Non si prevede che la compromissione renale modifichi significativamente la farmacocinetica dell'idrossiclorochina nei pazienti con compromissione renale perché l'idrossiclorochina è principalmente metabolizzata e solo il 20-25% della dose di idrossiclorochina viene eliminata come farmaco immodificato nelle urine. L'esposizione all'idrossiclorochina può aumentare fino al 46% nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'idrossiclorochina non è stato valutato in uno studio farmacocinetico specifico. Poiché l'idrossiclorochina è principalmente metabolizzata, si prevede che l'esposizione all'idrossiclorochina aumenti nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Anziani I dati limitati disponibili nei pazienti anziani con artrite reumatoide suggeriscono che le esposizioni all'idrossiclorochina rimangono nello stesso intervallo di quelle osservate nei pazienti più giovani. Bambini La farmacocinetica dell'idrossiclorochina nei bambini di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Genotossicità/Carcinogenicità Sulla base degli studi effettuati, l’idrossiclorochina non è risultata genotossica. Non sono disponibili adeguati studi non-clinici di carcinogenicità sull’idrossiclorochina. Tossicità riproduttiva e dello sviluppo Ci sono dati limitati sulla teratogenicità dell’idrossiclorochina. La clorochina, strutturalmente correlata, è risultata teratogenica nei ratti ad elevate dosi sovraterapeutiche, mostrando una mortalità fetale con un tasso del 25% e malformazioni oculari nel 45% dei feti. Negli animali, quando somministrata all’inizio o alla fine della gestazione, la clorochina si accumula negli occhi e nelle orecchie. Fertilità Non ci sono dati relativi all’azione dell’idrossiclorochina sulla fertilità. La clorochina ha mostrato nei ratti una riduzione dei livelli di testosterone, del peso di testicoli, epididimo, vescicole seminali e prostata dopo un mese a bassa dose. Sempre nei ratti, il tasso di fertilità risultava diminuito dopo 14 giorni di trattamento intraperitoneale a bassa dose.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Amido di mais Calcio idrogeno fosfato diidrato (E341) Silice colloidale anidra (E551) Polisorbato 80 (E433) Amido di mais essiccato Talco (E553b) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento Ipromellosa (E464) Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Macrogol 6000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Questo medicinale è confezionato in blister in PVC trasparente/alluminio, in confezione da 30 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. - Via Turati 40 - 20121 Milano - Italia.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Gennaio 2020. Data del rinnovo più recente: Gennaio 2024.

10. Data di revisione del testo