LANETIK

1. Denominazione del medicinale

LANETIK 20 mg + 12,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene: 20 mg di enalapril maleato e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetti noti: 139,7 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione in pazienti per i quali è indicata l’associazione terapeutica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

LANETIK contiene enalapril maleato 20 mg, ed idroclorotiazide 12,5 mg. Posologia Ipertensione È consigliabile iniziare la terapia con ½ compressa al giorno. Nell’ipertensione il dosaggio usuale è 1 compressa, somministrata una volta al giorno. Se necessario, il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse, somministrate 1 volta al giorno. Terapia diuretica precedente In pazienti già in trattamento con diuretici, l’impiego di enalapril può determinare spiccate risposte ipotensive.Inquesti pazienti,se si rende necessaria l'associazione,è importante se possibile sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare enalapril. Se ciò non fosse possibile è indispensabile iniziare laterapiaconenalapril a bassi dosaggi (in genere 2,5 mg). In queste circostanze un’associazione a dosi fisse non risulta appropriata; essa può essere utilizzata in seguito quando la titolazione dei singoli componenti abbia dimostrato la necessità dei dosaggi presenti nella compressa di LANETIK. Dosaggi nell’insufficienza renale I tiazidici possonorisultare diuretici inappropriati per l’uso in pazienti con compromissione re nale e sono inefficaci convalori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o severa). In pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min LANETIK deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti. Quando impiegato da solo, la dose iniziale di enalapril maleato raccomandata nell’insufficienza renale lieve è 5-10 mg.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite. L’uso del prodotto, pertanto, non è raccomandato in età pediatrica. Anziani In studi clinici l’efficacia e la tollerabilità dell'enalapril maleato e dell’idroclorotiazide, somministrati in concomitanza, sono state simili nei pazienti anziani ed in quelli più giovani. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min).  Anuria.  Anamnesi di edema angioneurotico associato a precedente trattamento con un ACE-inibitore.  Angioedema ereditario o idiopatico.  Ipersensibilità a medicinali sulfonamide-derivati.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).  Insufficienza epatica grave.  L’usoconcomitante di LANETIK con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare VFG <60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).  L’associazione con sacubitril/valsartan a causa dell’aumentato rischio di angioedema. Non somministrare LANETIK entro 36 ore dal passaggio a sacubitril/valsartan o da sacubitril/valsartan, un medicinale contenente un inibitore della neprilisina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Enalapril maleato-Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico L’ipotensione sintomatica è osservata raramente nei pazienti ipertesi senza complicanze. In pazienti ipertesi trattati conLANETIK, è piùprobabile che si verifichi ipotensione sintomatica in caso di deplezione della volemia del paziente, ad es. a seguito di terapia con diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In questi pazienti la misurazione regolare degli elettroliti sierici deve essere eseguitaadintervalli appropriati.Si deve rivolgere particolare attenzione ai pazienticonmalattia ischemica cardiaca o cerebrovascolare nei qualiuna eccessiva ipotensione può provocare infarto del miocardio o un accidente cerebrovascolare. Èstataosservataipotensione sintomaticainpazienti ipertesi con insufficienza cardiaca associata o meno a insufficienza renale. Se si verificaipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere sottoposto a infusione endovenosa con soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che possono essere somministrate solitamente senza difficolta dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia. Compromissione della funzione renale LANETIK non deve essere somministratoapazienti coninsufficienza renale (clearance della creatinina <80 mL/mine >30 mL/min) finché latitolazionedell’enalapril abbiamostratolanecessitàdelladose presente in questa formulazione (vedere paragrafo 4.2).

Alcuni pazienti ipertesi senza un’apparente malattia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’azotemia e della creatinina sierica quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza a un diuretico(vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Compromissione della funzione renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale al paragrafo 4.4). Se questo si verifica,laterapiacon LANETIK deve essere sospesa.Questa circostanzadevefar pensare alla possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Ipertensione renovascolare al paragrafo 4.4). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskirenaumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensinaIIoaliskirennon è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Iperkaliemia L’associazione dell’enalapril con un diuretico a basso dosaggio non può escludere la possibilità che si verifichi un’iperkaliemia (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril maleato, Iperkaliemia al paragrafo 4.4). Litio Generalmente l’associazione di litio con enalapril e diuretici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Enalapril maleato Ipotensione sintomatica Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con enalapril, l'ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione e 4.8 Effetti Indesiderati). In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienzarenale associata,è stata osservata ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile che accada in quei pazienti congradi piùseveri di insufficienzacardiaca,come rispecchiatodall'usodi alte dosi di diuretici dell'ansa, dall'iponatremia o dalla compromissione renale funzionale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziatasottocontrollomedico ed i pazienti debbono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di LANETIK e/o del diuretico viene aggiustata. Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o con un’affezione cerebrovascolare, in cui un'eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottopostoadinfusione endovenosadi soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione adulterioridosi,che di solitopossonoesseresomministrate senzadifficoltàunavoltache la pressione arteriosa è riaumentata dopo l'espansione della volemia. Il trattamentocon enalapril puòdarluogo,inalcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pression

arteriosanormale obassa,ad un ulteriore abbassamentopressorio.Tale effettoè previstoedingenerenon è necessario sospendere il trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l'interruzione del diuretico e/o di enalapril. Stenosi aortica o della valvola mitrale/Cardiomiopatia ipertrofica Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere somministrati con cautela a pazienti con ostruzione alivellovalvolare e del trattodi deflussodel ventricolosinistroe devonoessere evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione significativa dal punto di vista emodinamico. Compromissione della funzione renale In caso di compromissionedellafunzione renale (clearance dellacreatinina<80 ml/min) il dosaggio iniziale di enalapril deve essere calibratoallaclearance dellacreatinina del paziente (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione) ed in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti. L'insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti coninsufficienzacardiacagrave omalattia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente e adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile. Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell'urea ematica e della creatinina quando l'enalapril è stato somministratoinconcomitanzaadundiuretico.Possonoessererichieste riduzioni del dosaggiodi enalapril e/o interruzione del diuretico. Questa circostanza può chiamare in causa la possibilità di una stenosi dell'arteriarenale di base (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide,Compromissionedella funzione renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale al paragrafo 4.4). Ipertensione renovascolare In pazienti affetti dastenosi bilaterale dell’arteriarenaleo stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c'è un rischio aumentato di ipotensione e insufficienza renale. La perdita di funzione renale può avere luogo con solo lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti laterapiadeve essere iniziatasottostrettasorveglianzamedica conbasse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzione renale. Trapianto di rene Nonvi è esperienzariguardante lasomministrazionedi enalapril inpazienti contrapiantodi rene recente.Il trattamento con enalapril non è pertanto raccomandato. Pazienti in emodialisi L’uso di enalapril non è indicato in pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. Sonostate riportate reazioni anafilattoidi inpazienti dializzati conmembrane ad alto flusso (ad es. AN 69R) e trattati allostessotempoconun ACE-inibitore.Pertali pazientisi deve prendere in considerazione l’usodi un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antipertensivi. Insufficienza epatica Raramente gli ACE-inibitorisonostati associati conunasindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce finoanecrosi epaticafulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Idroclorotiazide, Malattia epatica al paragrafo 4.4). Neutropenia/agranulocitosi In pazienti trattati conACE-inibitori sonostate segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia.Nei pazienti confunzionerenalenormale e privi di altri fattori di complicazione, la neutropenia si verificararamente. L’enalaprildeveessereutilizzatoconestrema cautelainpazienti con malattia vascolar

del collageno,terapiaimmunosoppressiva,trattamenti con allopurinolooprocainamideouna associazione di questi fattori di complicazione, specie se vi e una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hannosviluppatoinfezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodicodellacontadei leucociti e i pazienti devonoessere istruitiariportare qualsiasi segnodi infezione. Iperkaliemia In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico.Fattori di rischioperlosviluppodi iperkaliemiacomprendono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompensocardiacoacuto,acidosi metabolicae usoconcomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o assunzione di altri medicinali associati con aumenti di potassio sierico (ad es., eparina,prodotti contenenti trimetoprimcome cotrimossazolo).Soprattuttoinpazienti confunzione renale compromessa, l’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassiooaltri medicinali che possonoaumentare il potassiosierico,può portare a un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare aritmie serie, talvolta fatali. Se si ritiene adeguatol’uso concomitante di enalapril e unoqualsiasidei medicinalisuddetti,questi devonoessere usati con cautelae con frequente monitoraggiodel potassiosierico(vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego,Enalaprilmaleato-Idroclorotiazide,Iperkaliemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini paragrafo 4.4 e Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione paragrafo 4.5). Ipoglicemia I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano la terapia con un ACE inibitore devonoessere avvisati di controllareattentamentese si verificaipoglicemia, specie durante il primo mese di uso concomitante (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini ai paragrafi 4.4 e 4.5). Ipersensibilità/edema angioneurotico Edemaangioneuroticodel viso,delle estremità,dellelabbra,della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso l’enalaprilmaleato.Questo puòverificarsi inqualsiasimomentodurante il trattamento.In tali casi, enalapril deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completarisoluzione deisintomi primadi dimettere il paziente.Perfino nei casi in cui il gonfiore è limitato allasolalingua,senzasofferenzarespiratoria,i pazienti possono richiedere una osservazione prolungata in quanto il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. Molto raramente, sono stati riportati decessi causati da angioedema associato con edema laringeo o edemadellalingua.Nei pazienti incui risultanocoinvolte lalingua,laglottide olalaringe è probabile che si verifichi ostruzionedelle vieaeree,soprattuttoinquelli conanamnesipositivaper interventi chirurgici alle vie aeree. Qualora ci sia il coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, che causa probabilmente un’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina1:1000 sottocute (da0,3 mL a 0,5 mL) e/odeve essere assicuratoil mantenimentodellapervietà delle vie aeree. Nei pazienti di razza nera trattati con ACE-inibitori, è stata riportata una incidenza più elevata di angioedemarispettoai pazientidi razza bianca. Sembra comunque che in generale i pazienti di razza nera abbiano un rischio aumentato di angioedema. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).

I pazienti che ricevono la somministrazione concomitante di un ACE inibitore e di un inibitore del mTOR (target della rapamicina nei mammiferi) (ad es., temsirolimus, sirolimus, everolimus) possono avere un aumento del rischio di angioedema. I pazienti che ricevonounaterapiaconcomitante conunACEinibitore e uninibitoredellaneprilisina (ades., sacubitril, racecadotril) possono avere un rischio aumentato di angioedema (vedere paragrafo 4.5). L’associazione di enalapril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema(vedereparagrafo4.3).La terapiacon sacubitril/valsartannon deve essere iniziata prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di terapia con enalapril. Se viene interrotto il trattamento con sacubitril/valsartan, la terapia con enalapril non deve essere iniziata prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri Raramente,pazienti interapiacon ACE-inibitori hannoriportatoreazioni anafilattoidi potenzialmentefatali, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL Raramente, i pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattiche potenzialmente fatali durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato. Queste reazioni sonostate evitate con l’interruzione temporanea della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi. Tosse Con l’impiegodegli ACE-inibitori è statariportatatosse.Tipicamentela tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia L’enalapril blocca la formazione di angiotensina II e, quindi, compromette la capacita di compenso attraverso il sistema renina-angiotensina dei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o ad anestesia con agenti che provocano ipotensione. L’ipotensione che si manifesta a causa di questo meccanismo può essere corretta mediante espansione della volemia. Litio Generalmente l'associazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Gravidanza e allattamento La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACEinibitori deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Allattamento: l'uso di enalapril non è raccomandato durante l'allattamento. Differenze etniche Come con altri inibitori dell’enzimadi conversione dell’angiotensina, l’enalapril è apparentemente meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri che nei non-neri, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Idroclorotiazide Compromissione della funzione renale I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per il trattamento dei pazienti con compromissione renale e sonoinefficaci avalori di clearance dellacreatininadi 30mL/mino meno (cioè,insufficienzarenale moderatao grave) (vedere paragrafo4.2e Avvertenzespeciali e precauzioni di impiego, Enalapril maleatoIdroclorotiazide,Compromissione dellafunzione renale; Enalaprilmaleato,Compromissionedella funzione renale al paragrafo 4.4). Malattia epatica I tiazidici devono essere impiegati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o malattia epatica progressiva, poiché lievi alterazioni del bilancio idroelettrolitico possono precipitare in coma epatico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril maleato, Insufficienza epatica al paragrafo 4.4). Effetti metabolici ed endocrini La terapia con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici, compresa l’insulina (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril maleato, Pazienti diabetici al paragrafo 4.4). La terapiacondiuretici tiazidici puòessereassociataconunaumentodei livelli di colesterolo e trigliceridi; tuttavia, alla dose di 12,5 mg di idroclorotiazide, sono stati riportati effetti minimi o non è stato riportato alcuneffetto.Inoltre,instudi clinici con6 mg di idroclorotiazidenonsonostati riportati effetti clinicamente significativi su glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio. In alcuni pazienti laterapiatiazidica può associarsi allo sviluppo di iperuricemia e/o gotta. Questo effetto iperuricemico sembra essere correlato alla dose e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg di idroclorotiazide.Inoltre,l’enalapril puòaumentarel’escrezione urinaria di acido urico e, quindi, attenuare l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide. Si deve eseguire unamisurazioneperiodicadeglielettrolitisierici adintervalli appropriati,come avviene per qualsiasi paziente trattato con diuretici. I tiazidici (inclusal’idroclorotiazide) possonocausare squilibrioidroelettrolitico(ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica).Segni di avvertimentodi squilibrio idroelettrolitico sono xerostomia, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. Sebbene durante l’uso di diuretici tiazidici possa verificarsi ipokaliemia, la terapia concomitante con enalapril puòridurre l’ipokaliemiaindottadadiuretici. Il rischio di ipokaliemia è massimo nei pazienti con cirrosi epatica,nei pazienti condiuresimarcata,nei pazienti coninadeguataassunzione orale di elettroliti,e nei pazienti trattati con terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). In pazienti edematosiincondizioni climatiche di alta temperatura può verificarsi iponatremia. Il deficit di cloruro e generalmente lieve e abitualmente non richiede trattamento. I tiazidici possono diminuire l’escrezionedi calciourinarioe causare unintermittentee leggero aumentodel calciosiericoinassenzadi disordini noti del metabolismo del calcio. L’ipercalcemia marcata può essere un segnodi iperparatiroidismo latente. Il trattamento con tiazidici deve essere interrotto prima di testare la funzione paratiroidea.

I tiazidici hanno mostrato di aumentare l’escrezione urinaria del magnesio, che può dare luogo ad ipomagnesemia. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario I farmaci sulfamidici oderivatidasulfamidici possonocausare unareazione di idiosincrasia, che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo-chiuso. I sintomi comprendono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestanodapoche ore a settimane dall’iniziodellasomministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolochiusonon trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospenderelasomministrazionedel medicinale il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollatapuòessere necessarioconsiderare unrapidotrattamento medicoochirurgico. Un'anamnesi di allergiaalle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.8). Test anti-doping L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare un risultato positivo alle analisi dei test antidoping. Ipersensibilità Nei pazienti che assumonotiazidici,si possonomanifestare reazioni di ipersensibilitàinpresenzao meno di anamnesi di allergiaoasmabronchiale.Conl’usodei tiazidici e statariportata riacutizzazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinomaa cellule squamose (SCC)] associatoall’aumentocumulativodelladose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controlloregolare lacute perverificare lapresenzadi nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutaneesospette.Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente,possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edemapolmonare si sviluppageneralmente entropochi minutiodore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospettaladiagnosi di ARDS, LANETIK deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questomedicinale contiene lattosio:i pazienti affetti darari problemi ereditaridi intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questomedicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Enalapril maleato-Idroclorotiazide Duplice blocco del sistema renina - angiotensina - aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hannodimostratoche il duplice bloccodel sistemarenina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraversol’usocombinatodi ACE-inibitori,antagonistidel recettoredell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzione renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Altri medicinali antipertensivi L’usoconcomitante di questi medicinali puòaumentare gli effetti ipotensivi di enalapril e idroclorotiazide. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa. Litio Nel corsodi somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità da litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori. L’uso di LANETIK con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere paragrafo 4.4). Medicinali antinfiammatori non-steroidei I farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS) inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2 inibitori) possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l'effetto antipertensivodi antagonisti dei recettori dell'AngiotensinaIl,ACE-inibitori odiuretici puòessere attenuato dai FANS inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antipertensivo di un ACE-inibitore o può diminuire l’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici. La somministrazione concomitante di FANS (inclusi i COX-2 inibitori) ed antagonisti dei recettori dell'AngiotensinaIl oACE-inibitori hauneffetto additivosull’aumentodel potassiosierico,e puòdare luogo a deterioramento della funzione renale. Tali effetti sonousualmentereversibili.Raramentepuòverificarsi insufficienzarenaleacuta, specialmentein pazienti concompromissione dellafunzione renale (come gli anziani o i pazienti che sono volume depleti, compresi quelli in terapia diuretica). Pertanto l'associazione deve essere somministrata con cautela nei pazienti con funzione compromessa. Potassio sierico L'effettodi deplezione potassicadei diuretici tiazidici viene usualmente attenuatodall'effetto dell'enalapril maleato, il potassiosiericorimane usualmente entro i limiti della norma (vedere sotto, 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione – Enalapril maleato, Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio). Enalapril maleato Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico. Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (peres.,spironolattone,triamterene oamiloride),gli integratori di potassio, i sostituti del sale contenenti potassiooaltri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (ad es., eparina, prodotti contenent

trimetoprimcome cotrimossazolo)possonoportare adaumenti significativi del potassio sierico. Qualora si ritenesse appropriato l’uso concomitante di enalapril e di uno qualsiasi dei suddetti agenti, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa) Il precedente trattamentoconalte dosi di diuretici puòdare luogoa deplezionedella volemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possonoessere ridotti dall’interruzionedei diuretici, dall’aumento della volemia o dall’assunzione di sali. Altri agenti antipertensivi L'uso concomitante di questi farmaci può aumentare l'effetto ipotensivo di enalapril. L'uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa. Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACEinibitori può risultare in una ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, medicinali ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante conrischiodi ipoglicemia.Questoeffetto è sembrato verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Alcol L’alcol aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti L'enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e betabloccanti. Auroterapia Reazioni nitritoidi(i cui sintomi includonoarrossamentodel volto,nausea,vomitoe ipotensione) sonostate riportate raramente in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE-inibitori, incluso l’enalapril. Inibitori del mTOR (target della rapamicina nei mammiferi) I pazienti che assumonounaterapiaconcomitante conunmTOR inibitore (ad es., temsirolimus, sirolimus, everolimus) possono avere un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della neprilisina I pazienti che ricevonounaterapiaconcomitante conunACEinibitore e uninibitoredellaneprilisina (ades., sacubitril, racecadotril) possono avere un rischio aumentato di angioedema (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di enalapril consacubitril/valsartan è controindicato poiché l’inibizione concomitante della neprilisinae dell’ACEpuòaumentare il rischiodi angioedema. La terapia con sacubitril/valsartan non deve essere iniziata prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di terapia con enalapril. La terapia con enalapril nondeve essere iniziataprimadi 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide Miorilassanti non depolarizzanti I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina. Alcol, barbiturici, o analgesici oppioidi Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Medicinali antidiabetici (per via orale e insulina) Puòessere richiestounaggiustamentodelladose del medicinale antidiabetico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Altri farmaci antipertensivi: possono verificarsi effetti additivi o potenziamento. Resine di colestiramina e colestipolo La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Singole dosi di resine di colestiraminaocolestipololegano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% e al 43%, rispettivamente. LANETIK deve, pertanto, essere somministrato un'ora prima dell'assunzione della resina. Medicinali che provocanounallungamentodell’intervalloQT(peres.chinidina,procainamide, amiodarone, sotalolo). Aumento del rischio di torsioni di punta. Glicosidi digitalici L’ipokaliemiapuòsensibilizzareoaumentare larisposta del cuore agli effetti tossici della digitale (per es., aumento dell’irritabilità ventricolare). Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare della ipokaliemia. Diuretici kaliuretici (per es. furosemide), carbenoxolone, o abuso di lassativi L’idroclorotiazide può aumentare la perdita di potassio e/o di magnesio. Amine pressorie (per es. adrenalina, noradrenalina) L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito, non tale da precluderne la somministrazione. Medicinali citostatici (per es., ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressori. Litio:l'usoconcomitante coni diuretici nonè raccomandato.I diuretici riduconolaclearance venale del litio, comportando un alto rischio di tossicità da litio; leggere attentamente la scheda tecnica del preparato a base di litio, prima di utilizzare tali preparazioni. Farmaci antinfiammatori nonsteroideiinclusigli inibitori dellaCOX-2:inalcuni pazienti,lasomministrazione di un antinfiammatorio non steroideo inclusi gli inibitori della COX-2 può diminuire l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici. Interazioni farmaco/esami di laboratorio: a causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possonointerferire congli esami perlafunzione paratiroidea(vedere4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Popolazione pediatric

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza ACE-inibitori: L'uso di ACE-inibitori nonè raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenzaepidemiologicasul rischiodi teratogenicitàaseguitodell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumentodel rischio.Perle pazientiche stannopianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quandoviene diagnosticataunagravidanza,il trattamentoconACE-inibitorideve essere immediatamente interrotto, e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nelladonnal’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale (ridottafunzionerenale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Si è verificato oligoidramnios materno,che presumibilmente indica una diminuzione della funzione renale fetale, e che può provocare contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare. Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I lattanti le cui madri hanno assuntoACE-inibitori devono essere strettamente osservati per lo sviluppo di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: C’è una limitata esperienza con l’idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali non sono sufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismofarmacologicod’azionedellaidroclorotiazideil suo uso durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o preeclampsiaacausadel rischiodi riduzione del volume plasmaticoe di ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul corso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale in donne in stato di gravidanza eccetto le rare situazioni nelle quali non può essere usato alcun altro trattamento. Allattamento Enalapril: Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere il paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente non rilevanti, l’uso di LANETIK durante l’allattamentonon è raccomandatonei neonati preterminee nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è sufficiente esperienzaclinica.Nelcasodi neonati piùgrandi, l’uso di LANETIK in madri che allattano può essere preso in considerazione se questo trattamento è necessario per la madre e se il neonato viene seguito per la possibile comparsa di effetti avversi. Idroclorotiazide: L’idroclorotiazide vieneescretanel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi che provocano intensa diuresi possono inibire la produzione di latte. L’uso di LANETIK non è raccomandato durante l’allattamentoal seno.Se LANETIK viene usatodurante l’allattamento,le dosi devonoessere mantenutepiù basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nel casodi guidadi veicoli odi uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente si possono verificare capogiro o stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici,gli effetti indesiderati sonostati generalmente di naturalieve e transitoriae,inmolti casi, non hanno richiesto la sospensione della terapia. Gli effetti indesiderati più comuni segnalati durante gli studi clinici con enalapril e idroclorotiazide in combinazione sono stati cefalea e tosse. I seguenti effettiindesideratisonostati riportati con enalapril e idroclorotiazidein combinazione, enalapril da soloo idroclorotiazide dasola,siadurante gli studi clinici che conlacommercializzazione del medicinale. Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla seguente classificazione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < disponibili). Tabella 1. Effetti indesiderati Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Patologie del sistema emolinfopoiet ico Anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica) Neutropenia, diminuzione dell’emoglobi na, diminuzione dell’ematocrit o, trombocitope nia, agranulocitosi, depressione midollare, leucopenia pancitopenia, linfoadenopati a, malattie autoimmun

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, Iperuricemia Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), Ipomagnesiem ia,gotta iperglicemia Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso Cefalea, depressione, sincope, alterazionedel gusto Confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini, diminuzione della libido Alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno, paresi (dovuta ad ipokalemia) Patologie dell’occhio Visioneoffuscata transitoria Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Patologie cardiache e vascolari Capogiro Ipotensione, ipotensione ortostatica (che può essere potenziata da alcool, barbiturici, ipnotici o sedativi), tachicardia, alterazioni del ritmo cardiaco (aritmie), angina pectoris Palpitazioni, infarto del miocardio o accidente cerebrovascol are*, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Fenomeno di Raynau

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea Rinorrea, laringodiniae raucedine, broncospasmo /asma Infiltrati polmonari, sindromeda distress respiratorio (incluse polmonite ed edema polmonare), rinite, alveolite allergica/polm onite eosinofila Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestin ali Nausea, Diarrea, dolore addominale, disgeusia Vomito, dispepsia, stipsi,ileo, pancreatite, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza dellefauci, ulcera peptica, flatulenza Stomatite/ulc ere aftose, glossite Angioedema intestinale Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, necrosi epatica (potenzialmen te fatale), epatite epatocellulare o colestatica, ittero, colecistite(in particolarein pazienti con colelitiasi preesistente)

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, esantema, ipersensibilità /edema angioneurotic o: sono stati segnalati edema angioneurotic o del volto, delle estremità, dellelabbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) prurito, diaforesi, orticaria, alopecia eritema multiforme, Sindrome di StevensJohnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma, porpora,lupus eritematoso cutaneo Angioite necrotizzante È stato riportato un complesso sintomatologic o che può includere alcuneo tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosit e, artralgia/artrit e, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologich e. Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari Artralgia Patologie renali e urinarie Disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria Oliguria, nefrite interstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella impotenza ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one astenia Faticabilità, dolore toracico Vampate, malessere, febbre.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Esami diagnostici Iperkalemia, aumenti della creatinina sierica Aumenti della uremia, iponatremia Aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia * Negli studi clinici i tassi di incidenza nel gruppo placebo e nei gruppi di controllo attivo sono stati paragonabili. Inoltre è stata segnalata xantopsia (visione gialla) con l’uso di idroclorotiazide. Descrizione di reazioni avverse selezionate: Cancro cutaneononmelanoma:sullabase dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http:// www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Nonsonodisponibili informazionispecifiche sul trattamentodel sovradosaggiodi LANETIK.Il trattamento è sintomatico e di supporto. Il trattamento con LANETIK deve essere sospeso e il paziente tenuto sotto stretta osservazione. Le misure suggerite includono induzione del vomito, somministrazione di carbone attivato e di un lassativo se l’ingestione è recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell’ipotensione secondo le procedure stabilite. Enalapril maleato Gli effetti piùrilevanti delsovradosaggiofinoadoggi riportati sonoipotensione marcata,che compare circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, in concomitanza al blocco del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici,insufficienzarenale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche. L’infusioneendovenosadi soluzionefisiologicae il trattamentoraccomandatodel sovradosaggio. In caso di ipotensione il pazientedeve esserepostoinposizione anti-shock.Se disponibile, puòessere anche preso in considerazioneil trattamentoconinfusionedi angiotensinaIIe/ocatecolamineper viaendovenosa.In caso di ingestione recente,prendere misureatte all’eliminazionedell’enalapril maleato (per es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace-maker. Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo. I segni e i sintomi piùcomunementeosservati sonoquelli causati dalladeplezioneelettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione, quale risultato di un’eccessiva diuresi. Se è stata somministrata anche digitale, può l’ipokaliemia accentuare un’aritmia cardiaca.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e diuretici, codice ATC: C09BA02 LANETIK (enalapril maleato/idroclorotiazide, MSD) è l'associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (enalapril maleato) e un diuretico (idroclorotiazide); questa associazione conferisce a LANETIK proprietà antipertensive e diuretiche. L’enalapril maleato è chimicamente denominatocome (S)-1-[N-[1-(etossicarbonil) -3-fenilpropil] -Lalanil] - L-prolina maleato (1:1), mentre l'idroclorotiazide è 6-cloro-7-solfamoil-3,4-diidro-(2H) - 1,2,4benzotiadiazina-1,1-diossido. L’enalapril maleatoe l’idroclorotiazide sonostati usati singolarmente o in concomitanza per il trattamento dell’ipertensione. Gli effetti antipertensivi di questi due agenti sono additivi e si mantengono per almeno 24 ore. È stato dimostratoche il componente enalapril maleatodi LANETIK attenua la perdita di potassio associata all’idroclorotiazide. L’enalapril maleato e l’idroclorotiazide hanno uno schema di dosaggio simile. LANETIK presenta una formulazioneconveniente per la somministrazione concomitante di enalapril maleato e idroclorotiazide. Meccanismo d’azione Enalapril maleato L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza ad azione pressoria. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, portando ad un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto all’interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuita secrezione di aldosterone. ACE è identico alla kininasi II; di conseguenza l’enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente vasodepressore peptidico. Tuttaviail ruolodi quest’ultimo negli effetti terapeutici dell’enalapril è ancora da chiarire. Il meccanismo attraverso il quale l’enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra principalmente costituito dalla soppressionedel sistemarenina-angiotensina-aldosterone, che gioca un ruolo di grande importanza nella regolazione pressoria.L’enalapril svolge un’azione antipertensivaanche inpazienticonipertensione abassa renina. Enalapril maleato - Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è un agente diuretico ed antipertensivo che aumenta l'attività reninica plasmatica. Sebbene l’enalapril da solo abbia un'attività antipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide in questi pazienti porta ad una maggiore riduzione pressoria. Effetti farmacodinamici Enalapril maleato La somministrazione di enalapril maleatoapazienti con ipertensione ha dato luogo ad una riduzione della pressione arteriosasiain clinoche inortostatismo,senzaunsignificativoaumentodella frequenzacardiaca. L’ipotensione posturale sintomatica è rara. Inalcuni pazienti raggiungere una riduzione pressoria ottimale puòrichiedere diverse settimane di terapia.Unabruscasospensionedell’enalapril maleato non è associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa. L’inibizione efficace dell’attività dell’ACE in genere si verifica 2-4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e l'attivit

massimaviene raggiunta4-6ore dopo lasomministrazione. La durata dell'effetto è dose-correlata. È stato dimostrato, tuttavia, che alle dosi raccomandate gli effetti antipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per almeno 24 ore. In studi emodinamici inpazienti conipertensione essenziale,lariduzione pressoria è accompagnata da una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con un lieve incremento della gittata cardiaca ed una variazione scarsao nulladellafrequenzacardiaca.Inseguitoallasomministrazione di enalapril maleato si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta immodificata. Nei pazienti che già prima del trattamento presentavano una velocità di filtrazione glomerulare bassa, questa di solito aumentava. Il trattamentoantipertensivoconenalapril porta ad una significativa riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra, conservando il rendimento sistolico del ventricolo sinistro. Duplice blocco Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellitotipo2associatoall’evidenza di danno d’organo. VA NEPHROND è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi nonhannodimostratoalcunsignificativoeffettobeneficosugliesitie sulla mortalitàrenalee/o cardiovascolare,mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (AliskirenTrial inType 2 DiabetesUsingCardiovascularandRenal Disease Endpoints) è stato uno studiovoltoa verificare il vantaggiodi aggiungerealiskirenadunaterapiastandarddi un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentatorischiodi eventi avversi.Morte cardiovascolaree ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Enalapril maleato - Idroclorotiazide Negli studi clinici l'entità della riduzione pressoria osservata con l'associazione di enalapril maleato ed idroclorotiazide era superiore a quella osservata con ciascuno dei due componenti usati singolarmente. Inoltre, l'effetto antipertensivo di LANETIK si è mantenuto per almeno 24 ore. Idroclorotiazide Cancro cutaneo non melanoma Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, e stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlataalladose cumulativaassunta.Uno studiohainclusounapopolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50.000 mg) e stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservataun’evidente relazione tradose cumulativaassuntae rispostasiaperil BCC che per l’SCC.

Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzandounastrategiadi campionamentodei soggetti arischio(risk-setsampling). Èstatadimostrata una relazione tralarispostae la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Enalapril maleato L’enalapril maleatosomministratoperviaorale,viene rapidamente assorbito,raggiungendo concentrazioni seriche di picco entro un’ora dalla somministrazione. Sulla base del recupero urinario, la percentuale di enalapril assorbito dopo somministrazione orale è circa il 60%. L’enalapril,unavoltaassorbito,vienerapidamenteedampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzimadi conversione dell’angiotensina.Le concentrazioni seriche di picco dell’enalaprilato si osservano 3-4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L’escrezione di enalapril è principalmente renale.Iprincipali composti presenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l’enalapril immodificato. A parte la conversione ad enalaprilato, non è stato evidenziato un significativo metabolismo dell’enalapril. Il profilo delle concentrazioni seriche di enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, chiaramente associata al legame con l’ACE. In soggetti con normale funzione renale, lo stato di equilibrio delle concentrazioni seriche viene raggiunto in quarta giornata di terapia con enalapril maleato. L’emivita efficace di accumulo di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato per os è di 11 ore. L’assorbimento di enalapril maleato per os non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Il gradodi assorbimentoe di idrolisi dell'enalapril sono simili per tutte le dosi comprese nel range terapeutico raccomandato. Allattamento Dopo unasingoladose orale di 20 mg in 5 donne nel postpartum, il valore medio del picco di enalapril nel latte era 1,7μg/L (intervallo da 0,54 a 5,9 μg/L) dopo 4-6 ore dalla dose. Il valore medio del picco di enalaprilato era1,7μg/L(intervalloda1,2a 2,3μg/L); i picchi si verificavanoinmomenti diversinel periododi 24 ore. Usando i dati del livello di picco nel latte la massima quantità ingerita stimata da un neonato allattatoesclusivamente al senosarebbe circa 0,16% della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che avevapresounadose orale di 10 mg al giornodi enalapril per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 μg/L 4 ore dopola dose e livellidi piccodi enalaprilato di 0,75 μg/L circa 9 ore dopo la dose. La quantitàtotale di enalapril ed enalaprilato dosata nel latte durante il periodo di 24 ore era 1,44 μg/L e 0,63 μg/L rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte erano irrilevabili (<0.2μg/L) 4 ore dopo una singola dose di enalapril mg in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non erano determinati. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide nonviene metabolizzato,ma è rapidamente eliminatoperviarenale.Conil monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l’emivita plasmatica variava in un range di 5,614,8 ore. Almeno il 61% della dose orale è eliminata immodificata entro 24 ore. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica. Enalapril maleato - Idroclorotiazide Dosi multiple concomitanti di enalapril maleato e idroclorotiazide hanno un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilità di ciascuno di questi medicinali. La compressa dell'associazione è bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Enalapril maleato La sicurezza dell'enalapril è stata studiata esaurientemente in topi, ratti, cani e scimmie per stabilir

la sua tossicità generale. Tossicità acuta DL50 orale circa 2.000 mg/kg in topi e ratti. Tossicità subacuta e cronica Ratti: in ratti trattati fino ad 1 anno con 10-30-90 mg/kg/die si ebbe a tutti i livelli di dosaggio una lieve riduzione dell’accrescimentoponderale medio; i valori di azotemia aumentarono nei ratti trattati con 30 o 90 mg/kg/die,tuttavia,nonfuronoriscontratevariazioni istologiche a livello renale farmaco - dipendenti. Cani: cani trattati fino ad 1 anno con 15 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti. Scimmie: scimmie trattate per un mese con 30 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmacodipendenti. Sonostati compiuti studi di teratogenesiinratti e conigli e sono stati valutati gli effetti dell’enalapril sulla riproduzione e sullo sviluppo postnatale dei ratti. Enalapril è stato somministrato a femmine di ratto gravide a dosi fino a 1.200 mg/kg/die (2.000 volte la dose massima per l’uomo) dal 6° al 17° giorno di gestazione e non è stata riscontrata alcuna prova di embrio-letalità o teratogenicità. Nonsonostati rilevati effettiavversisull'attivitàriproduttiva in ratti maschi e femmine trattati con dosi da 10 a 90 mg/kg/die di enalapril. Né l'enalapril,né I'enalaprilato,né l’enalapril associatoad idroclorotiazide è stato mutageniconel testmutagenomicrobicodi Amesconosenza attivazione metabolica. L’associazione di enalapril e idroclorotiazideè statanegativainun’analisidi eluizione alcalinainvitroinepatociti di ratto e in un’analisi di aberrazione cromosomica in vitro. Nessun effetto cancerogeno è stato messo in evidenza dopo 106 settimane di somministrazione di enalapril nel ratto, con dosi fino a 90 mg/kg/die (150 volte la dose massima giornaliera per l’uomo). Enalapril è stato anche somministrato per 94 settimane a maschi e femmine di topi a dosi fino a 90 e 180 mg/kg/die rispettivamente (150 e 300 volte la dose massima giornaliera per l’uomo) e non è stata riscontrata alcuna prova di carcinogenicità. Idroclorotiazide In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l’idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi è maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 884 mg/kg per endovena. Nei ratti la DL50 acuta è maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via intraperitoneale. Nei conigli la DL50 acuta endovena è 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg. I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicità. Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane non sono stati osservati segni dell’effetto del medicinale, ne’ alterazioni farmaco-relate all’autopsia. L’idroclorotiazide è statosomministratoin ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell’idroclorotiazide.Laprole accresciutafinoallosvezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento. Enalapril maleato - Idroclorotiazide La DL50 acuta dell’idroclorotiazide somministrata in topi per via intraperitoneale era più bassa quando l’enalaprilvenivasomministratoperosun’oraprimadel trattamento.Tale variazione, tuttavia,eralieve e a dosi che non sarebbero clinicamente significative. Non è stato osservato nessun segno di tossicità acuta orale dell’enalapril in topi pretrattati con idroclorotiazide per os.

6. Informazioni farmaceutiche.

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio bicarbonato, lattosio monoidrato, ferro ossido giallo, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono contenute in blister di alluminio. Confezione da 14 compresse

6.6 Precauzioni particolari per Io smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

So.Se.PHARM S.r.l. Via dei Castelli Romani, 22 00071 Pomezia (Roma)

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

20 mg + 12,5 mg – 14 compresse AIC 038062016

9. Data di prima autorizzazione/ rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 Ottobre 2011

10. Data di revisione del testo

Novembre 2021