LEVETIRACETAM SANDOZ

1. Denominazionedel medicinale

Levetiracetam Sandoz 250 mg compresse rivestite con film Levetiracetam Sandoz 500 mg compresse rivestite con film Levetiracetam Sandoz 1000 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

250 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di levetiracetam. 500 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levetiracetam. 1000 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 1000 mg di levetiracetam. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 250 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film ovali, biconvesse, di colore azzurro, con linea di frattura su entrambi i lati, recanti l’incisione LVT/250 su un lato. 500 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film ovali, biconvesse, di colore giallo, con linea di frattura su entrambi i lati, recanti l’incisione LVT/500 su un lato. 1000 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film ovali, biconvesse, di colore bianco, con linea di frattura su entrambi i lati, recanti l’incisione LVT/1000 su un lato. Le compresse possono essere divise in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Levetiracetam Sandoz è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi. Levetiracetam Sandoz è indicato come terapia aggiuntiva:  nel trattamento delle crisi a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria negli adulti, negli adolescenti, nei bambini e negli infanti a partire da 1 mese di età con epilessia  nel trattamento delle crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile  nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Generalizzata Idiopatica.

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Monoterapia per adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno; dopo due settimane tale dose deve essere incrementata fino a una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane in base alla risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno. Terapia aggiuntiva per adulti (≥18 anni) e adolescenti (dai 12 ai 17 anni) di peso ≥50 kg La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Tale dosaggio può essere iniziato già il primo giorno di trattamento. A seconda della risposta clinica e della tollerabilità, la dose quotidiana può essere aumentata fino a 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere effettuaticon incrementi o decrementi pari a 500 mg due volte al giorno ogni due-quattro settimane. Interruzione Se si deve interrompere il trattamento con Levetiracetam Sandoz si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nella prima infanzia dopo i 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; negli infanti (meno di 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane). Popolazioni speciali Anziani (età ≥65 anni) Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale (vedere “Compromissione della funzionalità renale”,di seguito). Compromissione della funzionalità renale La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale. Per i pazienti adulti fare riferimento alla tabella seguente e aggiustare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere stimata mediante la determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per gli adulti e gli adolescenti di peso paro o superiore a 50 kg, la seguente formula: [140-età (anni)] x peso (kg) CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------- (x 0,85 per le donne) 72 x creatinina sierica (mg/dl) Poi la CLcr va aggiustata in funzione dell’area della superficie corporea (BSA) come segue: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m2 ) = ----------------------------------- x 1,73 BSA del soggetto (m2 ) Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con compromissione della funzionalità renal

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 Compromissione della funzionalità renale Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2 ) Dose e frequenza Normale Lieve Moderata Grave Pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi (1) ≥80 50-79 30-49 <30 - da 500 a 1500 mg due volte al giorno da 500 a 1000 mg due volte al giorno da 250 a 750 mg due volte al giorno da 250 a 500 mg due volte al giorno da 500 a 1000 mg una volta al giorno (2) (1) Il primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda una dose di carico pari a 750 mg. (2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg. Per i bambini con compromissione della funzionalità renale la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché la clearance di levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale. Nei giovani adolescenti, nei bambini e negli infanti la CLcr,in ml/min/1,73 m2 , può essere stimata mediante la determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz): Altezza (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2 ) = -------------------------------------------- Creatinina sierica (mg/dl) ks = 0,45 negli infanti a termine fino a 1 anno di età; ks = 0,55 nei bambini di età inferiore ai 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks = 0,7 negli adolescenti maschi. Aggiustamento posologico per infanti, bambini e adolescenti di peso inferiore a 50 kg con compromissione della funzionalità renale Compromissione della funzionalità renale Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2 ) Dose e frequenza (1) Infanti da 1 mese a meno di 6 mesi Infanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti di peso inferiore a 50 kg Normale ≥80 da 7 a 21 mg/kg (da 0,07 a 0,21 ml/kg) due volte al giorno da 10 a 30 mg/kg (da 0,10 a 0,30 ml/kg) due volte al giorno Lieve 50-79 da 7 a 14 mg/kg (da 0,07 a 0,14 ml/kg) due volte al giorno da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) due volte al giorno Moderata 30-49 da 3,5 a 10,5 mg/kg (da 0,035 a 0,105 ml/kg) due volte al giorno da 5 a 15 mg/kg (da 0,05 a 0,15 ml/kg) due volte al giorno Grave <30 da 3,5 a 7 mg/kg (da 0,035 a 0,07 ml/kg) due volte al giorno da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg) due volte al giorno Pazienti con malattia renale -- da 7 a 14 mg/kg (da 0,07 a 0,14 ml/kg) una volta al da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) una volta a

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 allo stadio finale sottoposti a dialisi giorno (2) (4) giorno (3) (5) (1) La soluzione orale di levetiracetam deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg, per dosi che non sono multiple di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata prendendo un numero multiplo di compresse e per pazienti che non riescono a deglutire le compresse. (2) Il primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) Il primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (4) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg (da 0,035 a 0,07 ml/kg). (5) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg). Compromissione della funzionalità epatica Nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato non è necessario alcun aggiustamento posologico. Nei pazienti con insufficienza epatica grave la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto,quando la clearance della creatinina è <60 ml/min/1,73 m2 , si raccomanda una riduzione del 50% della dose di mantenimento giornaliera. Popolazione pediatrica Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica,la presentazione e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose. La formulazione in compresse non è adatta negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni. In questa popolazione la formulazione preferibile è levetiracetam soluzione orale. Inoltre le titolazioni disponibili per le compresse non sono adeguate al trattamento iniziale dei bambini di peso inferiore a 25 kg e dei pazienti incapaci di deglutire compresse, né nel caso di somministrazione di dosi inferiori ai 250 mg. In tutti i casi sopra citati deve essere usata levetiracetam soluzione orale. Monoterapia La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Terapia aggiuntiva per infanti dai 6 ai 23 mesi di età, bambini (dai 2 agli 11 anni) e adolescenti (dai 12 ai 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg Negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni la formulazione preferibile è levetiracetam soluzione orale. Per bambini di età uguale o superiore ai 6 anni, la soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg, per dosi che non sono multipli di 250 mg quando non è possibile somministrare la dose raccomandata prendendo più compresse e per pazienti incapaci di deglutire compresse. Deve essere usata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per i bambini e gli adolescenti di 25 kg deve essere 250 mg due volte al giorno fino ad una dose massima di 750 mg due volte al giorno. La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti. Terapia aggiuntiva per infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età Negli infanti la formulazione da utilizzare è la soluzione orale.

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale e deglutite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere assunte con o senza cibo. La dose giornaliera va suddivisa in due somministrazioni uguali. Dopo somministrazione orale si può avvertire il gusto amaro di levetiracetam.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati pirrolidonici o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Compromissione renale La somministrazione di levetiracetam a pazienti con compromissione della funzionalità renale può richiedere un aggiustamento posologico. Nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere il paragrafo 4.2). Danno renale acuto L'uso di levetiracetam è stato associato molto raramente a danno renale acuto con un tempo di insorgenza variabile da pochi giorni a diversi mesi. Conta delle cellule del sangue Rari casidi diminuzione della conta delle cellule del sangue (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) sono stati descritti in associazione alla somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. La conta completa delle cellule del sangue è consigliata nei pazienti che presentano debolezza importante, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8). Suicidio Nei pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam) sono stati riportati casidi suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida. Una meta-analisi di studi randomizzati, controllati con placebo e condotti con medicinali antiepilettici ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per l’eventuale comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere istruiti affinché, nel caso emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, richiedano assistenza medica. Comportamenti anormali e aggressivi Levetiracetam può causare sintomi psicotici e comportamenti anormali comprese irritabilità e aggressività. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento. In caso di sospensione del trattamento, bisogna fare riferimento al paragrafo 4.2. Popolazione pediatrica La formulazione in compresse non è adatta agli infanti e ai bambini di età inferiore ai 6 anni. I dati disponibili nei bambini non suggeriscono alcuna influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita,la funzione endocrina, la pubertà e il potenziale riproduttivo nei bambini rimangono sconosciuti. Levetiracetam Sandoz contiene sodi

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Medicinali antiepilettici I dati provenienti da studi clinici pre-marketing condotti negli adulti indicano che levetiracetam non influenza le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam. Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam non esiste alcuna evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali. Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, effettuata in bambini e adolescenti affetti da epilessia (dai 4 ai 17 anni), ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non influenza le concentrazioni sieriche allo steady state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati suggeriscono una clearance di levetiracetam più elevata del 20% nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio. Probenecid Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primario ma non quella di levetiracetam. Ciò nonostante la concentrazione di questo metabolita rimane bassa. Metotrexato E’ stato riportato che la somministrazione concomitante di metotrexato e levetiracetam diminuisce la clearance del metotrexato, causando un aumento/prolungamento della concentrazione ematica del metotrexato a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di metotrexate e di levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con l’associazione dei due prodotti medicinali. Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocinetiche Levetiracetam 1000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarina; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarina non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam. Lassativi Sono stati riportati casiisolati di diminuita efficacia di levetiracetam quando il lassativo osmotico macrogol è stato somministrato in concomitanza con levetiracetam per via orale. Pertanto, macrogol non deve essere assunto per via orale da un'ora prima ad un'ora dopo l'assunzione di levetiracetam. Cibo e alcool Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato alterato dal cibo, ma il tasso di assorbimento è stato lievemente ridotto. Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con l’alcool.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Alle donne che sono potenzialmente fertili dovrebbe essere dato un consiglio da uno specialista. Quando una donna sta pianificando una gravidanza il trattamento con levetiracetam deve essere rivisto. Come con tutti i medicinali antiepilettici, l'interruzione improvvisa di levetiracetam deve essere evitata in quanto ciò potrebbe portare a crisi epilettiche che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e il nascituro.

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 Quando possibile è preferibile la monoterapia poiché la terapia con più medicinali antiepilettici (AEDs) potrebbe essere associata ad un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici associati. Gravidanza Una grande quantità di dati postmarketing su donne in gravidanza esposte a levetiracetam in monoterapia (più di 1800, tra cui in più di 1500 esposizioni verificatesi durante il 1 ° trimestre) non suggeriscono un aumento del rischio di gravi malformazioni congenite. Sono disponibili solo prove limitate sul neurosviluppo di bambini esposti alla monoterapia con levetiracetam in utero. Tuttavia, gli attuali studi epidemiologici (su circa 100 bambini) non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi o ritardi dello sviluppo neurologico. Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se dopo un'attenta valutazione è considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la dose efficace più bassa. Le alterazioni fisiologiche associate alla gravidanza possono influenzare le concentrazioni di levetiracetam. Durante la gravidanza è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può provocare l’esacerbazione della malattia, il che può essere nocivo per la madre e per il feto. Allattamento Levetiracetam viene escreto nel latte materno umano. Pertanto l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento al seno, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento al seno. Fertilità Negli studi sugli animali non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità (vedere il paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Levetiracetam ha una influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. A causa della possibile diversa sensibilità individuale, alcuni pazienti possono sperimentare sonnolenza o altri sintomi correlati al sistema nervoso centrale,specialmente all’inizio del trattamento o in seguito a un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti quando questi sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, come guidare autoveicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere istruiti affinché non guidino né utilizzino macchinari finché non è stato accertato che la loro capacità di svolgere queste attività non è influenzata.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea,affaticamento e capogiri. Il profilo delle reazioni avverse di seguito presentato si basa sull’analisi degli studi clinici aggregati controllati verso placebo, relativi a tutte le indicazioni studiate, per un totale di 3.416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l'uso di levetiracetam in corrispondenti studi di estensione in aperto, così come dall’esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età (pazienti adulti e pediatrici) e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Elenco delle reazioni avverse in versione tabellar

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 Le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici (adulti, adolescenti, bambini e infanti >1 mese) e nell’esperienza post-marketing sono elencate nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. Le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità e la loro frequenza è così definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000). Classificazione per sistemi ed organi(MedDRA) Categoria di frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Infezioni ed infestazioni Rinofaringite Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, leucopenia Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), ipersensibilità (incluso angioedema e anafilassi) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Perdita di peso, aumento di peso Iponatriemia Disturbi psichiatirici Depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità Tentato suicidio, idea suicida, disturbi psicotici, comportamento anormale,allucinazio ni,collera, stato confusionale, attacco di panico, labilità affettiva/sbalzi d’umore, agitazione Suicidio riuscito, disturbo della personalità, pensiero anormale, delirio Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, cefalea Convulsione, disturbi dell’equilibrio, capogiro, letargia, tremore Amnesia, compromissione della memoria, coordinazione anormale/atassia, parestesia, alterazione dell’attenzione Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia, disturbi dell’andatura, encefalopatia Patologie dell’occhio Diplopia, visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea Pancreatite Patologie Test della Insufficienza epatica,

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 epatobiliari funzionalità epatica anormali epatite Patologie renali e disordini delle vie urinarie Danno renale acuto Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Alopecia, eczema, prurito Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme Patologie del sistema musculoscheletrico e del tessuto connettivo Debolezza muscolare, mialgia Rabdomiolisi e aumento della creatinfosfochinasi ematica* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia/affaticamento Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Traumatismo * La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. Descrizione di reazioni avverse selezionate Il rischio di anoressia è più elevato quando levetiracetam viene co-somministrato con topiramato. In numerosi casi di alopecia è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam. In alcuni dei casidi pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo. Casi di encefalopatia si sono generalmente verificati all’inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese) ed erano reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Popolazione pediatrica In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. Sessanta (60) di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambi questi intervalli di età pediatrica, questi dati sono integrati con l’esperienza post marketing relativa all’uso di levetiracetam. Inoltre, 101 infanti di età inferiore ai 12 mesi sono stati sottoposti ad uno studio sulla sicurezza post autorizzazione. Nessun nuovo problema di sicurezza per il levetiracetam è stato identificato per gli infanti di età inferiore a 12 mesi con epilessia. Il profilo delle reazioni avverse del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Negli studi clinici controllati con placebo, i risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini rispetto che negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, sono stati riportati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), sbalzi d’umore (comune, 2,1%), labilità affettiv

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anormale (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%). In infanti e bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, sono state riportate più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%). Uno studio di sicurezza in doppio cieco e controllato con placebo condotto su pazienti pediatrici ed effettuato secondo un progetto di non inferiorità ha valutato gli effetti cognitivi e neuro-psicologici di levetiracetam nei bambini dai 4 ai 16 anni di età con crisi a esordio parziale. Levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale del punteggio Attention and Memory, Memory Screen Composite della scala di Leiter-R nella popolazione per-protocollo. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un peggioramento nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, utilizzando uno strumento convalidato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow-up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emotive; in particolare, le entità del comportamento aggressivo non sono peggiorate rispetto al basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Con sovradosaggi di levetiracetam sono stati osservatisonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma. Trattamento del sovradosaggio Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio da levetiracetam deve essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:antiepilettici, altri antiepilettici. Codice ATC: N03AX14. La sostanza attiva, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’α-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente a sostanze ad attività antiepilettica esistenti. Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto chiarito. Esperimenti in vitro e in vivo suggeriscono che levetiracetam non alteri le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione. Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e la riduzione del rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. Inoltre esso inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GAB

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 e glicina. Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che levetiracetam si lega a uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’esocitosi del neurotrasmettitore. Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato alla potenza della loro protezione anticonvulsiva nel modello audiogenico di epilessia del topo. Questa scoperta suggerisce che l’interazione tra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembri contribuire al meccanismo d’azione antiepilettico del medicinale. Effetti farmacodinamici Levetiracetam induce una protezione anticonvulsiva in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è inattivo. Nell’uomo un’attività in condizioni di epilessia sia parziale sia generalizzata (scarica epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato il profilo farmacologico ad ampio spettro di levetiracetam. Efficacia e sicurezza clinica Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti, bambini e infanti a partire da 1 mese di età affetti da epilessia Negli adulti l’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo, effettuati con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/die, somministrati in 2 dosi separate,per una durata di trattamento fino a 18 settimane. In un’analisi globale la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi a esordio parziale per settimana, nel periodo di trattamento a dose stabile (12/14 settimane), uguale o superiore al 50% rispetto al basale, è stata del 27,7%, 31,6% e 41,3% dei pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e del 12,6% per i pazienti trattati con placebo. Popolazione pediatrica L’efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti e ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno ricevuto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere). Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione uguale o superiore al 50% della frequenza delle crisi a esordio parziale per settimana. Con il trattamento continuato a lungo termine, l’11,4% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2% è stato libero da crisi per almeno un anno. Nei pazienti pediatrici (da 1 mese a meno di 4 anni di età),l’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 116 pazienti e ha avuto una durata di trattamento di 5 giorni. In questo studio è stata prescritta ai pazienti una dose giornaliera di 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg o 50 mg/kg di soluzione orale, basando la titolazione sulla loro età. In questo studio sono state utilizzate le seguenti dosi: 20 mg/kg/die titolata a 40 mg/kg/die per infanti da un mese a meno di sei mesi di età e 25 mg/kg/die titolata a 50 mg/kg/die per infanti e bambini da 6 mesi a meno di 4 anni di età. La dose totale giornaliera è stata suddivisa in due somministrazioni al giorno. Il principale parametro di efficacia del trattamento è stato il tasso di risposta (percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza media giornaliera delle crisi a esordio parziale ≥50% rispetto ai valori basali), valutato da un esaminatore unico in cieco che ha utilizzato un EEG video per un periodo di 48 ore. L’analisi di efficacia è stata effettuata su 109 pazienti che erano stati sottoposti a EEG video per almeno 24 ore, sia durante il periodo basale sia durante il periodo di valutazione. Il 43,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo sono stati considerati responsivi. I risultati sono coerenti nei diversi gruppi di età. Nel trattamento continuato a lungo termine l’8,6% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,8% è stato libero da crisi per almeno un anno. 35 infanti di età inferiore ad un anno, dei quali solo 13 di età inferiore ai 6 mesi, con crisi ad esordio parziale sono stati sottoposti a studi clinici controllati con placebo.

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 Monoterapia nel trattamento delle crisi a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria nei pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi L’efficacia di levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli effettuato con carbamazepina a rilascio controllato (CR) e condotto su 576 pazienti di età pari o superiore ai 16 anni con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/die o levetiracetam 1000 – 3000 mg/die e il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane, a seconda della risposta. La libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi è stata ottenuta nel 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e nel 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina CR; la differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti è stata dello 0,2% (IC 95%: 7,8 - 8,2). Oltre la metà dei soggetti è rimasta libera da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR). In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con levetiracetam (36 pazienti adulti su 69). Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile L’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, condotto su pazienti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile. In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrati in due dosi separate. Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto una riduzione di almeno il 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. In seguito al trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi e il 21,0% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno un anno. Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche primarie generalizzate negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica L’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC) in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza,epilessia infantile da assenza,oppure epilessia con crisi da Grand Mal alrisveglio). In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die per adulti e adolescenti oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrati in due dosi separate. Il72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. In seguito al trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno un anno.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intrae inter-individuale. Non si verifica alterazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non ci sono prove di alcuna rilevante variabilità relativa a sesso e razza né di alcuna rilevante variabilità circadiana. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 A causa del suo assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere previsti in base alla dose orale espressa come mg/kg di peso corporeo. Pertanto non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam. Negli adulti e nei bambini è stata evidenziata una significativa correlazione tra le concentrazioni nella saliva e nel plasma (il rapporto delle concentrazioni saliva/plasma variava in un intervallo da 1 a 1,7 per la formulazione orale in compresse e dopo 4 ore dall’assunzione per la formulazione in soluzione orale). Adulti e adolescenti Assorbimento Dopo la somministrazione orale levetiracetam viene assorbito rapidamente. La biodisponibilità orale è prossima al 100%. Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) vengono raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo steady state viene raggiunto dopo due giorni di un regime di somministrazione di due volte al giorno. Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) sono tipicamente di 31 e 43 μg/ml in seguito rispettivamente a una singola dose di 1000 mg e a una dose di 1000 mg ripetuta due volte al giorno. L’entità dell’assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo. Distribuzione Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo. Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (<10%). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua. Biotrasformazione Nell’uomo levetiracetam non viene ampiamente metabolizzato. La principale via metabolica (24% della dose) è un’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057, non è supportata dalle isoforme del citocromo epatico P450. L’idrolisi del gruppo acetamide è stata misurabile in numerosi tessuti, comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo. Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9% della dose). Altri componenti non identificati rappresentavano solo lo 0,6% della dose. In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario. In vitro levetiracetam e il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo epatico umano P450 (CYP3A4,2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi(UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico. In colture di epatociti umani levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2,SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro e i dati di interazione in vivo con contraccettivi orali, digossina e warfarina indicano che non si prevede alcun

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 significativa induzione enzimatica in vivo. Pertanto l’interazione di levetiracetam con altre sostanze, o vice versa,è improbabile. Eliminazione L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non varia in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è stata di 0,96 ml/min/kg. La principale via di escrezione è quella urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95% della dose somministrata (circa il 93% della dose viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3% della dose. L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell’eliminazione del 66% e del 24% della dose, nell’arco delle prime 48 ore. La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, il che indica che levetiracetam viene escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario viene escreto anche mediante secrezione tubulare attiva, oltre che mediante filtrazione glomerulare. L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina. Anziani Nell’anziano l’emivita aumenta di circa il 40% (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere il paragrafo 4.2). Compromissione della funzionalità renale La clearance corporea apparente sia di levetiracetam sia del suo metabolita primario è correlata alla clearance della creatinina. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Levetiracetam Sandoz, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere il paragrafo 4.2). Nei soggetti adulti anurici con malattia renale allo stadio terminale l’emivita è risultata circa pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi. Nel corso di una dialisi tipica di 4 ore la frazione di levetiracetam rimossa è stata del 51%. Compromissione della funzionalità epatica Nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa alterazione della clearance di levetiracetam. Nella maggior parte dei soggetti con compromissione della funzionalità epatica grave la clearance di levetiracetam è risultata ridotta di oltre il 50%, a causa della concomitante compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Bambini (dai 4 ai 12 anni) In seguito a una singola somministrazione orale (20 mg/kg) a bambini epilettici (dai 6 ai 12 anni), l’emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente corretta in funzione del peso corporeo è risultata più elevata del 30% circa rispetto agli adulti con epilessia. In seguito alla somministrazione orale di dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (dai 4 ai 12 anni), levetiracetam è stato rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica di picco è stata osservata d

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 0,5 a 1,0 ore dopo la somministrazione. Sono stati osservatiaumenti lineari e proporzionali alla dose per le concentrazioni plasmatiche di picco e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg. Infanti e bambini (da 1 mese ai 4 anni) In seguito alla somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml a bambini epilettici (da 1 mese ai 4 anni), levetiracetam è stato rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa un’ora dopo la somministrazione. I risultati farmacocinetici hanno indicato che l’emivita è stata più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è più rapida (1,5 ml/min/kg) che negli adulti (0,96 ml/min/kg). Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte su pazienti da 1 mese a 16 anni di età, il peso corporeo è risultato significativamente correlato alla clearance apparente (la clearance è aumentata all’aumentare del peso corporeo) e al volume di distribuzione apparente. Anche l’età ha influenzato entrambi i parametri. Questo effetto è risultato marcato per gli infanti più piccoli e si è attenuato con l’aumentare dell’età, per diventare trascurabile intorno ai 4 anni di età. In entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione si è verificato un aumento del 20% circa della clearance apparente di levetiracetam quando questo è stato co-somministrato con un farmaco antiepilettico induttore enzimatico.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano alcun particolare pericolo per gli esseriumani, sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogeno. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate nel ratto e in minore entità nel topo a livelli di esposizione simili a quelli nell’uomo e con possibile rilevanza per l’uso clinico, sono state le alterazioni epatiche, indicanti una risposta adattativa, quali l’aumento ponderale e l’ipertrofia centrolobulare, l’infiltrazione adiposa e l’innalzamento degli enzimi epatici nel plasma. Non sono state osservate reazioni negative sulla fertilità maschile e femminile o sulla capacità riproduttiva dei ratti a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 volte la MRHD [Maximum Recommended Human Daily Dose – Massima dose quotidiana raccomandata nell’uomo] in base ai mg/m2 o in base all’esposizione), sia nei genitori sia nella generazione F1. Due studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD: Embryo-Fetal Development) sono stati condotti sui ratti a 400, 1200 e 3600 mg/kg/die. A 3600 mg/kg/die in uno solo dei 2 studi EFD si è registrato un lieve calo del peso fetale associato a un aumento marginale delle alterazioni scheletriche/anomalie minori. Non si è verificato alcun effetto sulla mortalità embrionale né vi è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato di 3600 mg/kg/die per i ratti femmina in gravidanza (12 volte la MRHD in base ai mg/m2 ) e 1200 mg/kg/die per i feti. Quattro studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui conigli utilizzando dosi di 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg/kg/die. La dose di 1800 mg/kg/die ha indotto una marcata tossicità materna e una diminuzione del peso fetale associate a una maggiore incidenza di feti con anomalie cardiovascolari/scheletriche. Il NOAEL è stato <200 mg/kg/die per le femmine gravide e di 200 mg/kg/die per i feti (equivalente alla MRHD in base ai mg/m2 ). Uno studio sullo sviluppo perie post-natale è stato condotto su ratti con dosi di levetiracetam di 70, 350, 1800 mg/kg/die. Il NOAEL è stato ≥1800 mg/kg/die per le femmine F0 e per la generazione F1 per quanto riguarda la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo fino allo svezzamento (6 volte la MRHD in base ai mg/m2 ).

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 Studi nell’animale neonato e giovane condotti su ratti e cani hanno dimostrato che non si manifestano effetti avversi in alcuno degli end-point standard relativi allo sviluppo o alla maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 -17 volte la MRHD in base ai mg/m2 ).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: povidone K25 cellulosa microcristallina croscarmellosa sodica crospovidone (tipo A) silice colloidale anidra talco magnesio stearato Rivestimento delle compresse da 250 mg: ipromellosa idrossipropilcellulosa macrogol tipo 6000 biossido di titanio (E171) talco indaco carminio (E132) (contiene sodio) Rivestimento delle compresse da 500 mg: ipromellosa idrossipropilcellulosa macrogol tipo 6000 biossido di titanio (E171) talco ossido di ferro giallo (E172) Rivestimento delle compresse da 1000 mg: ipromellosa idrossipropilcellulosa macrogol tipo 6000 biossido di titanio (E171) talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Validità dopo la prima apertura del flacone: 100 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister OPA/Alu/PVC-Alu o in flaconi in HDPE con tappo a vite in polipropilene e con capsula di silica-gel ed inseriti in astuccio di cartone. [250 mg] Confezioni: Blister: 10, 20, 28, 30, 50, 50x1, 60, 100, 120 e 200 compresse rivestite con film. Flacone: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 e 200 compresse rivestite con film. [500 mg, 1g] Confezioni: Blister: 10, 28, 30, 50, 50x1, 60, 100, 120 e 200 compresse rivestite con film. Flacone: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, e 200 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A.,Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“250 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440012 “250 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440024 “250 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440036 “250 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440048 “250 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440051 “250 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440063 “250 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440075 “250 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440087 “250 mg compresse rivestite con film” 50X1 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440099 “500 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440101 “500 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440113 “500 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440125 “500 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440137 “500 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440149 “500 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440152 “500 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440164 “500 mg compresse rivestite con film” 50X1 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440176 “1000 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440188 “1000 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440190 “1000 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440202 “1000 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440214 “1000 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440226 “1000 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440238 “1000 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440240 “1000 mg compresse rivestite con film” 50X1 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440253 “250 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440327 “250 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440339 “250 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440341 “250 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440354

RCP_Levetiracetam Sandoz 2003_06 “250 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440366 “250 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440265 “250 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440378 “250 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440380 “500 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440392 “500 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440404 “500 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440416 “500 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440428 “500 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440430 “500 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440277 “500 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440442 “500 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440455 “500 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440467 “1000 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440556 “1000 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440568 “1000 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440570 “1000 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440582 “1000 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440594 “1000 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440289 “1000 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440606 “1000 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440618 “1000 mg compresse rivestite con film” 200 compresse in flacone HDPE AIC n. 040440620 “250 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440291 “500 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440303 “1000 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister OPA/ALu/PVC-ALu AIC n. 040440315

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 01 Marzo 2012 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo