IMIPENEM E CILASTATINA NORIDEM

1. Denominazione del medicinale

Imipenem e cilastatina Noridem 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene imipenem monoidrato equivalente a 500 mg di imipenem e cilastatina sale sodico pari a 500 mg di cilastatina. Eccipiente con effetti noti Circa 1,6 mmol (37,6 mg) di sodio/ 1 flaconcino Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore da bianco a giallo pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Imipenem e cilastatina Noridem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari e superiore ad 1 anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): • Infezioni complicate intra-addominali • Polmonite grave, compresa polmonite nosocomiale e polmonite associata a ventilazione • Infezioni intrae post-partum • Infezioni complicate del tratto urinario • Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Imipenem e cilastatina Noridem può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine da infezione batterica. Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione a, o si sospetta che sia associata a, una qualsiasi delle infezioni elencate sopra. È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Le raccomandazioni sulla dose di Imipenem e cilastatina Noridem rappresentano la quantità di imipenem e cilastatina da somministrare. La dose giornaliera di imipenem e cilastatina deve essere determinata in base al tipo di infezione e deve essere somministrata divisa in dosi uguali sulla base della considerazione del grado di sensibilità dei patogeni e della funzionalità renale del paziente. (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).

Adulti e adolescenti Per pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 mL/min) le dosi raccomandate sono: 500 mg/500 mg ogni 6 ore OPPURE 1 000 mg/1 000 mg ogni 8 ore OPPURE ogni 6 ore Si raccomanda che le infezioni sospette o documentate causate da specie batteriche meno sensibili (quali lo Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. in pazienti neutropenici con febbre) siano trattate con 1 000 mg/1 000 mg somministrati ogni 6 ore. È necessaria una riduzione della dose quando la clearance della creatinina è < 90 mL/min (vedere Tabella 1). La dose massima giornaliera non deve superare 4 000 mg/4 000 mg al giorno. Compromissione renale Per determinare la dose ridotta per adulti con compromissione della funzione renale: 1. Deve essere selezionata la dose giornaliera totale (per es. 2 000/2 000, 3 000/3 000 o 4 000/4 000 mg) che sarebbe normalmente applicata a pazienti con funzione renale normale. 2. Dalla tabella 1 la dose ridotta appropriata è selezionata in base alla clearance della creatinina del paziente. Per i tempi di infusione vedere “Modo di somministrazione”. Tabella 1 La clearance della creatinina (mL/min) è: Se la DOSE TOTALE GIORNALIERA è: 2 000 mg/giorno Se la DOSE TOTALE GIORNALIERA è: 3 000 mg/giorno Se la DOSE TOTALE GIORNALIERA è: 4 000 mg/giorno ≥ 90 (normale) 500 q6h 1000 q8h 1000 q6h Dosi ridotte (mg) per pazienti con compromissione renale: < 90 - ≥ 60 400 q6h 500 q6h 750 q8h < 60 - ≥ 30 300 q6h 500 q8h 500 q6h < 30 - ≥ 15 200 q6h 500 q12h 500 q12h Pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min Questi pazienti non devono ricevere Imipenem e cilastatina Noridem a meno che non sia effettuata l’emodialisi entro 48 ore. Pazienti in emodialisi Quando si trattano pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min che sono sottoposti a dialisi deve essere usata la dose raccomandata per pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/min (vedere tabella 1). Sia imipenem che cilastatina sono eliminati dal circolo durante l’emodialisi. Il paziente deve ricevere Imipenem e cilastatina Noridem dopo l’emodialisi e ad intervalli di 12 ore dalla fine della sessione di emodialisi. I pazienti in dialisi specialmente quelli con una malattia di base del sistema nervoso centrale (SNC) devono essere attentamente monitorati, per i pazienti in emodialisi Imipenem e cilastatina Noridem è raccomandato solo quando il beneficio è superiore al potenziale rischio di convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

Al momento i dati per raccomandare l’uso di Imipenem e cilastatina Noridem per pazienti in dialisi peritoneale sono insufficienti. Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafo 5.2). Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica ≥ 1 anno di età Per pazienti pediatrici con età ≥ 1 anno, la dose raccomandata è 15/15 o 25/25 mg/kg somministrata ogni 6 ore. Si raccomanda che le infezioni sospette o documentate causate da specie batteriche meno sensibili (quali lo Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. in pazienti neutropenici con febbre) siano trattate con 25 mg/25 mg somministrati ogni 6 ore. Popolazione pediatrica < 1 anno di età I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare la somministrazione in bambini di età inferiore ad 1 anno. Popolazione pediatrica con compromissione della funzione renale I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare la somministrazione in pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale (creatinina sierica > 2 mg/dL). Vedere paragrafo 4.4. Modo di somministrazione Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6. Ogni dose ≤ 500 mg/500 mg deve essere somministrata mediante infusione endovenosa in un periodo di tempo compreso tra 20 e 30 minuti. Ogni dose > 500 mg/500 mg deve essere infusa in un periodo di tempo compreso tra 40 e 60 minuti. Nei pazienti che sviluppano nausea durante l’infusione può essere rallentata la velocità di infusione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico. Grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica, grave reazione cutanea) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico betalattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali La scelta di Imipenem e cilastatina Noridem per trattare un singolo paziente deve tenere in considerazione l’appropriatezza d’impiego di un agente batterico carbapenemico basata su fattori quali la gravità dell’infezione, la prevalenza della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezionare batteri carbapenemo-resistenti. Ipersensibilità Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali in pazienti in trattamento con antibiotici betalattamici. L'insorgenza di tali reazioni è risultata più frequente in soggetti con anamnesi di ipersensibilità verso allergeni multipli. Prima di iniziare una terapia con Imipenem e cilastatina Noridem deve essere prestata particolare attenzione a precedenti reazioni d

ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri betalattamici e altri allergeni (vedere paragrafo 4.3). In caso di reazione allergica a Imipenem e cilastatina Noridem si deve interrompere la terapia immediatamente. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento di emergenza immediato. Fegato La funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata durante il trattamento con imipenem e cilastatina a causa del rischio di tossicità epatica (quale aumento delle transaminasi, insufficienza epatica ed epatite fulminante). Uso nei pazienti con epatopatie: i pazienti con malattie epatiche preesistenti richiedono un attento monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con iImipenem e cilastatina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Ematologia Durante il trattamento con imipenem e cilastatina può svilupparsi un test di Coombs diretto o indiretto positivo. Spettro antibatterico Prima di iniziare qualsiasi trattamento empirico, deve essere preso in considerazione lo spettro antibatterico di imipenem e cilastatina, specialmente nelle patologie pericolose per la vita. Inoltre, deve essere usata cautela a causa della limitata sensibilità a imipenem e cilastatina di patogeni specifici associati per esempio a infezioni cutanee e del tessuto molle. L’uso di imipenem e cilastatina non è appropriato per il trattamento di questo tipo di infezioni a meno che il patogeno sia già documentato e risulti essere sensibile o ci sia un alto sospetto che il patogeno ritenuto più probabile sia sensibile al trattamento. L’uso concomitante di un appropriato agente anti-MRSA può essere indicato quando si sospetta o sia provato che infezioni MRSA siano coinvolte nelle indicazioni approvate. Quando si sospetta o sia documentato che siano coinvolte infezioni da Pseudomonas aeruginosa nelle indicazioni approvate, può essere indicato l’uso concomitante di un aminoglicoside (vedere paragrafo 4.1). Interazione con acido valproico Non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem e cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedere paragrafo 4.5). Clostridioides difficile La colite associata con gli antibiotici e la colite pseudomembranosa sono state segnalate con imipenem e cilastatina e praticamente con tutti gli altri agenti antibatterici e può variare per gravità da una forma lieve ad una pericolosa per la vita. È importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea in concomitanza o dopo l’uso di imipenem e cilastatina (vedere paragrafo 4.8). Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con imipenem e cilastatina e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridioides difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Meningite Imipenem e cilastatina Noridem non è raccomandato per il trattamento della meningite. Compromissione renale Imipenem-cilastatina si accumula nei pazienti con funzione renale ridotta. Reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale possono verificarsi se la dose non viene adattata alla funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2 e 4.4 e "Sistema nervoso centrale" in questo paragrafo. Sistema nervoso centrale Sono state segnalate reazioni avverse a livello del SNC come attività mioclonica, stati confusionali o convulsioni, specialmente quando vengono superati i dosaggi raccomandati in base alla funzione renale e al peso corporeo. Questi effetti sono stati segnalati più frequentemente in pazienti con disturbi a carico del SNC (es. lesioni cerebrali o anamnesi di convulsioni) e/o in pazienti con funzione renale compromessa in cui si potrebbe verificare un accumulo delle sostanze somministrate. Pertanto, si esort

una attenta aderenza ai dosaggi raccomandati specialmente in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con disturbi di carattere epilettico noti, deve essere portata avanti la terapia anticonvulsivante. Deve essere prestata particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con fattori di rischio noti per convulsioni o in trattamento concomitante con medicinali che abbassano la soglia convulsivante. Se si verificano tremori focali, mioclono o convulsioni, i pazienti devono essere valutati da un punto di vista neurologico e posti sotto terapia anticonvulsivante, se non già istituita. Se i sintomi a carico del SNC continuano, la dose di Imipenem e cilastatina Noridem deve essere diminuita o interrotta. I pazienti con una clearance della creatinina ≤ 15 mL/min non devono ricevere Imipenem e cilastatina Noridem a meno che non sia effettuata emodialisi entro 48 ore. Per pazienti in emodialisi Imipenem e cilastatina Noridem è raccomandato soltanto quando il beneficio superi il rischio potenziale di convulsioni (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l'uso di Imipenem e cilastatina Noridem in pazienti di età inferiore di 1 anno o in pazienti pediatrici con funzione renale compromessa (creatinina sierica > 2 mg/dL). Vedere anche il paragrafo Sistema nervoso centrale. Sodio Questo medicinale contiene 37,6 mg (1,6 mmol) di sodio (componente principale del sale da cucina) in ogni dose da 500 mg. Questo è equivalente all'1,9% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati segnalate convulsioni generalizzate in pazienti trattati con ganciclovir e Imipenem e cilastatina Noridem. Questi medicinali non devono essere usati contemporaneamente, a meno che i benefici potenziali non siano superiori ai rischi. Quando l'acido valproico è stato co-somministrato con agenti carbapenemici sono state riportate diminuzioni dei livelli sierici di acido valproico che possono scendere al di sotto del range terapeutico. I ridotti livelli sierici di acido valproico possono portare ad un inadeguato controllo delle convulsioni; pertanto, l'uso concomitante di imipenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato e devono essere prese in considerazione terapie antibatteriche o anticonvulsivanti alternative (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentare il suo effetto anticoagulante. Vi sono state molte segnalazioni dell’aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti somministrati per via orale, incluso warfarin, nei pazienti che ricevono contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare con un’infezione sottostante, l’età e lo stato generale del paziente, cosicché è difficile valutare il contributo dell’antibiotico all’aumento dell’INR (International Normalized Ratio). Si raccomanda di controllare frequentemente l’INR durante e subito dopo la cosomministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale. La somministrazione concomitante di Imipenem e cilastatina Noridem e probenecid ha dato luogo ad aumenti minimi dei livelli plasmatici e dell’emivita di imipenem. Il recupero urinario di imipenem attivo (non metabolizzato) è diminuito di circa il 60% della dose quando Imipenem e cilastatina Noridem è stato somministrato con probenecid. La somministrazione concomitante di Imipenem e cilastatina Noridem e probenecid ha raddoppiato il livello plasmatico e l’emivita di cilastatina, ma non ha avuto alcun effetto sul recupero urinario di cilastatina.

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di imipenem e cilastatina nelle donne in gravidanza. Studi condotti su scimmie gravide hanno mostrato tossicità riproduttiva(vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Imipenem e cilastatina Noridem deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Imipenem e cilastatina sono escreti in piccoli quantitativi nel latte materno. Un limitato assorbimento di entrambi i componenti si verifica a seguito di somministrazione orale. Pertanto è improbabile che il lattante sia esposto a quantitativi significativi. Se è ritenuto necessario l'uso di Imipenem e cilastatina Noridem, il beneficio dell’allattamento per il bambino deve essere soppesato con il possibile rischio per lo stesso. Fertilità Non ci sono dati disponibili riguardanti gli effetti potenziali del trattamento con imipenem e cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, ci sono alcuni effetti indesiderati (quali allucinazioni, capogiro, sonnolenza e vertigine) associati a questo medicinale che possono alterare la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici su 1 723 pazienti trattati con imipenem e cilastatina per via endovenosa le reazioni avverse sistemiche segnalate con maggiore frequenza almeno come possibilmente correlate con la terapia sono state nausea (2,0%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzione cutanea (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione (0,4%), convulsioni (0,4%) (vedere paragrafo 4.4), capogiro (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%). Analogamente, le reazioni avverse locali segnalate con maggiore frequenza sono state flebite/tromboflebite (3,1%), dolore al sito di iniezione (0,7%), eritema al sito di iniezione (0,4%) e indurimento della vena (0,2%). Sono stati comunemente segnalati anche aumenti delle transaminasi sieriche e della fosfatasi alcalina. Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante gli studi clinici o durante l’esperienza postmarketing. Tutti gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione per sistemi ed organi e in base alla frequenza. Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); Raro (≥ 1/10 000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10 000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di serietà decrescente.

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Evento Infezioni ed infestazioni Raro Colite pseudomembranosa, candidiasi Molto raro Gastroenterite Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Eosinofilia Non comune Pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi Raro Agranulocitosi Molto raro Anemia emolitica, depressione midollare Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche Disturbi psichiatrici Non comune Disturbi psichici inclusi allucinazioni e stati confusionali Patologie del sistema nervoso Non comune Convulsioni, attività mioclonica, capogiro, sonnolenza Raro Encefalopatia, parestesia, tremore focale, alterazione del gusto Molto raro Peggioramento della miastenia grave, cefalea Non nota Agitazione, discinesia Patologie dell'orecchio e del labirinto Raro Perdita dell'udito Molto raro Vertigini, tinnito Patologie cardiache Molto raro Cianosi, tachicardia, palpitazioni Patologie vascolari Comune Tromboflebite Non comune Ipotensione Molto raro Rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Dispnea, iperventilazione, dolore faringeo Patologie gastrointestinali Comune Diarrea, vomito, nausea Nausea e/o vomito indotti da medicinale sembrano verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti granulocitopenici rispetto ai pazienti non granulocitopenici trattati con Imipenem e cilastatina Noridem Raro Alterazioni cromatiche dei denti e/o della lingua Molto raro Colite emorragica, dolore addominale, bruciore di stomaco, glossite, ipertrofia delle papille linguali, aumento della salivazione Patologie epatobiliari Raro Insufficienza epatica, epatite Molto raro Epatite fulminante Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea (es. esantematosa) Non comune Orticaria, prurito Raro Necrolisi epidermica tossica, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativ

Molto raro Iperidrosi, cambiamenti del tessuto cutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Poliartralgia, dolore della colonna vertebrale toracica Patologie renali e urinarie Raro Insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, alterazione del colore delle urine (questo fatto è di nessuna importanza e non deve essere confuso con l’ematuria). È difficile valutare il ruolo di Imipenem e cilastatina Noridem nelle variazioni della funzione renale, in quanto sono di solito presenti fattori predisponenti per l’insorgenza di iperazotemia dovuta a cause extrarenali o di un’alterata funzione renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Prurito vulvare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Febbre, dolore locale e indurimento del sito di iniezione, eritema al sito di iniezione Molto raro Disturbo toracico, astenia/debolezza Esami diagnostici Comune Transaminasi sieriche aumentate, fosfatasi alcalina sierica aumentata Non comune Test di Coombs diretto positivo, prolungamento del tempo di protrombina, diminuzione dell’emoglobina, bilirubina sierica aumentata, creatinina sierica aumentata, urea ematica aumentata Popolazione pediatrica (≥ 3 mesi di età) In studi effettuati su 178 pazienti pediatrici di età ≥ 3 mesi, le reazioni avverse segnalate sono state consistenti con quelle segnalate negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio che possono manifestarsi sono consistenti con il profilo delle reazioni avverse; questi possono comprendere convulsioni, confusione, tremori, nausea, vomito, ipotensione, bradicardia. Non è disponibile alcuna informazione sul trattamento del sovradosaggio con imipenem e cilastatina Noridem. Imipenem e cilastatina sodica è emodializzabile. Tuttavia, l’utilità di questa procedura in caso di sovradosaggio non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemi, codice ATC: J01DH51.

Meccanismo d'azione Imipenem e cilastatina Noridem è composto da due componenti: imipenem e cilastatina sodica in un rapporto di peso 1:1. L'imipenem, anche identificato come N-formimidoil tienamicina, è un derivato semisintetico della tienamicina, il composto originale prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya. Imipenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare nei batteri Grampositivi e Gram-negativi attraverso il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). La cilastatina sodica è un inibitore competitivo, reversibile e specifico della deidropeptidasi-I, l’enzima renale che metabolizza e inattiva imipenem. È priva di attività antibatterica intrinseca e non influenza l'attività antibatterica dell'imipenem. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come con altri agenti antibatterici betalattamici, è stato dimostrato che il tempo in cui le concentrazioni di imipenem sono superiori alla MIC (T>MIC) correlano meglio con l'efficacia. Meccanismo di resistenza La resistenza all'imipenem può essere dovuta alle seguenti cause: • Ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (dovuta a diminuita produzione di porine) • Ridotta affinità delle PBP all'imipenem • Imipenem è stabile alla idrolisi da parte delle maggior parte delle beta-lattamasi, incluse le penicillinasi e le cefalosporinasi prodotte dai batteri gram-positivi e gram-negativi, con l'eccezione delle relativamente rare beta-lattamasi che idrolizzano i carbapenemi. Specie resistenti ad altri carbapenemi generalmente manifestano co-resistenza a imipenem. Non c'è alcuna resistenza crociata in base al target tra imipenem e agenti appartenenti alle classi dei chinoloni, aminoglicosidi macrolidi e tetracicline. Breakpoint • I breakpoint MIC EUCAST per imipenem per distinguere i patogeni sensibili (S) dai patogeni resistenti (R) sono i seguenti (v 14.0 valida dal 01-01-2024): • Enterobacterales (eccetto Morganellaceae): S ≤ 2 mg/L, R > 4 mg/L • Enterobacterales1 (Morganellaceae): S ≤ 0,001 mg/L, R > 4 mg/L • Pseudomonas spp.: S ≤ 0,001 mg/L, R > 4 mg/L • Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg/L, R > 4 mg/L • Staphylococcus spp.2 .: dedotti dalla sensibilità alla cefoxitina • Enterococcus spp.: S ≤ 0,001 mg/L, R > 4 mg/L • Streptococcus A, B, C, G: La sensibilità degli streptococchi gruppi A, B, C e G ai carbapenemi viene dedotta dalla sensibilità alla benzilpenicillina • Streptococcus pneumoniae: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L • Viridans group streptococci: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L • Haemophilus influenzae: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L Non per la meningite (meropenem è l'unico carbapenemico usato per la meningite). • Moraxella catarrhalis3 : S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/L • Neisseria gonorrhoeae: evidenza insufficiente. • Neisseria meningitidis: i breakpoint per infezioni sistemiche gravi di N. meningitidis (meningite con o senza setticemia) sono stati determinati solo per meropenem. • Bacteroides spp.: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L • Prevotella spp.4 : S ≤ 0,125 mg/L, R > 0,125 mg/L • Fusobacterium necrophorum4 : S ≤ 0,125 mg/L, R > 0,125 mg/L • Clostridium perfringens4 : S ≤ 0,5 mg/L, R > 0,5 mg/L • Cutibacterium acnes4 : S ≤ 0,3 mg/L, R > 0,3 mg/L • Bacillus spp.: S ≤ 0,5 mg/L, R > 0,5 mg/L • Burkholderia pseudomallei: S ≤ 2 mg/L, R > 2 mg/

L'attività intrinsecamente bassa di imipenem contro Morganella morganii, Proteus spp. e Providencia spp. richiede l'alta esposizione di imipenem. 2 La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è dedotta dalla sensibilità alla cefoxitina. 3 Gli isolati resistenti sono rari o non ancora riportati. L’identificazione e i test di sensibilità antimicrobica su tali isolati devono essere confermati e l’isolato deve essere mandato ad un laboratorio di riferimento. 4 Isolati sensibili alla benzilpenicillina possono essere riportati come sensibili a tutti gli agenti betalattamici con breakpoint (inclusi quelle con Nota) senza ulteriori test. Gli isolati resistenti alla benzilpenicillina devono essere testati per la sensibilità agli agenti individuali. Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, pertanto sono consigliabili informazioni locali sulla resistenza, soprattutto durante il trattamento di infezioni gravi. Dove necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale che il beneficio dell'agente diventi opinabile almeno in alcuni tipi di infezioni. Specie comunemente sensibili: Aerobi gram-positivi: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)* Staphylococcus coagulasi negativo (sensibile alla meticillina) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Gruppo Streptococcus viridans Aerobi gram-negativi: Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Klebsiella aerogenes (precedentemente Enterobacter aerogens) Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Anaerobi gram-positivi: Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp.** Anaerobi gram-negativi: Bacteroides fragilis Gruppo Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema: Aerobi gram-negativi: Acinetobacter calcoaceticus baumannii complesso Pseudomonas aeruginos

Specie intrinsecamente resistenti: Aerobi gram-positivi: Enterococcus faecium Aerobi gram-negativi: Alcuni ceppi di Burkholderia cepacia complesso Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia, precedentemente Pseudomonas maltophilia) Altri: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureoplasma urealyticum * Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a Imipenem e Cilastatina. ** È usato un breakpoint EUCAST non correlato alla specie.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Imipenem Assorbimento Nei volontari sani, l'infusione endovenosa di Imipenem e cilastatina Noridem di durata superiore a 20 minuti, ha procurato livelli plasmatici massimi di imipenem variabili da 12 a 20 microgrammi/mL alla dose di 250 mg/250 mg, da 21 a 58 microgrammi/mL alla dose di 500 mg/500 mg e da 41 a 83 microgrammi/mL alla dose di 1 000 mg/1 000 mg. La media delle massime concentrazioni plasmatiche di imipenem alle dosi di 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1.000 mg/1 000 mg è stata rispettivamente di 17, 39 e 66 microgrammi/mL. A queste dosi i livelli plasmatici di imipenem scendono al di sotto di 1 microgrammo/mL o meno in quattro-sei ore. Distribuzione Il legame di imipenem alle proteine sieriche è di circa il 20%. Biotrasformazione Somministrato da solo, imipenem viene metabolizzato a livello renale dalla deidropeptidasi-I. In diversi studi, i recuperi individuali urinari oscillavano dal 5 al 40% con un recupero medio del 15-20%. La cilastatina è un inibitore specifico dell'enzima deidropeptidasi-I e inibisce efficacemente il metabolismo dell'imipenem, così che la somministrazione contemporanea di imipenem e cilastatina permette che i livelli terapeutici antibatterici dell'imipenem vengano raggiunti sia nell'urina che nel plasma. Eliminazione L'emivita plasmatica di imipenem è stata di un'ora. Circa il 70% dell'antibiotico somministrato è stato ritrovato immodificato nelle urine entro dieci ore e non è stata rilevata una ulteriore escrezione urinaria del farmaco. Le concentrazioni urinarie di imipenem si sono mantenute superiori ai 10 microgrammi/mL fino a otto ore dopo una dose di 500 mg/500 mg di Imipenem e cilastatina Noridem. La rimanente parte della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi dal punto di vista antibatterico e l'eliminazione fecale dell'imipenem è stata essenzialmente nulla. Con la somministrazione di Imipenem e cilastatina Noridem fino a ogni sei ore in pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato un accumulo di imipenem nel plasma o nelle urine.

Cilastatina Assorbimento I livelli plasmatici massimi di cilastatina, a seguito di 20 minuti di infusione endovenosa di Imipenem e cilastatina Noridem, oscillavano da 21 a 26 microgrammi/mL per la dose di 250 mg/250 mg, da 21 a 55 microgrammi/mL per la dose di 500 mg/500 mg e da 56 a 88 microgrammi/mL per la dose di 1 000 mg/1 000 mg. La media delle massime concentrazioni plasmatiche di cilastatina alle dosi di 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1 000 mg/1 000 mg è stata rispettivamente di 22, 42 e 72 microgrammi/mL. Distribuzione Il legame della cilastatina alle proteine sieriche è di circa il 40%. Biotrasformazione ed eliminazione L'emivita plasmatica della cilastatina è approssimativamente di un'ora. Circa il 70-80% della dose di cilastatina è stata ritrovata inalterata nell'urina come cilastatina entro 10 ore dalla somministrazione di Imipenem e cilastatina Noridem. Successivamente, la cilastatina non è stata più rilevata nelle urine. Circa il 10% è stato ritrovato come metabolita N-acetil, che possiede un'attività inibitoria nei confronti della deidropeptidasi paragonabile a quella di cilastatina. L'attività della deidropeptidasi-I nel rene torna ai livelli normali poco tempo dopo l'eliminazione della cilastatina dal circolo ematico. Farmacocinetica in popolazioni speciali Insufficienza renale A seguito di una singola dose endovenosa di Imipenem e cilastatina Noridem 250 mg/250 mg, l’area sotto la curva (AUC) di imipenem è aumentata rispettivamente di 1,1 volte, 1,9 volte, e 2,7 volte in soggetti con compromissione della funzione renale lieve (Clearance della Creatinina (CC) 5080 mL/min/1,73 m2 ), moderata (CC 30-<50 mL/min/1,73 m2 ) e grave (CC <30 mL/min/1,73 m2 ), rispetto ai soggetti con funzione renale normale (CC >80 mL/min/1,73 m2 ) e l’AUC della cilastatina è aumentata rispettivamente di 1,6 volte, 2,0 volte, e 6,2 volte in soggetti con compromissione della funzione renale lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. A seguito di una singola dose endovenosa di Imipenem e cilastatina Noridem 250 mg/250 mg somministrata 24 ore dopo emodialisi, le AUC di imipenem e cilastatina sono state rispettivamente 3,7 volte e 16,4 volte più alte, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Il recupero urinario, la clearance renale e la clearance plasmatica di imipenem e cilastatina diminuiscono con il diminuire della funzione renale in seguito alla somministrazione endovenosa di Imipenem e cilastatina Noridem. È necessario aggiustare la dose nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica Non è stata determinata la farmacocinetica di imipenem in pazienti con insufficienza epatica. A causa del limitato metabolismo epatico di imipenem, non ci si aspetta che la farmacocinetica sia influenzata dalla compromissione epatica. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica La clearance media (CL) e il volume di distribuzione (Vdss) di imipenem sono stati di circa il 45% più alti in pazienti pediatrici (dai 3 mesi ai 14 anni) rispetto agli adulti. La AUC di imipenem dopo somministrazione di 15/15 mg/kg di peso corporeo di Imipenem e cilastatina a pazienti pediatrici è stata di circa il 30% più alta rispetto all’esposizione negli adulti trattati con una dose di 500 mg/500 mg. Alle dosi più alte, l’esposizione dopo somministrazione di 25/25 mg/kg di Imipenem e cilastatina a bambini è stata di circa il 9% più alta rispetto all’esposizione negli adulti trattati con una dose di 1 000 mg/1 000 mg. Anziani In volontari anziani sani (da 65 a 75 anni di età con una funzione renale normale per la loro età), la farmacocinetica di una singola dose di Imipenem e cilastatina Noridem somministrata per via endovenosa in 20 minuti è stata coerente con quella attesa in soggetti con lieve compromissione dell

funzione renale nei quali non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. L’emivita plasmatica media di imipenem e cilastatina è stata rispettivamente 91 ± 7,0 minuti e 69 ± 15 minuti. Dosi multiple non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica sia di imipenem che di cilastatina e non è stato osservato alcun accumulo di Imipenem e cilastatina (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità prodotta dall'imipenem, come entità singola, era limitata al rene. La contemporanea somministrazione di cilastatina con imipenem nel rapporto di 1:1 ha prevenuto nei conigli e nelle scimmie lo sviluppo di nefrotossicità. I dati disponibili suggeriscono che la cilastatina previene la nefrotossicità prevenendo l'entrata di imipenem nelle cellule tubulari. Uno studio di teratologia effettuato su scimmie cinomolgo gravide trattate con imipenem-cilastatina sodica a dosi di 40/40 mg/kg/giorno (iniezione in bolo endovenoso) ha evidenziato tossicità materna compresa emesi, inappetenza, perdita di peso corporeo, diarrea, aborto e, in alcuni casi, morte. Quando dosi di imipenem-cilastatina sodica (circa 100/100 mg/kg/giorno o circa 3 volte la dose endovenosa giornaliera usualmente raccomandata nell’uomo) sono state somministrate a scimmie cinomolgo gravide con una velocità di infusione endovenosa simile a quella utilizzata in clinica nell’uomo, c’è stata una intolleranza materna minima (emesi occasionale), non ci sono state morti materne, né evidenza di teratogenicità, ma c’è stato un aumento della perdita dell’embrione rispetto al gruppo di controllo (vedere paragrafo 4.6). Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno di Imipenem e cilastatina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio bicarbonato

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale è chimicamente incompatibile con il lattato e non deve essere ricostituito con diluenti contenenti lattato. Può tuttavia essere somministrato in un sistema per infusione endovenosa attraverso cui sia stata somministrata una soluzione di lattato. Questo medicinale non deve essere miscelato ad altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la ricostituzione: Le soluzioni diluite devono essere usate immediatamente. L'intervallo di tempo tra l'inizio della ricostituzione e la fine dell'infusione endovenosa non deve superare due ore.

6.4 Precauzioni particolari la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Non congelare la soluzione ricostituita.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 20 mL di vetro di tipo III, tappo in gomma bromobutilica e capsula di chiusura a strappo in alluminio. Il medicinale è disponibile in confezioni da 1 flaconcino, 10 flaconcini e 25 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. Ricostituzione: I contenuti di ogni flaconcino devono essere trasferiti in 100 mL di una soluzione per infusione appropriata (vedere paragrafi 6.2 e 6.3): sodio cloruro 0,9%. In circostanze eccezionali nelle quali non può essere usato sodio cloruro 0,9% per motivi clinici, può essere usato al suo posto glucosio 5%. Una procedura consigliata è quella di aggiungere all’incirca 10 mL di soluzione per infusione appropriata nel flaconcino. Agitare bene e trasferire la miscela che ne risulta nel contenitore di soluzione per infusione. AVVERTENZA: LA MISCELA NON DEVE ESSERE UTILIZZATA PER INFUSIONE DIRETTA. Ripetere con un ulteriore quantitativo di 10 mL di soluzione per infusione per assicurare il trasferimento completo del contenuto del flaconcino nella soluzione per infusione. La risultante miscela deve essere agitata fino a che non diventi limpida. La concentrazione della soluzione ricostituita seguendo le procedure sopra menzionate è di circa 5 mg/mL sia per imipenem che per cilastatina. La soluzione per infusione pronta per l'uso deve essere controllata visivamente prima dell'uso. Devono essere usate solo soluzioni limpide praticamente prive di particelle visibili. Alterazioni di colore, da incolore a giallo, non alterano la potenza del medicinale. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou Mitsi Building 3, Office 115 1065 Nicosia, Cipro

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

051842019 - "500 Mg/500 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 051842021 - "500 Mg/500 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro 051842033 - "500 Mg/500 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione" 25 Flaconcini In Vetr

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo