LINDONE

1. Denominazione del medicinale

Lindone 82,5 mg compresse a rilascio prolungato Lindone 165 mg compresse a rilascio prolungato Lindone 330 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Lindone 82,5 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 82,5 mg di pregabalin. Lindone 165 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 165 mg di pregabalin. Lindone 330 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 330 mg di pregabalin. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato. Lindone 82,5 mg compressa a rilascio prolungato Compressa bianca, ovale, senza incisioni, senza scritte su un lato e con impresso “ALV 379” con inchiostro nero sull’altro lato, con una lunghezza di 19 mm, larghezza di 12 mm e spessore approssimativamente di 7 mm. Lindone 165 mg compressa a rilascio prolungato Compressa gialla, ovale, senza incisioni, senza scritte su un lato e con impresso “ALV 380” con inchiostro nero sull’altro lato, con una lunghezza di 19 mm, larghezza di 12 mm e spessore approssimativamente di 7 mm. Lindone 330 mg compressa a rilascio prolungato Compressa rosa, ovale, senza incisioni, senza scritte su un lato e con impresso “ALV 381” con inchiostro nero sull’altro lato, con lunghezza di 19 mm, larghezza di 12 mm e spessore approssimativamente di 8 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Lindone Lindone è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose varia da 165 a 600 mg al giorno, una volta al giorno dopo il pasto serale. Il trattamento con pregabalin a rilascio prolungato per il dolore neuropatico può essere iniziato alla dose di 165 mg al giorno direttamente dopo il pasto serale e può essere aumentata a 330 mg al giorno entro una settimana in base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente. La dose massim

3 raccomandata di pregabalin a rilascio prolungato è 660 mg una volta al giorno, direttamente dopo il pasto serale. Raccomandazione in caso di dose dimenticata È importante che il paziente assuma le compresse regolarmente alla stessa ora ogni giorno. Se il paziente dimentica una dose di Pregabalin Aristo Pharma, bisogna dirgli di assumerla il prima possibile e sempre dopo un po' di cibo, a meno che non sia l’ora della dose successiva. In quel caso, al paziente bisogna dire di non assumere la dose dimenticata e semplicemente di ricominciare con lo schema posologico abituale. I pazienti non devono assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata. Conversione dalle formulazioni di pregabalin a rilascio immediato al pregabalin a rilascio prolungato Quando si passa dal pregabalin a rilascio immediato al pregabalin a rilascio prolungato, nel giorno del cambio, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose mattutina di pregabalin a rilascio immediato come prescritto ed iniziare la terapia di pregabalin a rilascio prolungato dopo il pasto serale. Tabella 1. Conversione da pregabalin a rilascio immediato a pregabalin a rilascio prolungato Pregabalin rilascio immediato Dose Giornaliera Totale (somministrato 2 o 3 volte al giorno) Pregabalin rilascio prolungato Dose (somministrato una volta al giorno) 75 mg al giorno 82,5 mg/die 150 mg al giorno 165 mg/die 225 mg al giorno 247,5 mg/die a 300 mg al giorno 330 mg/die 450 mg al giorno 495 mg/die b 600 mg al giorno 660 mg/die c a 247,5 mg=3 X 82,5 mg compresse assunte una volta al giorno. b 495 mg=3 X 165 mg compresse assunte una volta al giorno. c 660 mg=2 X 330 mg compresse assunte una volta al giorno. Sospensione del trattamento con pregabalin In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con pregabalin deve essere sospeso, si raccomanda di effettuare la sospensione del trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Compromissione renale L’uso delle compresse di pregabalin a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina (CLcr) minore di 30 mL/min o nei pazienti sottoposti ad emodialisi. In considerazione delle reazioni avverse dose-dipendenti e poiché pregabalin viene eliminato principalmente mediante escrezione renale, l’aggiustamento della dose è necessario in pazienti con ridotta funzionalità renale. Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 2 applicando la seguente formula: Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco in 4 ore). I pazienti sottoposti a emodialisi devono essere trattati con medicinali a rilascio immediato. Il medico curante deve fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinal

4 base di pregabalin a rilascio immediato per indicazioni e raccomandazioni della dose in caso di pazienti sottoposti a emodialisi. Tabella 2. Aggiustamento della Dose di Pregabalin a Rilascio Prolungato in Base alla Funzionalità Renale Clearance della Creatinina (CLcr) (mL/min) Dose Totale giornaliera di Pregabalin a rilascio prolungato (mg/die) Regime posologico Dose iniziale (mg/die) Dose massima (mg/die) ≥60 mL/min 165 330 495a 660b Una volta al giorno 30-60 ml/min 82,5 165 247,5c 330 Una volta al giorno ˂30/emodialisi Dose con medicinali contenenti pregabalin a rilascio immediato a 495 mg=3 X 165 mg compresse assunte una volta al giorno b 660 mg=2 X 330 mg compresse assunte una volta al giorno c 247,5 mg=3 X 82,5 mg compresse assunte una volta al giorno Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di pregabalin nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12-17 anni) non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Lindone può essere assunto direttamente dopo il pasto serale. La compressa di Lindone deve essere deglutita intera e non deve essere divisa, frantumata o masticata. La compressa non deve essere rotta perché questo potrebbe incidere sulle caratteristiche del rilascio prolungato (vedere paragrafo 5.2). Lindone è solo per uso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti diabetici In accordo all’attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti. Reazioni di ipersensibilità Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione al trattamento con pregabalin sono state raramente segnalate severe reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, pregabalin deve essere sospeso immediatamente, prendendo in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno). Capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione e compromissione mentale Il trattamento con pregabalin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare, nei pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Sono stati inoltre segnalati casi postmarketing di perdita di coscienza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale. Effetti relativi alla vista Nei trials controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1). Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, offuscamento della vista o altre alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase di commercializzazione del medicinale. La sospensione del trattamento con pregabalin può portare ad una risoluzione o ad un miglioramento di questi sintomi della vista. Insufficienza renale Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile. Insufficienza cardiaca congestizia Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il dolore neuropatico. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. La sospensione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione. Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata. Ciò può essere attribuito ad un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (p.es. agenti anti-spastici) necessari per questa patologia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto in questa patologia. Depressione respiratoria Si sono verificati casi di depressione respiratoria severa in relazione all’uso di pregabalin. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, compromissione renale, uso concomitante di depressori del SNC e gli anziani potrebbero presentare un rischio maggiore di manifestare questa severa reazione avversa. In questi pazienti potrebbero essere necessari aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2). Ideazione e comportamento suicidari Ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento co

6 medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con pregabalin nella fase di commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Uno studio epidemiologico che utilizzava un disegno di studio autocontrollato (di confronto dei periodi di trattamento con i periodi di non trattamento in uno stesso individuo) ha mostrato evidenza di un aumento del rischio di nuova insorgenza di comportamenti suicidari e morte per suicidio nei pazienti trattati con pregabalin. Occorre pertanto comunicare ai pazienti (e ai loro caregiver) di richiedere assistenza medica qualora insorgano segni di ideazione o comportamento suicidari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e un appropriato trattamento deve essere preso in considerazione. In caso di ideazione e comportamento suicidari deve essere preso in considerazione di sospendere il trattamento con pregabalin. Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati eventi correlati ad una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (p.es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme ai medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nelle donne e nei soggetti anziani). Uso concomitante con oppioidi A causa del rischio di depressione del SNC, si consiglia cautela nel prescrivere pregabalin in concomitanza con oppioidi (vedere paragrafo 4.5). In uno studio caso-controllo condotto su consumatori di oppiodi, nei pazienti che assumevano pregabalin in concomitanza con un oppioide era presente un aumentato rischio di decesso correlato agli oppioidi, rispetto all’uso di soli oppioidi (odds ratio corretto [aOR], 1,68 [IC al 95%, 1,19-2,36]). Questo aumentato rischio è stato osservato a basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% IC, 1,04 – 2,22]) ed era presente un trend per un maggiore rischio a dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,51 [95% IC 1,24 – 5,06]). Uso improprio, abuso potenziale, o dipendenza Pregabalin può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi a dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso, uso improprio e dipendenza. I pazienti con storia di abuso di sostanze possono essere a più alto rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da pregabalin, pertanto pregabalin deve essere usato con cautela in tali pazienti. Prima di prescrivere pregabalin, deve essere valutato attentamente il rischio per il paziente di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti trattati con pregabalin devono essere monitorati per la possibile insorgenza di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento di ricerca compulsiva del farmaco. Sintomi da sospensione A seguito dell’ interruzione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, idea suicida, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiri. Il verificarsi di sintomi da astinenza dopo l’interruzione di pregabalin può indicare dipendenza da farmaco (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve esserne informato all’inizio del trattamento. Se pregabalin deve essere interrotto, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi convulsive di tipo grande male. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la severità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose.

Encefalopatia Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono far precipitare un’encefalopatia. Donne in età fertile/Contraccezione L’uso di pregabalin nel primo trimestre di gravidanza può causare malformazioni congenite maggiori nel nascituro. Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nella urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’uomo (< 2% di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche. Studi in vivo e analisi farmacocinetica sulla popolazione Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin. Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo stato stazionario. Medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. Durante la fase di commercializzazione del medicinale, sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e decessi in pazienti in trattamento con pregabalin e oppioidi e/o altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria causate dall’ossicodone. Interazioni nei pazienti anziani Non sono stati condotti specifici studi d’interazione farmacodinamica in volontari sani anziani. Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Studi condotti sull’animale hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedere paragrafo 5.2). Pregabalin può attraversare la placenta umana. Malformazioni congenite maggiori I dati di uno studio osservazionale nei Paesi nordici su oltre 2.700 gravidanze esposte a pregabalin nel primo trimestre hanno mostrato una più alta prevalenza di malformazioni congenite maggiori (MCM) tra la popolazione pediatrica (bambini vivi o nati morti) esposta a pregabalin rispetto alla popolazion

8 non esposta (5,9% vs 4,1%). Il rischio di MCM nella popolazione pediatrica esposta a pregabalin nel primo trimestre è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e IC al 95%: 1,14 (0,96 − 1,35)), e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01 − 1,65)) o a duloxetina (1,39 (1,07 − 1,82)). Le analisi su malformazioni specifiche hanno mostrato rischi maggiori di malformazioni del sistema nervoso, oculari, schisi oro-facciali, malformazioni urinarie e malformazioni genitali, ma i numeri erano piccoli e le stime imprecise. Pregabalin non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Allattamento Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di pregabalin su neonati/lattanti è sconosciuto. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pregabalin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti del pregabalin sulla fertilità femminile. In uno studio clinico per valutare l’effetto del pregabalin sulla motilità dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti ad una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento, non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma. Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato delle reazioni avverse nella riproduzione. Lo studio di fertilità nei maschi di ratto ha dimostrato reazioni avverse nella riproduzione e nello sviluppo. La rilevanza clinica di queste patologie è sconosciuta (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pregabalin può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lindone può causare capogiri e sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.

4.8 Effetti indesiderati

Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiri e sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensità lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12 % per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5 % per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiri e sonnolenza. Nella tabella 3 sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore del placebo ed in più di un paziente e sono classificate per classe e per frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di medicinali concomitanti.

Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni del SNC e della sonnolenza in particolare, è aumentata (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante. Tabella 3. Reazioni avverse da pregabalin Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Nasofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Rara Angioedema, reazione allergica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento dell’appetito Non comune Anoressia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Comune Euforia, confusione, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione della libido Non comune Allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, agitazione, depressione, umore depresso, innalzamento del tono dell’umore, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà nel trovare le parole, sogni alterati, aumento della libido, anorgasmia, apatia Rara Disinibizione, comportamento suicidario, ideazione suicidaria Non nota Dipendenza da farmaco Patologie del sistema nervoso Molto Comune Capogiri, sonnolenza, cefalea Comune Atassia, coordinazione alterata, tremori, disartria, amnesia, compromissione della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, disturbi dell’equilibrio, letargia Non comune Sincope, stupor, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, capogiri posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, compromissione mentale, alterazioni del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere. Rara Convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo Patologie dell’occhio Comune Offuscamento della vista, diplopia Non comune Perdita della visione periferica, disturbi della vista, gonfiore oculare, disturbi del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare Rara Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterata percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, luminosità visiva Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune Vertigini Non comune Iperacusia Patologie cardiach

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Non comune Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia Rara Prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale Patologie vascolari Non comune Ipotensione, ipertensione, vampate di calore, rossore (flushing), sensazione di freddo a livello periferico Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russare, secchezza nasale Rara Edema polmonare, senso di costrizione alla gola Non nota Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Comune Vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione addominale, secchezza della bocca Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivare, ipoestesia orale Rara Ascite, pancreatite, gonfiore della lingua, disfagia Patologie epatobiliari Non comune Enzimi del fegato elevati* Rara Ittero Molto rara Insufficienza epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Rash papulare, orticaria, iperidrosi, prurito Rara Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sudori freddi Patologie dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi del tratto cervicale Non comune Gonfiore delle articolazioni, mialgia, contrazioni muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare Rara Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune Incontinenza urinaria, disuria Rara Insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile Non comune Disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore al seno Rara Amenorrea, secrezione mammaria, ingrandimento del seno, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema periferico, edema, anomalie dell’andatura, cadute, sensazione di ubriachezza, sentirsi strani, spossatezza Non comune Edema generalizzato, edema facciale, costrizione del torace, dolore, piressia, sete, brividi, astenia Esami diagnostici Comune Aumento di peso Non comune Aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della glicemia, riduzione della conta piastrinica, aumento della creatinina ematica, riduzione della potassiemia, riduzione di pes

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Rara Riduzione del numero dei globuli bianchi * Aumento della alanina amino transferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST). A seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, idea suicida, dolore, iperidrosi e capogiri. Questi sintomi possono indicare una dipendenza da farmaco. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la severità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di pregabalin osservato in cinque studi pediatrici in pazienti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di sicurezza ed efficacia di 12 settimane in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; studio di sicurezza ed efficacia di 14 giorni in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65; e due studi di estensione in aperto di 1 anno per la sicurezza, n=54 e n=431) era simile a quello osservato negli studi sugli adulti di pazienti con epilessia. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 12 settimane con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, appetito aumentato, peso aumentato e nasofaringite. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 14 giorni con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, infezione delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Durante la fase di commercializzazione del medicinale, le reazioni avverse più comunemente osservate quando pregabalin è stato assunto in sovradosaggio hanno incluso sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza. Sono state riportate anche crisi epilettiche. In rare occasioni, sono stati riportati casi di coma. Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, altri analgesici e antipiretici, gabapentinoidi, codice ATC: N02BF02 Il principio attivo, pregabalin, è un analogo [(S)-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico] dell’acid

12 gamma-aminobutirrico. Meccanismo d’azione Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale. Efficacia e sicurezza clinica Dolore neuropatico L’efficacia è stata dimostrata in studi sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia post-erpetica e sulle lesioni del midollo spinale. L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico. L’efficacia e la sicurezza del pregabalin a rilascio prolungato è stata dimostrata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, a dosi multiple, multicentrico, a tre bracci, parallelo dove pregabalin compresse a rilascio prolungato (prodotto di prova) è stato comparato al placebo e al medicinale di riferimento pregabalin capsule dure a rilascio immediato in 453 pazienti adulti con Neuropatia Diabetica Periferica. Questo era un trial della durata di trattamento di 13 settimane, dove ai pazienti è stata somministrata una dose iniziale di 165 mg e successivamente titolata fino alla dose massima di 660 mg. L’endpoint primario di efficacia era la Variazione del punteggio medio del dolore settimanale dall’inizio alla fine del trattamento. Il valore medio ± DS della variazione del punteggio medio del dolore settimanale dall’inizio alla fine del trattamento per il prodotto di prova, di riferimento e placebo è stato rispettivamente -3,43, -3,49 and -3,04. La riduzione osservata nel punteggio medio del dolore settimanale era comparabile tra il gruppo del pregabalin compresse a rilascio prolungato e del prodotto di riferimento. È stata osservata una differenza statisticamente significativa sia per il prodotto di prova che per il prodotto di riferimento rispetto al placebo. L’endpoint secondario della percentuale di pazienti con la riduzione del 30% nel punteggio del dolore medio settimanale nel trial di fase III era rispettivamente 87,07%, 87,70% e 76,86% per il pregabalin compressa a rilascio prolungato, per il prodotto medicinale di riferimento e per il placebo. Questa differenza è risultata statisticamente significativa sia per il prodotto di prova che per il prodotto di riferimento rispetto al placebo. Pregabalin è stato studiato in 10 trial clinici controllati, nei quali è stato somministrato 2 volte al giorno (BID) per un periodo fino a 13 settimane e 3 volte al giorno (TID) per un periodo fino a 8 settimane. Nel complesso, i profili di efficacia e sicurezza per i regimi posologici BID e TID sono stati simili. Negli studi clinici fino a 12 settimane su entrambi, dolore neuropatico periferico e centrale, è stata osservata una riduzione del dolore dopo 1 settimana di trattamento ed è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento. Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, il 35% dei pazienti trattati con pregabalin e il 18% di quelli in trattamento con placebo ha riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore Nei pazienti che non hanno riportato sonnolenza, questo miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli in trattamento con placebo. La percentuale di risposta per i pazienti che hanno riportato sonnolenza è stata del 48 % per i pazienti trattati con pregabalin e del 16% per quelli trattati con placebo. Nello studio clinico controllato sul dolore centrale neuropatico il 22% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 7% di quelli che assumevano placebo hanno riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Pregabalin a rilascio prolungato ha una farmacocinetica lineare con incrementi dose-proporzionali nella concentrazione plasmatica massima (Cmax) e nell’area sotto la curva della concentrazione de

13 plasma nel tempo (AUC) da 82.5–660 mg/die. Dopo somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto approssimativamente entro 72-96 ore. Pregabalin a rilascio prolungato somministrato una volta al giorno dopo il pasto serale ha AUC equivalente e Cmax inferiore rispetto ad una dose comparativa di pregabalin (Tabella 4). La variabilità nella Cmax e AUC per il pregabalin a rilascio prolungato è inferiore o uguale al 25%. Tabella 4 Farmacocinetica allo Stato-Stazionario del pregabalin a rilascio prolungato 330 mg Una Volta Al Giorno e pregabalin 150 mg Due Volte Al Giorno Pregabalin a rilascio prolungato Una volta al giorno Pregabalin BID N 16 16 Cmax,ss (ng/mL) 3851,11 4066,97 Tmax,ss (h) 12,0 (5,0-14,0) 3,0 (1,25 – 4,00) AUCtau,ss (ng h/mL) 59501,12 58196,62 Note: Media geometrica (%CV) per AUCtau,ss, Cmax,ss, mediana (range) per Tmax,ss AUCtau,ss=area sotto la curva lungo un intervallo di dosaggio allo stato stazionario ; BID=ogni 12 ore; Cmax,ss =concentrazioni di picco allo stato stazionario; N=Numero di soggetti; Tmax,ss = tempo per raggiungere il picco di concentrazione. Assorbimento Pregabalin viene assorbito dall’intestino tenute e dal colon prossimale. L’assorbimento di pregabalin a rilascio prolungato è lineare e proporzionale alla dose. La biodisponibilità di pregabalin a rilascio prolungato è ridotta se assunto a stomaco vuoto. L’AUC è approssimativamente inferiore del 30-50% quando il pregabalin a rilascio prolungato è somministrato a diugno rispetto a quando viene somministrato dopo il pasto serale. Quando pregabalin a rilascio prolungato è somministrato dopo un pasto serale di 800-1000 calorie (50% grassi, 20% proteine, 30% carboidrati), il picco di concentrazione plasmatica si verifica dopo 8 ore. Distribuzione Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98% della radioattività riscontrata nelle urine era presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale metabolita del pregabalin riscontrato nelle urine, corrisponde allo 0,9 % della dose. Negli studi preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in R-enantiomero. Eliminazione Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente attraverso escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore con funzione renale normale. La clearance plasmatica e la clearance renale di pregabalin sono direttamente proporzionali alla clerance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromissione renale). In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella 2). Linearità/Non linearità La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica fra i soggetti è bassa (<20%). La farmacocinetica a seguito di dosi multiple è prevedibile dai dati in dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Sesso Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Compromissione renale La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50%). Poiché l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con compromissione renale è necessaria una riduzione della dose e dopo una seduta di emodiliasi è necessaria la somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 2). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die. Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco era simile in tutte le fasce d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose. I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in ciascuna fascia d’età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥30 kg. L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3-4 ore nei pazienti pediatrici fino ai 6 anni di età e di 4-6 ore in quelli di età pari e superiore ai 7 anni. L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume di distribuzione orale apparente di pregabalin e queste correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti. La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Anziani La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con le riduzioni della clearance della creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della funzionalità renale correlata all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere paragrafo 4.2 Tabella 2). Madri che allattano al seno La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno con concentrazioni medie allo stato stazionario pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (presupponendo un consumo medio di latte di 150 mL/kg/die) di donne trattate con 300 mg/die o con la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31

15 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose giornaliera materna totale in termini di mg/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza negli animali, pregabalin è stato ben tollerato alle dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia, sono stati osservati effetti sul SNC inclusi ipoattività, iperattività e atassia. Nel ratto albino anziano è stato comunemente osservato un aumento di incidenza dell’atrofia retinica a seguito dell’esposizione a lungo termine al pregabalin con un’esposizione ≥5 volte l’esposizione media nell’uomo alle massime dosi cliniche raccomandate. Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nei topi, nei ratti o nei conigli. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalin ha indotto tossicità nello sviluppo della prole nei ratti ad un’esposizione >2 volte l’esposizione umana massima raccomandata. Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto, sono stati osservati solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi negli organi riproduttivi e nei parametri dello sperma dei maschi di ratto sono reversibili e si verificano solo ad una esposizione al di sopra di quella terapeutica oppure sono associati ad un processo degenerativo spontaneo dell’organo riproduttivo del maschio del ratto. Tuttavia gli effetti sono considerati minori o comunque non di rilevanza clinica. Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro ed in vivo. Sono stati condotti studi di carcinogenesi a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non è stata osservata formazione di tumori nei ratti esposti a dosi fino a 24 volte superiori l’esposizione media nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un aumento di incidenza dei tumori con esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato osservato un aumento di incidenza di emangiosarcoma con esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotta da pregabalin nei topi causa alterazioni piastriniche ed un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nei ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici limitati a breve ed a lungo termine. Non vi è evidenza per suggerire un rischio associato nell’uomo. Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. Alle esposizioni terapeutiche, si sono evidenziati segni clinici a carico del SNC di iperattività e bruxismo ed alcuni cambiamenti nella crescita (riduzione transitoria dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo mestruale con 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani 1-2 settimane dopo un’esposizione 2 volte maggiore l’esposizione terapeutica umana. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non è stato più osservato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle compresse: Ipromellosa Idrossipropilcellulosa (E 463) Copolimero di metacrilato butilato basico (E 1205) Crospovidone (Tipo A) Magnesio stearato (E 470b) Silice colloidale anidra (E 551)

Rivestimento delle compresse: Lindone 82,5 mg Alcol polivinilico (E 1203) Diossido di titanio (E171) Macrogol (E 1521) Talco (E 553b) Lindone 165 mg Alcol polivinilico (E 1203) Diossido di titanio (E171) Macrogol (E 1521) Talco (E 553b) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Lindone 330 mg Alcol polivinilico (E 1203) Diossido di titanio (E171) Macrogol (E 1521) Talco (E 553b) Ossido di ferro rosso (E 172) Ossido di ferro nero (E 172) Inchiostro smalto Shellac Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E 1520)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Lindone 82,5 mg Non conservare a temperatura superiore a 30° C Lindone 165 mg e Lindone 330 mg Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio di cartone contenente un contenitore bianco in HDPE rotondo, a bocca larga, con tappo bianco a prova di bambino con rivestimento e un cilindro essiccante. Confezione originale da 30 compresse a rilascio prolungato. L’essiccante non deve essere ingerito. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Exeltis Italia S.r.l. Via Lombardia, 2/A 20068 Peschiera Borromeo (MI) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050369014 - "82,5 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE 050369026 - "165 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE 050369038 - "330 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN CONTENITORE HDPE

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 ottobre 2024

10. Data di revisione del testo