IMIPENEM E CILASTATINA AUROBINDO

1. Denominazionedel medicinale

Imipenem e Cilastatina Aurobindo 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 500 mg di imipenem (pari a 530 mg di imipenem monoidrato) e 500 mg di cilastatina (pari a 530 mg di cilastatina sale sodico). Eccipienti con effetti noti: Imipenem e Cilastatina Aurobindo 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione contiene 20 mg di sodio bicarbonato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. Polvere da bianca a biancastra o giallo paglierino.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Imipenem e Cilastatina Aurobindo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ad 1 anno (vedere paragrafi4.4 e 5.1): - infezioni intra-addominali complicate; - polmonite grave compresa la polmonite ospedaliera e la polmonite associata a ventilazione; - infezioni intrae post-partum; - infezioni del tratto urinario complicate; - infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate. Imipenem e Cilastatina Aurobindo può essere usato neltrattamento di pazienti neutropenici febbrili in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica. Trattamento di pazienti con batteriemia che si manifesta in associazione con, o si sospetta che sia associata con, una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate. Deve essere tenuta in considerazione la linea guida ufficiale sull’uso appropriato di agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Le raccomandazioni sulla dose di Imipenem e Cilastatina Aurobindo rappresentano la quantità di imipenem/cilastatina da somministrare. La dose giornaliera di Imipenem e Cilastatina Aurobindo deve essere determinata in base al tipo dell’infezione e data in dosi equamente divise considerando la suscettibilità del patogeno(i) e la funzionalità renale del paziente (vedere anche paragrafi4.4 e 5.1).

Adulti e adolescenti Per pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina >90 ml/min) le dosi raccomandate sono: 500 mg/500 mg ogni 6 ore OPPURE 1.000 mg/1.000 mg ogni 8 ore OPPURE ogni6 ore Si raccomanda che le infezioni sospette o documentate causate da specie batteriche meno sensibili (quali lo Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. in pazienti neutropenici con febbre) siano trattate con 1.000 mg/1.000 mg somministrati ogni 6 ore. Una riduzione di dose è necessaria quando la clearance della creatinina è ≤ 90 ml/min (vedere Tabella 1). La dose totale massima giornaliera non deve essere superiore a 4.000 mg/4.000 mg die. Compromissione renale Determinazione della dose ridotta per adulti con compromissione della funzione renale: 1. Deve essere selezionata la dose giornaliera totale (per es. 2.000/2.000, 3.000/3.000 o 4.000/4.000 mg) che usualmente deve essere applicata a pazienti con funzione renale normale. 2. Dalla tabella 1 la dose ridotta appropriata è selezionata in base alla clearance della creatinina del paziente. Per i tempi di infusione vedere Modo di somministrazione. Tabella 1: Clearance della creatinina (ml/min) è: Se la DOSE GIORNALIERA TOTALE è: 2.000 mg/die Se la DOSE GIORNALIERA TOTALE è: 3.000 mg/die Se la DOSE GIORNALIERA TOTALE è: 4.000 mg/die ≥ 90 (normale) 500 ogni 6 ore 1.000 ogni 8 ore 1.000 ogni 6 ore Dosaggio ridotto (mg) per pazienti con compromissione renale < 90 - ≥ 60 400 ogni 6 ore 500 ogni 6 ore 750 ogni 8 ore < 60 - ≥ 30 300 ogni 6 ore 500 ogni 8 ore 500 ogni 6 ore < 30 - ≥ 15 200 ogni 6 ore 500 ogni 12 ore 500 ogni 12 ore Pazienti con clearance della creatinina ≤ 15 ml/min Questi pazienti non devono ricevere Imipenem e Cilastatina Aurobindo a meno che non sia effettuata emodialisi entro 48 ore. Pazienti in emodialisi Quando si trattano pazienti con clearance della creatinina ≤ 15 ml/min che sono sottoposti a emodialisi va usata la dose raccomandata per pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15-29 ml/min (vedere tabella 1). Sia imipenem che cilastatina sono eliminati dal circolo durante l’emodialisi. Il paziente deve ricevere Imipenem e Cilastatina Aurobindo dopo l’emodialisi e dopo 12 ore dalla fine del trattamento di emodialisi. I pazienti in dialisi specialmente quelli con una malattia di base del sistema nervoso centrale (SNC) devono essere attentamente monitorati, per i pazienti in emodialisi Imipenem e Cilastatina Aurobindo è raccomandato solo quando il beneficio sia superiore al potenziale rischio di attacchiepilettici (vedere paragrafo 4.4). Al momento i dati per raccomandare l’uso di Imipenem e Cilastatina Aurobindo per pazienti in dialisi peritoneale sono insufficienti.

Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica ≥ 1 anno di età Per pazienti pediatrici ≥ 1 anno di età, la dose raccomandata è una dose di 15/15 o 25/25 mg/kg somministrata ogni 6 ore. Si raccomanda che le infezioni sospette o documentate causate da specie batteriche meno sensibili (quali lo Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. in pazienti neutropenici con febbre) siano trattate con 25/25 mg/kg somministrati ogni 6 ore. Popolazione pediatrica < 1 anno di età I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare la somministrazione in bambini di età inferiore ad 1 anno. Popolazione pediatrica con compromissione della funzione renale I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare la somministrazione in pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere paragrafo 4.4. Metodo di somministrazione Imipenem e Cilastatina Aurobindo deve essere ricostituito e quindi diluito (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6) prima della somministrazione. Ogni dose ≤ 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo di tempo compreso tra 20 e 30 minuti. Ogni dose > 500 mg/500 mg deve essere infusa in un periodo di tempo compreso tra 40 e 60 minuti. Nei pazienti che sviluppano nausea durante l’infusione può essere rallentata la velocità di infusione.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico. - Ipersensibilità grave (ad es. reazione anafilattica, reazione cutanea grave) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico betalattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali La scelta di imipenem/cilastatina per trattare un paziente deve prendere in considerazione l’appropriatezza dell’uso di un agente antibatterico carbapenemico in base a fattori quali la gravità dell’infezione, la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezionare batteri resistenti ai carbapenemi. Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali sono state riportate in pazienti in trattamento con antibiotici betalattamici. L’insorgenza di tali reazioni è risultata più frequente in soggetti con anamnesi di ipersensibilità verso allergeni multipli. Prima di iniziare una terapia con Imipenem e Cilastatina Aurobindo deve essere prestata particolare attenzione a precedenti reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri betalattamici e altri allergeni (vedere paragrafo 4.3). In caso di reazione allergica a Imipenem e Cilastatina Aurobindo si deve interrompere la terapia immediatamente. Reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento di emergenza immediato. Fegat

La funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata durante il trattamento con imipenem/cilastatina a causa del rischio di tossicità epatica (quale aumento delle transaminasi, insufficienza epatica e epatite fulminante). Uso in pazienti con malattia epatica: i pazienti con preesistenti disturbi epatici devono essere sottoposti a monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Ematologia Durante il trattamento con imipenem/cilastatina può svilupparsi un test di Coombs diretto o indiretto positivo. Spettro antibatterico Prima di iniziare qualsiasi trattamento empirico deve essere preso in considerazione, specialmente nelle patologie pericolose per la vita, lo spettro antibatterico di imipenem/cilastatina. Inoltre deve essere usata cautela a causa della limitata sensibilità a imipenem/cilastatina di patogeni specifici associati per esempio con infezioni cutanee e del tessuto molle. L’uso di imipenem/cilastatina non è appropriato per il trattamento di questo tipo di infezioni a meno che il patogeno sia già documentato e risulti essere sensibile o ci sia un alto sospetto che il patogeno ritenuto più probabile sia sensibile al trattamento. L’uso concomitante di un appropriato agente anti methicillin-resistant Staphylococcusaureus (MRSA) può essere indicato quando si sospetta o sia provato che infezioni MRSA siano coinvolte nelle indicazioni approvate. Quando si sospetta o sia documentato che siano coinvolte nelle indicazioni approvate infezioni da Pseudomonas aeruginosa può essere indicato l’uso concomitante di un amino glicoside (vedere paragrafo 4.1). Interazione con acido valproico Non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem/cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedere paragrafo 4.5). Clostridium difficile La colite associata con gli antibiotici e la colite pseudomembranosa sono state segnalate con imipenem/cilastatina e praticamente con tutti gli altri agenti antibatterici e può variare per gravità da una forma lieve ad una pericolosa per la vita. E’ importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea in concomitanza o dopo l’uso di imipenem/cilastatina (vedere paragrafo 4.8). Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con imipenem/cilastatina e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridiumdifficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Meningite Imipenem e Cilastatina Aurobindo non è raccomandato per il trattamento della meningite. Compromissione renale Imipenem/cilastatina si accumula in pazienti con ridotta funzionalità renale. Reazioni avverse a carico del SNC possono verificarsi se la dose non è adattata alla funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2 e il sottotitolo “Sistema nervoso centrale” in questa sezione. Sistema nervoso centrale Sono state segnalate reazioni avverse allivello del SNC come attività mioclonica, stati confusionali o attacchiepilettici, specialmente quando vengono superati i dosaggi prescritti in base alla funzione renale ed al peso corporeo. Questi effetti sono stati segnalati più frequentemente in pazienti con disordini a carico del SNC (es. lesioni cerebrali o storia di attacchiepilettici) e/o in pazienti con funzione renale compromessa in cui si potrebbe verificare un accumulo delle sostanze somministrate. Perciò si insiste su una attenta aderenza ai dosaggi raccomandatispecialmente in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con disordini a carattere epilettico noti, la terapia anticonvulsivante deve essere continuata. Deve essere prestata particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni in pazienti con fattori di rischio noti per gli attacchiepilettici o in trattamento concomitante con medicinali che abbassano la soglia convulsivante.

Se si verificano tremori focali, mioclonie o attacchiepilettici, i pazienti devono essere valutati da un punto di vista neurologico e posti sotto terapia anticonvulsivante se non già istituita. Se i sintomi a carico del SNC continuano la dose di Imipenem e Cilastatina Aurobindo deve essere diminuita o sospesa. I pazienti con una clearance della creatinina ≤ 15 ml/min non devono essere trattaticon Imipenem e Cilastatina Aurobindo a meno che non siano messi in emodialisi entro 48 ore. Per i pazienti in emodialisi, Imipenem e Cilastatina Aurobindo è raccomandato soltanto quando il beneficio superi il rischio potenziale di attacchiepilettici (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l’uso di Imipenem e Cilastatina Aurobindo in pazienti di età inferiore di 1 anno o in pazienti pediatrici con alterata funzione renale (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere anche sopra Sistema nervoso centrale. Questo medicinale contiene 1,6 mmol di sodio (o 37,6 mg) che deve essere preso in considerazione in pazienti sottoposti ad un regime dietetico con controllo del sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono state segnalate convulsioni generalizzate in pazienti trattati con ganciclovir e Imipenem e Cilastatina Aurobindo. Questi medicinali non devono essere associatinel trattamento a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio. Quando l’acido valproico è stato co-somministrato con agenti carbapenemici sono state riportate diminuzioni dei livelli sierici di acido valproico che possono scendere al di sotto del range terapeutico. I ridotti livelli sierici di acido valproico possono portare ad un inadeguato controllo degli attacchiepilettici; pertanto, l’uso concomitante di imipenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato e devono essere prese in considerazione terapie antibatteriche o anticonvulsivanti alternative (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentare i suoi effetti anticoagulanti. Ci sono state molte segnalazioni di aumenti degli effettianticoagulanti di agenti anticoagulanti somministrati oralmente, compreso il warfarin in pazienti in terapia concomitante con agenti antibatterici. Il rischio può variare in funzione della infezione di base,dell’età e della condizione generale di salute del paziente, così che è difficile da valutare il contributo dell’antibiotico all’aumento della INR (international normalised ratio). Si raccomanda di monitorare l’INR frequentemente durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale. La somministrazione concomitante di Imipenem e Cilastatina Aurobindo e probenecid ha dato luogo a aumenti minimi dei livelli plasmatici e dell’emivita di imipenem. Il recupero urinario di imipenem attivo (non metabolizzato) è diminuito di circa il 60% della dose quando imipenem è stato somministrato con probenecid. La somministrazione concomitante di Imipenem e Cilastatina Aurobindo e probenecid ha raddoppiato il livello plasmatico e l’emivita di cilastatina ma non ha avuto alcun effetto sul recupero urinario di cilastatina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull’uso di imipenem/cilastatina nelle donne in gravidanza. Studi su scimmie gravide hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Imipenem e Cilastatina Aurobindo deve essere usato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattament

Imipenem e cilastatina sono escretiin piccole quantità nel latte materno. Un limitato assorbimento di entrambi i componenti si verifica a seguito di somministrazione orale. Pertanto è improbabile che il neonato allattato sarà esposto a quantità significative. Se è ritenuto necessario l’uso di imipenem, il beneficio dell’allattamento per il bambino deve essere valutato contro il possibile rischio per il bambino. Fertilità Non ci sono dati disponibili riguardanti gli effetti potenziali del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Comunque ci sono alcuni effetti indesiderati (quali allucinazione, capogiro, sonnolenza e vertigine) associati al medicinale che possono interferire sulla capacità di alcuni pazienti di guidare e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici su 1.723 pazienti trattati con imipenem/cilastina per via endovenosa le reazioni avverse sistemiche più frequenti che erano state segnalate almeno come possibilmente correlate con la terapia sono state nausea (2,0 %),diarrea (1,8 %),vomito (1,5 %), eruzione cutanea (0,9 %), febbre (0,5 %),ipotensione (0,4 %),attacchi epilettici (0,4%) (vedere paragrafo 4.4), capogiro (0,3 %),prurito (0,3 %),orticaria (0,2 %), sonnolenza (0,2 %). Analogamente, le reazioni avverse locali segnalate con maggiore frequenza sono state flebite/tromboflebite (3,1 %),dolore al sito di iniezione (0,7 %), eritema al sito di iniezione (0,4 %) e indurimento della vena (0,2 %). Sono stati comunemente riportati aumenti delle transaminasi sieriche e della fosfatasialcalina. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante gli studi clinici e l’uso commerciale del farmaco. Tutte le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < disponibili). Nell’ambito di ogni raggruppamento di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Classificazione sistemi e organi Frequenza Evento Infezioni ed infestazioni Raro colite pseudomembranosa, candidiasi Molto raro gastro-enterite Patologie del sistema emolinfopoietico Comune eosinofilia Non comune pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi Raro agranulocitosi Molto raro anemia emolitica, depressione midollare Disturbi del sistema immunitario Raro reazioni anafilattiche Disturbi psichiatrici Non comune disturbi psichici inclusi allucinazioni e stati confusionali Patologie del sistema nervoso Non comune attacchiepilettici, attività mioclonica, capogiro, sonnolenza Raro Non nota encefalopatia, parestesia,tremore focale, alterazione del gusto agitazione, discinesia Molto raro peggioramento della miastenia grave, cefalea Patologie dell’orecchio e del labirinto Raro perdita dell’udit

Molto raro vertigine, tinnito Patologie cardiache Molto raro cianosi, tachicardia, palpitazioni Patologie vascolari Comune tromboflebite Non comune ipotensione Molto raro vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro dispnea, iperventilazione, dolore faringeo Patologie gastrointestinali Comune diarrea, vomito, nausea nausea indotta da medicinale e/o vomito sembrano verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti granulocitopenici rispetto ai pazienti nongranulocitopenici trattati con imipenem/cilastatina Raro alterazioni cromatiche dei denti e/o della lingua Molto raro colite emorragica, dolore addominale, pirosi gastrica, glossite, ipertrofia delle papille linguali, aumento della salivazione Patologie epatobiliari Raro insufficienza epatica, epatite Molto raro epatite fulminante Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune eruzione cutanea (es. esantematosa) Non comune orticaria, prurito Raro necrolisi epidermica tossica, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa Molto raro iperidrosi, cambiamenti del tessuto cutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro poliartralgia, dolore della colonna vertebrale toracica Patologie renali ed urinarie Raro insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, alterazione del colore delle urine (questo fatto è di nessuna importanza e non deve essere confuso con l’ematuria) E’ difficile da valutare il ruolo di imipenem/cilastatina nelle variazioni della funzione renale, in quanto sono di solito presenti fattori predisponenti per l’insorgenza di iperazotemia dovuta a cause extra-renali o di un’alterata funzione renale. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro prurito vulvare Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune febbre, dolore locale e indurimento del sito di iniezione, eritema al sito di iniezione Molto raro disturbo toracico, astenia/debolezza Esami diagnostici Comune aumento delle transaminasi sieriche, aumento della fosfatasi alcalina sierica Non comune un test di Coombs diretto positivo, prolungamento del tempo di protrombina, diminuzione dell’emoglobina, aumento della bilirubina sierica, aumento della creatinina sierica, aumento dell’azoto ureico nel sangue Popolazione pediatrica (dietà ≥ a 3 mesi) In studi effettuati su 178 pazienti pediatrici di età ≥ a 3 mesi, le reazioni avverse segnalate sono state consistenti con quelle segnalate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio che possono manifestarsi sono consistenti con il profilo delle reazioni avverse; questi possono comprendere attacchiepilettici, confusioni, tremori, nausea,vomito, ipotensione, bradicardia. Non è disponibile alcuna informazione sul trattamento del sovradosaggio con Imipenem e Cilastatina Aurobindo. Imipenem/cilastatina sodica è emodializzabile. Tuttavia, l’utilità di questa procedura in caso di sovradosaggio non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Antibatterici per uso sistemico, carbapenemi, codice ATC: J01DH51. Meccanismo di azione Nell’Imipenem e Cilastatina Aurobindo sono presenti 2 componenti: imipenem e cilastatina sodica in un rapporto di peso 1:1. L’imipenem, anche identificato come N-formimidoil Imecitinicina, è un derivato semisintetico della Imecitinicina, il composto originale prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya. Imipenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare batterica nei batteri Gram-positivi e Gram-negativi legandosi alle proteine che si legano alle penicilline (PBPS). La cilastatina sodica è un inibitore competitivo, reversibile e specifico della deidropeptidasi-I, l’enzima renale che metabolizza e inattiva l’imipenem. E’ priva di attività antibatterica intrinseca e non influenza l’attività antibatterica dell’imipenem. Relazione Farmacocinetica/Farmacodinamica (FC/FD) In modo simile agli altri agenti antibatterici beta-lattamici, è stato mostrato il tempo in cui le concentrazioni di imipenem sono superiori alla Concentrazione Minima Inibente (MIC) (T>MIC) per correlare meglio con l’efficacia. Meccanismo di resistenza La resistenza all’imipenem può essere dovuta alle seguenti cause: - Ridotta permeabilità della membrana esterna deibatteri Gram-negativi (dovuta a diminuita produzione di porine). - Imipenem può essere attivamente rimosso dalla cellula con una pompa ad efflusso. - Ridotta affinità delle Penicillin Binding Protein (PBP) all’imipenem. - Imipenem è stabile alla idrolisi da parte delle maggior parte delle beta-lattamasi, incluse le penicillinasi e le cefalosporinasi prodotte dai batteri gram-positivi e gram-negativi, con l’eccezione delle relativamente rare beta-lattamasiche idrolizzano i carbapenemi. Specie resistenti ad altri carbapenemi generalmente manifestano co-resistenza a imipenem. Non c’è alcuna resistenza crociata in base al target tra imipenem e agenti appartenenti alle classi dei chinoloni, amino glicosidi macrolidi e tetracicline. Breakpoin

Gli EUCAST MIC breakpoint per imipenem per distinguere i patogeni sensibili (S) dai patogeni resistenti (R) sono i seguenti (v 1,1 2010-04-27): Enterobacteriaceae 1 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l Pseudomonas spp. 2 : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l Acinetobacterspp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l Staphylococcusspp. 3 : dedottidalla sensibilità alla cefoxitina. Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l Streptococcus A, B, C, G: La sensibilità alle beta lattamasi dello streptococcus beta emolitico A, B, C e G è dedotto dalla sensibilità alla penicillina. Streptococcuspneumoniae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l Altri streptococchi 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l Haemophilusinfluenzae 4 :S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l Moraxella catarrhalis 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l Neisseria gonorrhoeae: Non viè sufficiente evidenza che la Neisseria gonorrhoeae sia un buon target per la terapia con imipenem. Anaerobi Gram positivi: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l Anaerobi Gram negativi: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l Breakpoint non correlati alla specie5 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l 1 Proteus e Morganella spp sono considerati target non ottimali per imipenem. 2 I breakpoint per lo Pseudomonas siriferiscono ad una terapia con alti dosaggi somministrata di frequente (1 g ogni 6 ore). 3 La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è dedotta dalla sensibilità alla cefoxitina. 4 Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint di sensibilità sono molto rari o non ancora riportati. La identificazione e i test di sensibilità antimicrobica su ognuno di questi isolati deve essere ripetuta e se il risultato è confermato l’isolato deve essere inviato al laboratorio di riferimento. Fino a che non ci sia evidenza riguardo alla risposta clinica per isolati con MIC confermata superiore al corrente breakpoint di resistenza essidevono essere riportati come resistenti. 5 I breakpoint non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK / PD e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC di specifiche speci. Sono da utilizzare soltanto per le speci non menzionate nella panoramica dei breakpoint correlati alla specie o alle note a piè pagina. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate e sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano infezioni severe. Secondo necessità, si deve chiedere il parere ad un esperto quando la prevalenza locale di resistenza è tale che l’utilità dell’agente in almeno alcuni tipi di infezioni è dubbia. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis Staphylococcusaureus (sensibile alla meticillina) Staphylococcuscoagulasi negativo (sensibile alla meticillina) Streptococcusagalactiae Streptococcuspneumoniae Streptococcuspyogenes Streptococchi del gruppo viridans Aerobi Gram-negativi: Citrobacterfreundii Enterobacteraerogene

Enterobactercloacae Escherichia coli Haemophilusinfluenzae (compresii ceppi produttori di beta-lattamasi) Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp. Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis gruppo Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe rappresentare un problema Aerobi Gram-negativi: Acetinobacterbaumannii Pseudomonas aeruginosa Microorganismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium+ Aerobi Gram-negativi: Alcuni ceppi di Burkholderia cepacia (in passato Pseudomonas cepacia) Stenotrophomonas maltophilia Stenotrophomonas maltophilia (in passato Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) Altri Chlamydia spp. Chlamydophila spp Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum * Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a imipenem/cilastatina. ** E’ usato un EUCAST breakpoint non correlato alla specie.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Imipenem Concentrazioni plasmatiche Nei volontari sani, l’infusione di Imipenem e Cilastatina Aurobindo di durata superiore a 20 minuti, ha procurato livelli plasmatici massimi di imipenem variabili da 12 a 20 μg/ml alla dose di 250 mg/250 mg, da 21 a 58 μg/ml alla dose di 500 mg/500 mg, e da 41 a 83 μg/ml alla dose di 1.000 mg/1.000 mg. La media delle massime concentrazioni plasmatiche di imipenem alle dosi di 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1.000 mg/1.000 mg è stata rispettivamente di 17, 39 e 66 μg/ml. A queste dosi i livelli plasmatici di imipenem scendono al di sotto di 1 μg/ml o meno in 4-6 ore. Distribuzione Il legame di imipenem alle proteine sieriche è di circa il 20 %.

Biotrasformazione ed eliminazione Somministrato da solo, imipenem viene metabolizzato a livello renale dalla deidropeptidasi-I. In diversi studi, i recuperiindividuali urinari oscillavano dal 5 al 40 % con un recupero medio del 15-20 %. La cilastatina è un inibitore specifico dell’enzima deidropeptidasi-I e inibisce efficacemente il metabolismo dell’imipenem, così che la somministrazione contemporanea di imipenem e cilastatina permette che i livelli terapeutici antibatterici dell’imipenem vengano raggiunti sia nell’urina che nel plasma. L’emivita plasmatica di imipenem è stata di un’ora. Circa il 70 % dell’antibiotico somministrato è stato ritrovato immodificato nelle urine entro 10 ore, e non è stata rilevata una ulteriore escrezione urinaria del farmaco. Le concentrazioni urinarie di imipenem si sono mantenute superiori ai 10 μg/ml fino a 8 ore dopo una dose di 500 mg/500 mg di Imipenem e Cilastatina Aurobindo. La rimanente parte della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi dal punto di vista antibatterico e l’eliminazione fecale dell’imipenem è stata essenzialmente nulla. Con somministrazione di Imipenem e Cilastatina Aurobindo ogni 6 ore in pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato accumulo di imipenem nel plasma o nelle urine. Cilastatina Concentrazioni plasmatiche I livelli plasmatici massimi di cilastatina, a seguito di 20 minuti di infusione del Imipenem e Cilastatina Aurobindo, oscillavano da 21 a 26 μg/ml per dose di 250 mg/250 mg, da 21 a 55 μg/ml per dose di 500 mg/500 mg e da 56 a 88 μg/ml per dose di 1.000 mg/1.000 mg. I livelli plasmatici massimi medi di cilastatina in seguito a dosi di 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1.000 mg/1.000 mg erano rispettivamente di 22, 42, e 72 μg/ml. Distribuzione Il legame della cilastatina alle proteine sieriche è di circa il 40 %. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita plasmatica della cilastatina è approssimativamente di un’ora. Circa il 70-80 % della dose di cilastatina fu ritrovata inalterata nell’urina come cilastatina entro le 10 ore dalla somministrazione del Imipenem e Cilastatina Aurobindo. Successivamente la cilastatina non fu più ritrovata nelle urine. Approssimativamente il 10 % fu ritrovato come metabolita N-acetil, che possiede un’attività inibitoria nei confronti della deidropeptidasi paragonabile a quella del farmaco d’origine. L’attività della deidropeptidasi-I nel rene torna ai livelli normali poco tempo dopo l’eliminazione della cilastatina dal circolo ematico. Insufficienza renale A seguito di una singola dose endovenosa di Imipenem e Cilastatina Aurobindo 250 mg/250 mg, l’area sotto la curva (AUC) di imipenem è aumentata rispettivamente di 1,1 volte, 1,9 volte, e 2,7 volte in soggetti con lieve (Clearance della Creatinina (CC) 50-80 ml/min/1,73 m2 ), moderata (CC 30-<50 ml/min/1,73 m2 ), e grave (CC <30 ml/min/1,73 m2 ) compromissione della funzione renale, rispetto ai soggetti con funzione renale normale (CC >80 ml/min/1,73 m2), e l’AUC della cilastatina è aumentata rispettivamente di 1,6 volte, 2,0 volte, e 6,2 volte in soggetti con lieve, moderata, e severa compromissione della funzione renale, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. A seguito di una singola dose endovenosa di Imipenem e Cilastatina Aurobindo 250 mg/250 mg somministrata 24 ore dopo emodialisi, le AUC di imipenem e cilastatina sono state rispettivamente 3,7 volte e 16,4 volte più alte, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Il recupero urinario, la clearance renale e la clearance plasmatica di imipenem e cilastatina diminuiscono con il diminuire della funzione renale in seguito alla somministrazione endovenosa di Imipenem e Cilastatina Aurobindo. E’ necessario aggiustare la dose nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica Non è stata determinata la farmacocinetica di imipenem in pazienti con insufficienza epatica. A causa del limitato metabolismo epatico di imipenem non ci si aspetta che la farmacocinetica sia influenzata dall

compromissione epatica. Pertanto,non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Pazienti pediatrici La clearance media (CL) e il volume di distribuzione (Vdss) di imipenem sono state di circa il 45 % più alte in pazienti pediatrici (dai 3 mesi ai 14 anni) rispetto agli adulti. La AUC di imipenem dopo somministrazione di 15/15 mg/kg per peso corporeo di imipenem/cilastatina a pazienti pediatrici è stata di circa il 30 % più alta rispetto all’esposizione negli adulti trattati con una dose di 500 mg/500 mg. Alle dosi più alte, l’esposizione dopo somministrazione di 25/25 mg/kg di imipenem/cilastatina a bambini è stata di circa il 9 % più alta rispetto all’esposizione negli adulti trattati con una dose di 1.000 mg/1.000 mg. Anziani In volontari anziani sani (da 65 a 75 anni di età con una funzione renale normale per la loro età),la farmacocinetica di una singola dose di Imipenem e Cilastatina Aurobindo 500 mg/500 mg somministrata per via endovenosa in 20 minuti è stata consistente con quella attesa in soggetti con lieve compromissione della funzione renale nei quali non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. L’emivita plasmatica media di imipenem e cilastatina è stata rispettivamente 91 ± 7,0 minuti e 69 ± 15 minuti. Dosi multiple non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica sia di imipenem che di cilastatina, e non è stato osservato alcun accumulo di imipenem/cilastatina (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati non clinici non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l’uomo in base agli studi di tossicità a dose ripetuta e genotossicità. Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità prodotta dall’imipenem, come entità singola, era limitata al rene. La contemporanea somministrazione di cilastatina con imipenem nel rapporto di 1:1 ha prevenuto nei conigli e nelle scimmie lo sviluppo di nefrotossicità. I dati disponibili suggeriscono che la cilastatina previene la nefrotossicità prevenendo l’entrata di imipenem nelle cellule tubulari. Uno studio di teratologia effettuato su scimmie cinomolgo gravide trattate con imipenem-cilastatina sodica a dosi di 40/40 mg/kg/die (bolo endovenoso) ha evidenziato tossicità materna compresa emesi, inappetenza, perdita di peso corporeo, diarrea, aborto, e in alcuni casi morte. Quando dosi di imipenem-cilastatina sodica (circa 100/100 mg/kg/die o circa 3 volte la dose endovenosa giornaliera usualmente raccomandata nell’uomo) sono state somministrate a scimmie cinomolgo gravide con un tasso di infusione endovenosa simile a quello utilizzato in clinica nell’uomo, c’è stata una intolleranza materna minima (emesi occasionale), non ci sono state morti materne, né evidenza di teratogenicità, ma c’è stato un aumento della perdita dell’embrione relativo al gruppo di controllo (vedere paragrafo 4.6). Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale carcinogenico di imipenem/cilastatina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio bicarbonato.

6.2 Incompatibilità

Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con soluzioni di lattato. Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

36 mesi Dopo ricostituzione: Le soluzioni diluite devono essere usate immediatamente. L’intervallo di tempo tra l’inizio della ricostituzione e la fine dell’infusione endovenosa non deve superare le due ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

I flaconcini di Imipenem e Cilastatina Aurobindo in forma secca non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Non congelare la soluzione ricostituita. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La dose da 500 mg è disponibile in flaconcini di vetro incolore di tipo III con capacità di 20 ml, chiusi con cappucci di gomma bromobutilica di 20 mm di diametro con ghiera flip-off. Confezioni: 1 flaconcino da 500 mg 10 flaconcini da 500 mg È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni flaconcino è solo per uso singolo. Preparazione della soluzione endovenosa La seguente tabella è fornita per facilitare la ricostituzione di Imipenem e Cilastatina Aurobindo 500 mg per l’infusione endovenosa. Dose Volume di diluente aggiunto raccomandato (ml) Concentrazione indicativa di imipenem (mg/ml) Imipenem e Cilastatina Aurobindo 500 mg 100 5 Ricostituzione di Imipenem e Cilastatina Aurobindo 500 mg: Il contenuto dei flaconcini deve essere disciolto e trasferito in una appropriata soluzione da infusione per ottenere un volume finale di 100 ml. Un procedimento suggerito è quello di aggiungere nel flaconcino circa 10 ml della soluzione per infusione appropriata (vedere "Compatibilità e stabilità"). Agitare bene e trasferire la sospensione ottenuta nel contenitore della soluzione da infusione. ATTENZIONE:LA SOSPENSIONE NON DEVE ESSERE USATA DIRETTAMENTE PER L’INFUSIONE. Ripetere con altri 10 ml di soluzione per infusione per accertarsidi un completo trasferimento del contenuto del flaconcino nel contenitore della soluzione per infusione. Portare a 100,0 ml con la stessa soluzione per infusione. La miscela ottenuta deve essere agitata fino a ottenere una soluzione trasparente. La concentrazione della soluzione ricostituita seguendo le procedure sopra menzionate è di circa 5 mg/ml sia per imipenem che per cilastatin

Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per rilevare la presenza di particelle e alterazione del colore. Dopo la ricostituzione, Imipenem e Cilastatina Aurobindo è da incolore a giallo. Variazioni del colore in questo intervallo non influenzano la potenza del prodotto. Compatibilità e stabilità La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. L’intervallo di tempo tra l’inizio della ricostituzione e la fine dell’infusione endovenosa non deve superare le 2 ore. Imipenem e Cilastatina Aurobindo può essere ricostituito in acqua per preparazioni iniettabili o soluzione per infusione di sodio cloruro 9mg/ml (0,9%). Non congelare la soluzione ricostituita. Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914, Malta

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

"500 mg / 500 mg polvere per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro AIC n. 040005011 "500 mg / 500 mg polvere per soluzione per infusione” 10 flaconcini in vetro AIC n. 040005023

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 04/05/2011 Data del rinnovo più recente:13/08/2018

10. Data di revisione del testo