LOCAMETZ

1. Denominazione del medicinale

Locametz 25 microgrammi kit per preparazione radiofarmaceutica

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Il flaconcino contiene 25 microgrammi di gozetotide. Il radionuclide non è incluso nel kit. Eccipiente con effetti noti Il flaconcino contiene 28,97 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Kit per preparazione radiofarmaceutica Un flaconcino di polvere bianca liofilizzata (polvere per soluzione iniettabile).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Medicinale solo per uso diagnostico. Locametz, a seguito della marcatura con gallio-68, è indicato per la rilevazione di lesioni positive all’antigene di membrana specifico della prostata (prostate-specific membrane antigen, PSMA) con tomografia a emissione di positroni (PET) in adulti con carcinoma prostatico (PCa) nei seguenti contesti clinici: • Stadiazione primaria di pazienti con PCa ad alto rischio prima della terapia curativa primaria, • Sospetta recidiva del PCa in pazienti con livelli crescenti di antigene prostatico specifico (prostate-specific antigen, PSA) nel siero dopo terapia curativa primaria, • Identificazione di pazienti con carcinoma prostatico metastatico progressivo resistente alla castrazione (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) positivo al PSMA per i quali è indicata la terapia mirata al PSMA (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere somministrato solo da operatori sanitari qualificati con esperienza tecnica nell’uso e nella manipolazione di agenti di imaging per medicina nucleare e solo in una struttura designata per la medicina nucleare. Posologia La dose raccomandata di gallio (68 Ga) gozetotide è pari a 1,8-2,2 MBq/kg di peso corporeo, con una dose minima di 111 MBq fino a una dose massima di 259 MBq.

Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Compromissione renale Non vi sono dati con gallio (68 Ga) gozetotide in pazienti con compromissione renale da moderata a grave/terminale. Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Locametz nella popolazione pediatrica per l’identificazione delle lesioni positive al PSMA nel carcinoma prostatico. Modo di somministrazione Questo medicinale è per uso endovenoso e multidose. Deve essere ricostituito e marcato prima della somministrazione al paziente. Dopo la ricostituzione e la marcatura, la soluzione di gallio (68 Ga) gozetotide deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta. Deve essere evitato lo stravaso locale con conseguente esposizione accidentale del paziente a radiazioni e artefatti di imaging. L’iniezione deve essere seguita da un lavaggio endovenoso con una soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per assicurare la completa somministrazione della dose. La radioattività totale nella siringa deve essere verificata con un calibratore di dose immediatamente prima e dopo la somministrazione al paziente. Il calibratore di dose deve essere calibrato e conforme agli standard internazionali. Si devono seguire le istruzioni relative alla diluizione della soluzione di gallio (68 Ga) gozetotide (vedere paragrafo 12). Per la preparazione del paziente, vedere paragrafo 4.4. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la marcatura del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12. Acquisizione delle immagini L’acquisizione delle immagini PET con gallio (68 Ga) gozetotide deve essere eseguita scansionando tutto il corpo, a partire dalla parte centrale della coscia e procedendo fino alla base del cranio. Le immagini PET devono essere acquisite da 50 a 100 minuti dopo la somministrazione endovenosa di una soluzione di gallio (68 Ga) gozetotide. L’ora di inizio e la durata dell’acquisizione delle immagini devono essere adattate all’apparecchiatura utilizzata, al paziente e alle caratteristiche del tumore, al fine di ottenere immagini della migliore qualità possibile. Si raccomanda l’uso della tomografia computerizzata (CT) o della risonanza magnetica per immagini (MRI) per la correzione dell’attenuazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a uno qualsiasi dei componenti del radiofarmaco marcato.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Giustificazione del rapporto beneficio/rischio individuale Per ogni paziente, l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata in rapporto al probabile beneficio. L’attività somministrata deve essere, in ogni caso, quella ragionevolmente più bassa possibile in grado di ottenere le informazioni diagnostiche richieste. Ad oggi non esistono dati adeguati per dare informazioni sulla successiva gestione di pazienti con malattia ad alto rischio quando viene utilizzata la PSMA PET/CT per la stadiazione primaria. L’esperienza di utilizzo della PET con gallio (68 Ga) gozetotide per la selezione di pazienti per la terapia basata sul PSMA è limitata ai pazienti con carcinoma prostatico metastatico progressivo resistente alla castrazione (mCRPC) che sono stati trattati con inibitore della via del recettore degli androgeni (AR) e chemioterapia a base di taxani, e alla selezione dei pazienti per il trattamento con lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan. Il rapporto beneficio-rischio non può essere generalizzabile ad altri tipi di terapia basata sul PSMA e a pazienti con mCRPC con trattamenti precedenti diversi. Rischio di radiazioni Gallio (68 Ga) gozetotide contribuisce all’esposizione cumulativa complessiva alle radiazioni a lungo termine del paziente, che è associata a un aumentato rischio di cancro. È necessario assicurarsi che la manipolazione, la ricostituzione e le procedure di marcatura avvengano in sicurezza, al fine di proteggere i pazienti e gli operatori sanitari dall’esposizione accidentale alle radiazioni (vedere paragrafi 6.6 e 12). Interpretazione delle immagini ottenute con gallio (68 Ga) gozetotide Le immagini PET con gallio (68 Ga) gozetotide devono essere interpretate mediante valutazione visiva. Il sospetto di lesioni maligne si basa sull’assorbimento di gallio (68 Ga) gozetotide rispetto al tessuto di fondo. L’assorbimento di gallio (68 Ga) gozetotide non è specifico per il carcinoma prostatico e può verificarsi in tessuti normali (vedere paragrafo 5.2), altri tipi di cancro e processi non maligni, che potenzialmente portano a risultati falsi positivi. Un assorbimento fisiologico del PSMA da moderato a elevato si osserva nei reni, nelle ghiandole lacrimali, nel fegato, nelle ghiandole salivari e nella parete della vescica urinaria. I risultati falsi positivi includono, ma non sono limitati a, carcinoma a cellule renali, carcinoma epatocellulare, carcinoma mammario, carcinoma polmonare, malattie ossee benigne (es. morbo di Paget), sarcoidosi/granulomatosi polmonare, gliomi, meningiomi, paragangliomi e neurofibromi. I gangli possono imitare i linfonodi. Le prestazioni diagnostiche di gallio (68 Ga) gozetotide possono essere influenzate dai livelli sierici di PSA, dai trattamenti mirati ai recettori degli androgeni, dallo stadio della malattia e dalla dimensione dei linfonodi maligni (vedere paragrafo 5.1). Le immagini PET di gallio (68 Ga) gozetotide devono essere interpretate solo da lettori specializzati nell’interpretazione di immagini PET con la PET di gallio (68Ga) gozetotide. I risultati delle immagini PET di gallio (68 Ga) gozetotide devono sempre essere interpretati in associazione con ed essere confermati da altri metodi diagnostici (inclusa l’istopatologia) prima di iniziare un successivo cambiamento nella gestione del paziente. Preparazione del paziente I pazienti devono essere ben idratati prima della somministrazione di gallio (68 Ga) gozetotide e deve essere indicato loro di urinare immediatamente prima della procedura e frequentemente durante le prime ore dopo l’acquisizione delle immagini al fine di ridurre l’esposizione alle radiazioni.

Avvertenze specifiche Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 28,97 mg di sodio per iniezione, equivalente all’1,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. pH acido e stravaso Il basso pH di gallio (68 Ga) gozetotide può causare reazioni in sede di iniezione dopo la somministrazione. Lo stravaso accidentale può causare irritazione locale dovuta al pH acido della soluzione. I casi di stravaso devono essere gestiti secondo le linee guida istituzionali.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sulla base di studi di interazione in vitro, non si prevede che gallio (68 Ga) gozetotide abbia alcuna interazione clinicamente significativa con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2). Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Locametz non è indicato per l’uso nelle donne. Non sono disponibili dati sull’uso di gallio (68 Ga) gozetotide nelle donne. Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali con gallio (68 Ga) gozetotide. Tuttavia, tutti i radiofarmaci, compreso gallio (68 Ga) gozetotide, sono potenzialmente in grado di causare danni fetali. Allattamento Locametz non è indicato per l’uso nelle donne. Non vi sono dati sugli effetti di gallio (68 Ga) gozetotide sul neonato/lattante o sulla produzione di latte. Non sono stati condotti studi sull’allattamento negli animali con gallio (68 Ga) gozetotide. Fertilità Non vi sono dati sull’effetto di gallio (68 Ga) gozetotide sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gallio (68 Ga) gozetotide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza L’esposizione alle radiazioni ionizzanti è correlata all’induzione cancerogena e ad un potenziale sviluppo di difetti ereditari. Poiché la dose efficace è pari a 0,0166 mSv/MBq, con una dose massima raccomandata di 259 MBq (4,3 mSv), si prevede che queste reazioni avverse si verifichino con una bassa probabilità. In pazienti trattati con gallio (68 Ga) gozetotide si sono verificate reazioni avverse da lievi a moderate, ad eccezione di un evento di stanchezza di grado 3 (0,1%). Le reazioni avverse più comuni sono stanchezza (1,2%), nausea (0,8%), stipsi (0,5%) e vomito (0,5%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza di gallio (68 Ga) gozetotide alla dose mediana per peso corporeo di 1,9 MBq/kg (intervallo: 0,9-3,7 MBq/kg) è stato valutato in 1 003 pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione trattati con il miglior standard di cura a discrezione del medico (studio VISION). Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000). Tabella 1 Reazioni avverse osservate con gallio (68 Ga) gozetotide Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza Reazione avversa Patologie gastrointestinali Non comune Nausea Non comune Stipsi Non comune Vomito Non comune Diarrea Non comune Bocca secca Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza Non comune Reazioni in sede di iniezione1 Non comune Brividi 1 Le reazioni in sede di iniezione includono: ematoma nel sito dell’iniezione, calore in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di somministrazione di un sovradosaggio di radiazioni con gallio (68 Ga) gozetotide, la dose di radiazioni assorbita dal paziente deve essere ridotta, ove possibile, aumentando l’eliminazione del radionuclide dall’organismo mediante idratazione e frequente svuotamento della vescica. Può essere utile stimare la dose di radiazioni effettiva che è stata applicata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Radiofarmaci diagnostici, altri radiofarmaci diagnostici per la rilevazione di tumori, codice ATC: V09IX14 Meccanismo d’azione Gallio (68 Ga) gozetotide si lega alle cellule che esprimono il PSMA, comprese le cellule tumorali maligne del carcinoma prostatico, che sovraesprimono il PSMA. Gallio-68 è un radionuclide con u

7 rendimento di emissioni che consente l’imaging PET. In base all’intensità dei segnali, le immagini PET ottenute con gallio (68 Ga) gozetotide indicano la presenza della proteina PSMA nei tessuti. Effetti farmacodinamici Alle concentrazioni chimiche utilizzate per gli esami diagnostici, il gallio (68 Ga) gozetotide non ha alcuna attività farmacodinamica. Efficacia e sicurezza clinica La sensibilità e la specificità di gallio (68 Ga) gozetotide sono state valutate nei due seguenti studi prospettici: In van Kalmthout et al, 2020, 103 pazienti maschi adulti con carcinoma prostatico confermato da biopsia e caratteristiche di rischio intermedio e alto indicate dall’estesa dissezione dei linfonodi pelvici (extended pelvic lymph node dissection, ePLND) sono stati sottoposti a imaging PET/CT con gallio (68 Ga) gozetotide. Le scansioni PET/CT sono state lette da due lettori indipendenti in cieco e la ePLND è stata lo standard di riferimento istopatologico per 96 pazienti su 103 (93%). La sensibilità basata sui pazienti, la specificità, il valore predittivo positivo e negativo (rispettivamente PPV e NPV) dell’imaging PET/CT con gallio (68 Ga) gozetotide per rilevare le metastasi linfonodali (lymph node metastasis, LNM) sono riassunti nella Tabella 2. Tabella 2 Risultati di efficacia nella stadiazione primaria di pazienti con carcinoma prostatico confermato da biopsia Basati sui pazienti N=961 Sensibilità (IC 95%) 42% (27, 58) Specificità (IC 95%) 91% (79, 97) PPV 77% (54, 91) NPV 68% (56, 78) 1 Popolazione valutabile L’accordo inter-lettore è stato κ = 0,67 per i due lettori indipendenti in cieco. Delle 67 LNM analizzate, 26 sono state rilevate mediante PET/CT con gallio (68 Ga) gozetotide, risultando in una sensibilità basata sui linfonodi del 38,8%. Il diametro mediano del deposito metastatico in queste LNM rilevate era di 7 mm (intervallo: 0,3-35). La lettura PET ha mancato 41 LNM con un deposito metastatico mediano di 3,0 mm (intervallo: da 0,5 a 35,0). In Fendler et al, 2019, 635 pazienti adulti di sesso maschile con carcinoma prostatico confermato da istopatologia e recidiva biochimica (BCR) dopo prostatectomia (N=262), radioterapia (N=169) o entrambe (N=204) sono stati sottoposti a imaging PET/CT o PET/MRI con gallio (68 Ga) gozetotide. La BCR è stata definita da un PSA sierico ≥0,2 ng/mL più di 6 settimane dopo la prostatectomia o da un aumento del PSA sierico di almeno 2 ng/mL sopra il nadir dopo la radioterapia definitiva. I pazienti presentavano un livello mediano di PSA di 2,1 ng/mL sopra il nadir dopo la radioterapia (intervallo: 0,1-1 154 ng/mL). Uno standard di riferimento composito, comprendente istopatologia, livelli sierici seriali di PSA e i risultati di imaging (CT, MRI e/o scintigrafia ossea) era disponibile per 223 pazienti su 635 (35,1%), mentre lo standard di riferimento istopatologico era disponibile solo per 93 pazienti (14,6%). Le scansioni PET/CT sono state lette da 3 lettori indipendenti in cieco rispetto alle informazioni cliniche diverse dal tipo di terapia primaria e dal livello sierico più recente di PSA. Il rilevamento di lesioni positive al PSMA si è verificato in 475 pazienti su 635 (75%) trattati con gallio (68 Ga) gozetotide e il tasso di rilevamento è aumentato significativamente con i livelli di PSA. Il tasso di rilevamento delle lesioni positive alla PET con gallio (68 Ga) gozetotide è aumentato con l’aumentare dei livelli sierici di PSA (vedere paragrafo 4.4). La sensibilità e il valore predittivo positivo (PPV) della PET/CT con gallio (68Ga) gozetotide sono riassunti nella Tabella 3. La κ di Fleiss inter-lettore per l’imaging PET/CT con gallio (68 Ga) gozetotide variava da 0,65 (IC 95%: 0,61,

8 0,70) a 0,78 (IC 95%: 0,73, 0,82) nelle regioni valutate (letto prostatico, linfonodi pelvici, tessuti molli extrapelvici e ossa). Tabella 3 Risultati di efficacia in pazienti con carcinoma prostatico confermato istopatologicamente e BCR Standard di riferimento composito N=2231 Standard di riferimento istopatologico N=931 Sensibilità per paziente (IC 95%) NA 92% (84, 96) Sensibilità per regione (IC 95%) NA 90% (82, 95) PPV per paziente (IC 95%) 92% (88, 95) 84% (75, 90) PPV per regione (IC 95%) 92% (88, 95) 84% (76, 91) 1 Popolazione valutabile L’imaging PET/CT con gallio (68 Ga) gozetotide è stata utilizzata per identificare i pazienti adulti con mCRPC progressivo positivo al PSMA per lo studio VISION di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha testato l’efficacia di Pluvicto più il miglior standard di cura o il miglior standard di cura da solo. Un totale di 1 003 pazienti di sesso maschile, che erano stati trattati con almeno un inibitore della via del recettore degli androgeni (AR) e 1 o 2 precedenti regimi chemioterapici a base di taxani, sono stati selezionati in base all’espressione del PSMA delle lesioni del carcinoma prostatico. I pazienti sono stati sottoposti a una scansione PET/CT con gallio (68 Ga) gozetotide per valutare l’espressione del PSMA nelle lesioni definita in base ai criteri di lettura centrale. Nel braccio di terapia mirata al PSMA sono stati riportati un miglioramento della sopravvivenza complessiva e della sopravvivenza libera da progressione radiografica. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Locametz in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la visualizzazione del PSMA nel carcinoma prostatico (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Gallio (68 Ga) gozetotide mostra un comportamento bi-esponenziale nel sangue, con un’emivita biologica di 6,5 minuti per la componente rapida e un’emivita terminale di 4,4 ore per la componente più lenta. Sulla base dei dati in vitro, gozetotide si distribuisce principalmente nel plasma, con un rapporto sangue-plasma medio di 0,71. Gozetotide è legato per il 33% alle proteine plasmatiche umane. Captazione d’organo La massima dose di radiazioni assorbite di gallio (68 Ga) gozetotide si è verificata nei reni, nelle ghiandole lacrimali, nelle ghiandole salivari, nella parete della vescica urinaria e nel fegato. Le dosi di radiazioni assorbite stimate in questi organi per un’attività somministrata di 259 MBq sono pari a 62,1 mGy (reni), 28,5 mGy (ghiandole lacrimali), 23,1 mGy (ghiandole salivari), 14,8 mGy (parete della vescica urinaria) e 13,7 mGy (fegato). Biotrasformazione Sulla base dei dati in vitro, gallio (68 Ga) gozetotide subisce un metabolismo epatico e renale trascurabile.

Eliminazione Gallio (68 Ga) gozetotide viene eliminato principalmente per via renale. Circa il 14% della dose di gallio (68 Ga) gozetotide somministrata viene escreta nelle urine dopo 2 ore dall’iniezione. Emivita Sulla base dell’emivita biologica e terminale di gallio (68 Ga) gozetotide di 4,4 ore e dell’emivita fisica di gallio-68 di 68 minuti, la risultante emivita effettiva di gallio (68 Ga) gozetotide è di 54 minuti. Valutazione della potenziale interazione farmacologica in vitro Enzimi CYP450 Gozetotide non è un substrato, un inibitore o un induttore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). Non si prevede che gallio (68 Ga) gozetotide abbia interazioni farmacologiche con substrati, inibitori o induttori del CYP450. Trasportatori Gozetotide non è un substrato di BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 o OCT2. Gozetotide non è un inibitore di BCRP, BSEP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2. Non si prevede che gallio (68 Ga) gozetotide abbia interazioni farmacologiche con i substrati di questi trasportatori. Popolazioni speciali Anziani Nello studio clinico VISION, 752 pazienti su 1.003 (75%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani. Compromissione renale/compromissione epatica La farmacocinetica e la biodistribuzione di gallio (68 Ga) gozetotide non sono influenzate da compromissione renale/epatica in alcuna misura clinicamente rilevante.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gozetotide è stato valutato in studi di farmacologia di sicurezza e tossicità a dose singola. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dose singola. Cancerogenicità e mutagenicità Non sono stati condotti studi di mutagenicità e di cancerogenicità con gallio (68 Ga) gozetotide.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido gentisico Sodio acetato triidrato Sodio cloruro

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nei paragrafi 6.6 e 12.

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6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto: 1 anno. Dopo la ricostituzione e la marcatura, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 6 ore a 30°C (vedere paragrafo 6.4). Conservare in posizione verticale. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura, ricostituzione, marcatura o diluizione non precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della ricostituzione, conservare a temperatura inferiore a 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la marcatura del medicinale, vedere paragrafo 6.3. La conservazione dei radiofarmaci deve essere conforme alle normative nazionali sui materiali radioattivi.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Locametz viene fornito come kit multidose per preparazione radiofarmaceutica di una soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide (vedere paragrafi 2 e 3). Locametz contiene un flaconcino di vetro di tipo I Plus da 10 mL chiuso con un tappo di gomma e sigillato con un cappuccio a strappo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Avvertenza generale I radiofarmaci devono essere ricevuti, usati e somministrati solo da personale autorizzato in strutture cliniche designate. La loro ricezione, conservazione, utilizzo, trasferimento e smaltimento sono soggetti alle normative e/o alle appropriate autorizzazioni delle autorità competenti. I radiofarmaci devono essere preparati in modo da soddisfare sia le norme di radioprotezione sia i requisiti di qualità farmaceutica. Devono essere adottate adeguate precauzioni di asepsi. Il contenuto del flaconcino è destinato esclusivamente alla preparazione di una soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide e non deve essere somministrato direttamente al paziente senza aver prima effettuato la procedura di preparazione (vedere paragrafi 4.2 e 12). Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Prima della ricostituzione, il contenuto di Locametz non è radioattivo. Dopo la ricostituzione e la marcatura, si deve mantenere un’efficace schermatura dalle radiazioni della soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide (vedere paragrafo 3). Dopo la ricostituzione e la marcatura, Locametz contiene una soluzione iniettabile sterile di gallio (68 Ga) gozetotide con un’attività massima di 1 369 MBq. La soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide contiene anche acido cloridrico derivato dalla soluzione di gallio-68 cloruro.

La soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide è una soluzione sterile, limpida e incolore per la somministrazione endovenosa, senza particelle non disciolte e con pH compreso tra 3,2 e 6,5. Devono essere adottate adeguate precauzioni asettiche quando si preleva e si somministra la soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide. Le procedure di somministrazione devono essere eseguite in modo da ridurre al minimo il rischio di contaminazione del medicinale e di irradiazione degli operatori. È obbligatoria una schermatura efficace dalle radiazioni. Se, in qualsiasi momento durante la preparazione di questo medicinale, viene compromessa l’integrità del flaconcino, il medicinale non deve essere utilizzato. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la marcatura del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

09 dicembre 2022

10. Data di revisione del testo

11. DOSIMETRIA Gallio‐68 viene prodotto per mezzo di un generatore di germanio-68/gallio-68 (68 Ge/68 Ga) e decade con un’emivita di 68 minuti a zinco‐68 stabile. Gallio-68 decade come segue: • 89% mediante emissione di positroni con un’energia media di 836 keV, seguita da radiazioni di annichilazione fotonica di 511 keV (178%); • 10% mediante la cattura di elettroni orbitali (raggi X o emissioni Auger), e • 3% mediante 13 transizioni gamma da 5 livelli eccitati. La dose di radiazione effettiva di gallio (68 Ga) gozetotide è 0,022 mSv/MBq, risultando in una dose di radiazione effettiva di circa 5,70 mSv per un’attività massima somministrata di 259 MBq. Le dosi mediane di radiazioni assorbite per gli organi e i tessuti di pazienti adulti (N=6) dopo iniezione endovenosa di gallio (68 Ga) gozetotide, compresi gli intervalli osservati, sono state calcolate second

Sandgren et al, 2019, utilizzando ICRP/ICRU voxel phantom con il software IDAC-Dose 2.1. Le dosi mediane di radiazioni assorbite di gallio (68 Ga) gozetotide sono mostrate nella Tabella 4. Tabella 4 Stima delle dosi mediane di radiazioni assorbite di gallio (68 Ga) gozetotide Dose di radiazione assorbita (mGy/MBq)1 N=6 Organo Mediana (mGy/MBq) Intervallo (mGy/MBq) Ghiandole surrenali 0,048 0,0405 – 0,0548 Cervello 0,008 0,0065 – 0,0079 Mammella 0,008 0,0077 – 0,0087 Endostio (superficie ossea)* 0,011 0,0095 – 0,0110 Lenti dell’occhio* 0,0051 0,0047 – 0,0054 Parete della colecisti 0,027 0,0212 – 0,0343 Parete cardiaca 0,026 0,0236 – 0,0317 Reni* 0,240 0,2000 – 0,2800 Ghiandole lacrimali* 0,110 0,0430 – 0,2000 Parete del colon sinistro** 0,014 0,0120 – 0,0140 Fegato* 0,053 0,0380 – 0,0710 Polmoni* 0,016 0,0130 – 0,0170 Muscolo 0,0083 0,0073 – 0,0086 Esofago* 0,014 0,0110 – 0,0150 Pancreas 0,019 0,0173 – 0,0209 Parete del colon retto-sigmoide 0,013 0,0108 – 0,0149 Midollo osseo rosso (attivo)* 0,015 0,0140 – 0,0150 Parete del colon destro** 0,014 0,0120 – 0,0140 Ghiandole salivari* 0,089 0,0740 – 0,1500 Pelle* 0,007 0,0059 – 0,0069 Parete dell’intestino tenue 0,014 0,0129 – 0,0149 Milza* 0,046 0,0300 – 0,1000 Parete dello stomaco* 0,015 0,0150 – 0,0170 Testicoli* 0,009 0,0074 – 0,0089 Timo 0,0081 0,0072 – 0,0085 Tiroide* 0,010 0,0090 – 0,0100 Parete della vescica urinaria* 0,057 0,0280 – 0,0840 Dose effettiva (mSv/MBq)*2 0,022 0,0204 – 0,0242 * come riportato da Sandgren et al, 2019; tutte le altre stime degli organi sono state stimate sulla base dei coefficienti di attività integrati nel tempo degli organi di origine pubblicati nel documento ** riportato in Sandgren come un singolo valore etichettato come “Colon” 1 le dosi sono state calcolate utilizzando il software IDAC-Dose 2.1. 2 derivata in base alla pubblicazione 103 dell’ICRP 12. ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DI RADIOFARMACI Metodo di preparazione Fase 1: Ricostituzione e marcatura Locametz consente la preparazione diretta di una soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide con l’eluato proveniente da uno dei seguenti generatori (vedere di seguito le istruzioni specifiche per l’uso con ciascun generatore): • Generatore di germanio-68/gallio-68 (68 Ge/68 Ga) Eckert & Ziegler GalliaPharm • Generatore di germanio-68/gallio‐68 (68 Ge/68 Ga) IRE ELiT Galli Ad Devono essere seguite anche le istruzioni per l’uso fornite dal produttore del generatore di germanio-68/gallio-68.

La soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide deve essere preparata secondo la seguente procedura asettica: a. Togliere il cappuccio di protezione dal flaconcino di Locametz e tamponare il setto con un antisettico appropriato, quindi lasciare asciugare il setto. b. Forare il setto del flaconcino di Locametz con un ago sterile collegato a un filtro sterile con sfiato dell’aria da 0,2 micron per mantenere la pressione atmosferica all’interno del flaconcino durante il processo di ricostituzione. Collocare il flaconcino di Locametz in un contenitore con schermatura di piombo. Seguire le procedure di ricostituzione e marcatura specifiche del generatore, come mostrato nella Tabella 5 e nelle Figure 1 e 2. Passare poi alla Fase 2. Tabella 5 Ricostituzione e marcatura con i generatori Eckert & Ziegler GalliaPharm e IRE ELiT Galli Ad Se si utilizza il generatore Eckert & Ziegler GalliaPharm Se si utilizza il generatore IRE ELiT Galli Ad • Collegare il luer maschio della linea di uscita del generatore a un ago di eluizione sterile (dimensione 21G-23G). • Collegare il flaconcino di Locametz direttamente alla linea di uscita del generatore spingendo l’ago di eluizione attraverso il setto di gomma. • Eluire direttamente dal generatore nel flaconcino di Locametz. Eseguire l’eluizione manualmente o mediante una pompa in base alle istruzioni per l’uso del generatore. Per iniziare l’eluizione, collegare il flaconcino di Locametz attraverso l’ago di sfiato con filtro sterile con sfiato dell’aria da 0,2 micron a un flaconcino sottovuoto (volume minimo 25 mL) per mezzo di un ago sterile (dimensione 21G-23G) o ad una pompa. Ricostituire la polvere liofilizzata con 5 mL di eluato. Ricostituire la polvere liofilizzata con 1,1 mL di eluato. Al termine dell’eluizione, scollegare il flaconcino di Locametz dal generatore rimuovendo dal setto di gomma l’ago di eluizione e l’ago di sfiato con il filtro sterile con sfiato dell’aria da 0,2 micron. Quindi capovolgere il flaconcino di Locametz una volta e ricollocarlo in posizione verticale. Al termine dell’eluizione, estrarre prima l’ago sterile dal flaconcino sottovuoto o scollegare la pompa per vuoto per ristabilite la pressione atmosferica nel flaconcino di Locametz, quindi scollegare il flaconcino dal generatore rimuovendo dal setto di gomma sia l’ago di eluizione sia l’ago di sfiato con il filtro sterile con sfiato dell’aria da 0,2 micron.

Figura 1 Procedura di ricostituzione e marcatura per il generatore Eckert & Ziegler GalliaPharm Figura 2 Procedura di ricostituzione e marcatura per il generatore IRE ELiT Galli Ad Fase 2: Incubazione a. Incubare il flaconcino di Locametz in posizione verticale a temperatura ambiente (20-30°C) per almeno 5 minuti senza agitare né mescolare. b. Dopo 5 minuti, analizzare il flaconcino contenente la soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide per determinare la concentrazione di radioattività totale utilizzando un calibratore di dose e registrare il risultato. c. Eseguire i controlli di qualità secondo i metodi raccomandati al fine di verificare la conformità con le specifiche (vedere Fase 3). 5 mL HCl 0,1 M 68 Ga in HCl Generatore di 68 Ge/68 Ga Polvere liofilizzata A 20-30°C in posizione verticale per 5 minuti Gallio (68 Ga) gozetotide 1,1 mL HCl 0,1 M 68 Ga in HCl Generatore di 68 Ge/68 Ga Polvere liofilizzata A 20-30°C in posizione verticale per 5 minuti Gallio (68 Ga) gozetotide Vuot

15 d. Conservare il flaconcino di Locametz contenente la soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide in posizione verticale in un contenitore con schermatura di piombo a una temperatura inferiore a 30°C fino al momento dell’uso. e. Dopo l’aggiunta di gallio-68 cloruro al flaconcino di Locametz, utilizzare la soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide entro 6 ore. Fase 3: Specifiche e controllo di qualità Eseguire i controlli di qualità indicati in Tabella 6 dietro una schermatura di vetro piombato a scopo di radioprotezione. Tabella 6 Specifiche della soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide Test Criteri di accettazione Metodo Aspetto Limpido, incolore e senza particelle non disciolte Ispezione visiva pH 3,2 – 6,5 Strisce indicatrici del pH Efficienza di marcatura Specie di gallio-68 non complessato ≤3% Cromatografia istantanea su strato sottile (ITLC, vedere i dettagli di seguito) Determinare l’efficienza di marcatura della soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide mediante cromatografia istantanea su strato sottile (ITLC). Eseguire l’ITLC utilizzando strisce ITLC-SG e utilizzando ammonio acetato 1M: Metanolo (1:1 V/V) come fase mobile. Metodo ITLC a. Sviluppare la striscia ITLC-SG per una distanza di 6 cm dal punto di applicazione (ovvero a 7 cm dal fondo della striscia ITLC). b. Eseguire la scansione della striscia ITLC-SG con uno scanner radiometrico per ITLC. c. Calcolare l’efficienza di marcatura mediante integrazione dei picchi sul cromatogramma. Non utilizzare il prodotto ricostituito e marcato se la percentuale (%) di specie di gallio-68 non complessato è superiore al 3%. Le specifiche del fattore di ritenzione (Rf) sono le seguenti: • Specie di gallio-68 non complessato, Rf = da 0 a 0,2; • Gallio (68 Ga) gozetotide, Rf = da 0,8 a 1 Fase 4: Somministrazione a. Quando si preleva e si somministra la soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide, si devono utilizzare una tecnica asettica e una schermatura da radiazioni (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). b. Prima dell’uso, ispezionare visivamente la soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide preparata dietro una schermatura di vetro piombato per scopi di radioprotezione. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide, incolori e senza particelle non disciolte (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). c. Dopo la ricostituzione e la marcatura, la soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide può essere diluita con acqua per preparazioni iniettabili o soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) fino a un volume finale di 10 mL. Per il generatore IRE ELiT Galli Ad è necessaria una diluizione fino a un volume minimo di 4 mL al fine di ridurre l’osmolalità. d. Prima della somministrazione, utilizzando una siringa monodose dotata di ago sterile (misura 21G-23G) e di schermatura protettiva, prelevare asetticamente la soluzione iniettabile di gallio (68 Ga) gozetotide preparata (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). e. La radioattività totale nella siringa deve essere verificata con un calibratore di dose immediatamente prima e dopo la somministrazione di gallio (68 Ga) gozetotide al paziente. Il calibratore di dose deve essere calibrato e conforme agli standard internazionali (vedere paragrafo 4.2).

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Via Crescentino snc 13040 Saluggia (VC) Italia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).