LOPERAMIDE GRINDEKS

1. Denominazione del medicinale

Loperamide Grindeks 2 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 2 mg di loperamide cloridrato. Eccipiente con effetti noti: ogni capsula contiene 95 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Capsule rigide in gelatina N. 3 (circa 16 mm × 6 mm) con corpo rosa e tappo verde scuro, contenenti polvere bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico di diarrea acuta in adulti e adolescenti con età superiore a 12 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti La dose iniziale sono 2 capsule (4 mg) seguite da 1 capsula (2 mg) dopo ciascuna evacuazione successiva di feci non formate (molli). La dose totale giornaliera non deve superare 6 capsule (12 mg). Adolescenti con età superiore a 12 anni La dose iniziale sono 2 capsule (4 mg) seguite da 1 capsula (2 mg) dopo ciascuna evacuazione successiva di feci non formate (molli). La dose totale giornaliera non deve superare 4 capsule (8 mg). Bambini con età inferiore a 12 anni Vi sono dati limitati sull'uso nei bambini di età inferiore a 12 anni (vedere Paragrafo 4.8). Per i bambini di età compresa tra 2 e 12 anni possono essere più adatti altri medicinali a base di loperamide con una diversa forma farmaceutica (ad es. soluzione orale) e un dosaggio inferiore. Non utilizzare in bambini di età compresa tra 2 e 12 anni senza prescrizione medica. Bambini di età inferiore a 2 anni, vedere paragrafo 4.3. La durata massima del trattamento è 48 ore. Anziani Negli anziani non è necessario un aggiustamento della dose. Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica Sebbene non siano disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica, loperamide cloridrato deve essere usata con cautela in questi pazienti a causa di un ridotto metabolismo di primo passaggio (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Per uso orale. Le capsule di Loperamide Grindeks devono essere deglutite intere, con del liquido. Le capsule non devono essere masticate a causa del sapore amaro. Le capsule possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Loperamide cloridrato non deve essere usata in bambini con età inferiore a 2 anni. - Loperamide cloridrato non deve essere usata come terapia primaria: - nei pazienti con dissenteria acuta caratterizzata da febbre alta e sangue nelle feci - nei pazienti con colite ulcerosa acuta - nei pazienti con colite pseudomembranosa associata all’uso di antibiotici ad ampio spettro - nei pazienti con enterocoliti batteriche causate da organismi invasivi, inclusi Salmonella, Shigella e Campilobacter Loperamide cloridrato non deve essere utilizzata quando l’inibizione della peristalsi può essere dannosa (compresi ileo, subileo megacolon, megacolon tossico, ecc.) Loperamide cloridrato deve essere interrotta immediatamente qualora si sviluppino stipsi, distensione addominale o ileo.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di formazione di feci inusualmente dure o in caso di mancato movimento intestinale durante il trattamento con questo medicinale. Il trattamento non sostituisce il trattamento antibatterico per la diarrea infettiva. Ai pazienti deve essere consigliato di interrompere il trattamento e di rivolgersi al proprio medico riguardo alla diarrea acuta se non si osserva un miglioramento clinico entro 48 ore. Il trattamento della diarrea con loperamide cloridrato è solo sintomatico. Ogni volta che può essere determinata un’eziologia di base, deve essere somministrato un trattamento specifico quando opportuno. La priorità in caso di diarrea acuta è la prevenzione e l'inversione della deplezione di fluidi ed elettroliti. In caso di disidratazione, la contromisura più importante è la somministrazione di un’adeguata terapia sostitutiva a base di liquidi e di elettroliti. Questo è particolarmente importante nei bambini piccoli e nei pazienti fragili ed anziani con diarrea acuta. In caso di disidratazione un paziente può presentare capogiri e iniziare a vomitare. La bocca secca può anche essere un segno di disidratazione. I pazienti affetti da AIDS trattati con questo medicinale per la diarrea devono interrompere la terapia ai primi segni di distensione addominale. Nei pazienti affetti da AIDS con colite infettiva causata da patogeni virali e batterici e trattati con loperamide cloridrato, sono stati segnalati casi di megacolon tossico. Sebbene non siano disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica, loperamide cloridrato deve essere usata con cautela in questi pazienti a causa di un ridotto metabolismo di primo passaggio. Questo medicinale deve essere utilizzato con maggiore cautela da pazienti con compromissione epatica poiché il conseguente sovradosaggio può portare a tossicità del SNC.

Sono stati segnalati eventi cardiaci tra cui il prolungamento del QT e del complesso QRS e torsioni di punta in associazione al sovradosaggio. Alcuni casi hanno avuto esito fatale (vedere paragrafo 4.9). Il sovradosaggio può rendere manifesta la presenza della sindrome di Brugada. I pazienti non devono superare la dose raccomandata e/o la durata del trattamento. Eccipienti I pazienti devono essere informati che ciascuna capsula di Loperamide Grindeks contiene 95 mg di lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I dati non clinici hanno dimostrato che loperamide è un substrato della P-glicoproteina. La somministrazione concomitante di loperamide (in dose singola da 16 mg) con chinidina o ritonavir (inibitori della P-glicoproteina) ha mostrato un aumento da 2 a 3 volte dei livelli plasmatici di loperamide. La rilevanza clinica di questa interazione farmacocinetica con gli inibitori della Pglicoproteina, quando loperamide viene somministrata ai dosaggi raccomandati (da 2 a 16 mg al giorno), non è nota. La somministrazione concomitante di loperamide (in dose singola da 4 mg) e di itraconazolo, un inibitore del CYP3A4 e della P-glicoproteina, ha mostrato un aumento da 3 a 4 volte delle concentrazioni plasmatiche di loperamide. Nello stesso studio il gemfibrozil, un inibitore del CYP2C8, ha aumentato le concentrazioni plasmatiche della loperamide di circa 2 volte. La combinazione di itraconazolo e gemfibrozil ha mostrato un aumento di 4 volte dei livelli plasmatici di picco di loperamide e un aumento di 13 volte dell’esposizione plasmatica totale. Questi aumenti non erano associati con effetti a carico del sistema nervoso centrale, come rilevato dai test psicomotori (ad esempio sonnolenza soggettiva e il test di sostituzione di simboli e cifre - Digit Symbol Substitution Test). La somministrazione concomitante di loperamide (in dose singola da 16 mg) e ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4 e della P-glicoproteina, ha determinato un aumento di 5 volte delle concentrazioni plasmatiche di loperamide. Questo aumento non era associato a un aumento degli effetti farmacodinamici, come rilevato dalla pupillometria. Il trattamento concomitante con desmopressina per via orale ha determinato un aumento di 3 volte delle concentrazioni plasmatiche di desmopressina, presumibilmente a causa di un rallentamento della motilità gastrointestinale. Si prevede che farmaci con proprietà farmacologiche simili possano potenziare l'effetto di loperamide cloridrato e che i farmaci che accelerano il transito gastrointestinale possano diminuirne l'effetto. Loperamide può interagire con saquinavir, erba di San Giovanni e valeriana.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono disponibili dati limitati sull'uso di loperamide cloridrato in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura preventiva è preferibile evitare l'uso di loperamide cloridrato durante la gravidanza, soprattutto nel primo trimestre. Allattamento Piccole quantità di loperamide possono essere escrete nel latte materno umano. Pertanto questo medicinale non è raccomandato durante l’allattamento. Le donne in gravidanza o che allattano con latte materno devono chiedere consiglio al medico sull'uso di questo medicinale. Fertilit

Non vi sono dati disponibili sugli effetti di loperamide cloridrato sulla fertilità umana. Risultati di studi su animali non indicano alcun effetto della loperamide cloridrato sulla fertilità alle dosi terapeutiche.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Loperamide Grindeks altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nel contesto di diarrea trattata con loperamide cloridrato possono verificarsi stanchezza, capogiri o sonnolenza. Pertanto si consiglia di adottare cautela quando si guida un veicolo e si svolgono lavori potenzialmente pericolosi.

4.8 Effetti indesiderati

Adulti e adolescenti con età pari o superiore a 12 anni La sicurezza di loperamide cloridrato è stata valutata in 3076 adulti e adolescenti di età ≥12 anni che hanno partecipato a 31 studi clinici controllati e non controllati con loperamide cloridrato utilizzata per il trattamento della diarrea. Di questi, 2755 pazienti erano trattati per diarrea acuta in 26 studi e 321 per diarrea cronica in 5 studi. Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente (incidenza ≥1%) nel corso degli studi clinici con loperamide cloridrato per il trattamento della diarrea acuta sono state: stitichezza (2,7%), flatulenza (1,7%), cefalea (1,2%) e nausea (1,1%). Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente (incidenza ≥1%) nel corso degli studi clinici con loperamide cloridrato per il trattamento di pazienti con diarrea cronica sono state: flatulenza (2,8%) stitichezza (2,2%), nausea (1,2%) e capogiri (1,2%). Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1 000, <1/100); raro (1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco riportate con l’uso di loperamide cloridrato durante gli studi clinici negli adulti e adolescenti di età ≥12 anni o nell'esperienza postmarketing Classificazione per sistemi e organi Indicazione Diarrea acuta (N=2755) Esperienza post-marketing - diarrea acuta e cronica Disturbi del sistema immunitario Reazione di ipersensibilità* Raro Reazione anafilattica (incluso shock anafilattico)* Raro Reazione anafilattoide* Raro Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Capogiri Non comune Sonnolenza* Non comune Perdita di conoscenza* Raro Stupore* Raro Livello di conoscenza ridotto* Raro Ipertonia* Raro Difficoltà di coordinazione* Rar

Classificazione per sistemi e organi Indicazione Diarrea acuta (N=2755) Esperienza post-marketing - diarrea acuta e cronica Patologie dell'occhio Miosi* Raro Patologie gastrointestinali Pancreatite acuta Non nota Stitichezza, nausea, flatulenza Comune Dolore addominale, malessere addominale, bocca secca Non comune Dolore della parte superiore dell’addome, vomito Non comune Distensione addominale Raro Ileo* (compreso ileo paralitico) Raro Megacolon* (compreso megacolon tossico) Raro Glossalgia* Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema Non comune Eruzione bollosa* (compresa sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme) Raro Angioedema* Raro Orticaria* Raro Prurito* Raro Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria* Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento* Raro * Sintomi segnalati nell'esperienza post-marketing. Poiché le segnalazioni post marketing non differenziavano tra le indicazioni per il trattamento della diarrea cronica e acuta o tra popolazione adulta o pediatrica, le frequenze sono stimate da tutte le sperimentazioni cliniche con loperamide cloridrato. Popolazione pediatrica La sicurezza di loperamide cloridrato è stata valutata su 607 pazienti di età compresa tra 10 giorni e 13 anni che hanno partecipato a 13 studi clinici controllati e non controllati per il trattamento della diarrea acuta. In generale le reazioni avverse in questa popolazione sono state simili a quelle osservate negli studi clinici condotti negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 12 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavvers

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4.9 Sovradosaggio

Sintomi In caso di sovradosaggio (compreso un sovradosaggio relativo, a causa di disfunzione epatica), possono verificarsi depressione del SNC (stupore, anomalie della coordinazione, sonnolenza, miosi, ipertonia muscolare e depressione respiratoria), bocca secca, fastidio addominale, nausea, vomito, stitichezza, ritenzione urinaria e ileo. I bambini possono essere più sensibili agli effetti a carico del SNC rispetto agli adulti. In pazienti che hanno ingerito dosi eccessive di loperamide (sono state segnalate dosi da 40 mg a 792 mg), sono stati osservati eventi cardiaci quali prolungamento dell’intervallo QT e del complesso QRS, e/o altre gravi aritmie ventricolari (comprese torsioni di punta), arresto cardiaco e sincope (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati anche casi fatali. Il sovradosaggio può rendere manifesta la presenza della sindrome di Brugada. Trattamento In caso di sovradosaggio, deve essere avviato il monitoraggio ECG per il prolungamento dell’intervallo QT. Se insorgono sintomi di sovradosaggio a carico del SNC, si può somministrare naloxone come antidoto. Poiché la durata d’azione di loperamide è più estesa di quella di naloxone (da 1 a 3 ore), può essere indicato il trattamento ripetuto con naloxone. Pertanto il paziente deve essere monitorato attentamente per almeno 48 ore, al fine di individuare un’eventuale depressione del SNC.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antipropulsivi; codice ATC: A07DA03 Meccanismo d'azione Loperamide si lega ai recettori oppiacei nella parete intestinale, riducendo l’attività peristaltica e aumentando il tempo di transito intestinale inibendo il rilascio di acetilcolina e prostaglandine. Loperamide aumenta l'assorbimento di acqua ed elettroliti, soprattutto nell'ileo. Loperamide aumenta anche il tono dello sfintere anale, che aiuta a ridurre l'incontinenza e l’urgenza fecale. A causa della sua alta affinità con la parete intestinale e al metabolismo di primo passaggio, loperamide entra raramente nella circolazione sistemica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La maggior parte della loperamide ingerita viene assorbita dall'intestino ma, a causa del suo significativo metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità sistemica è solo dello 0,3% circa. Distribuzione Studi sulla distribuzione nei ratti mostrano una alta affinità per la parete intestinale con una preferenza per il legame ai recettori dello strato muscolare longitudinale. Il legame di loperamide alle proteine plasmatiche è del 95%, principalmente all'albumina. I dati non clinici hanno dimostrato che loperamide è un substrato della P-glicoproteina. Biotrasformazione Loperamide viene quasi completamente estratto dal fegato dove è principalmente metabolizzato, coniugato ed escreto tramite la bile. La N-demetilazione ossidativa è la via metabolica principale di loperamide ed è mediata principalmente tramite il CYP3A4 e CYP2C8. A causa di questo effetto d

7 primo passaggio molto alto, le concentrazioni plasmatiche del farmaco non modificato rimangono estremamente basse. Eliminazione L'emivita di loperamide nell'uomo è circa 11 ore con un intervallo di 9-14 ore. L'escrezione di loperamide non modificata e dei metaboliti avviene principalmente attraverso le feci. Popolazione pediatrica Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica nella popolazione pediatrica. Si prevede che il comportamento farmacocinetico di loperamide e le interazioni di altri farmaci con loperamide siano comparabili a quelle negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Negli studi acuti e cronici eseguiti con loperamide non è stata osservata tossicità rilevante. La valutazione non clinica in vitro e in vivo di loperamide non indica effetti significativi a carico dell’elettrofisiologia cardiaca entro l'intervallo di concentrazione terapeuticamente rilevante e a multipli significativi di questo intervallo (fino a 47 volte superiori). Tuttavia, a concentrazioni estremamente alte associate a sovradosaggio intenzionale (vedere paragrafo 4.4), loperamide comporta effetti elettrofisiologici cardiaci che consistono in inibizione dei canali del potassio (hERG) e del sodio ed aritmie. Non sono state trovate indicazioni di effetti mutagenici in studi in vivo e in vitro su loperamide cloridrato e ossido loperamide cloridrato, un pro-farmaco di loperamide cloridrato. Studi di cancerogenicità con loperamide cloridrato non hanno mostrato indicazioni di potenziale cancerogeno. Loperamide non ha avuto effetto sulla fertilità in ratti maschio se somministrato oralmente prima dell'accoppiamento a dosi fino a circa 40 mg/kg. In studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti specifici sulla fertilità, sviluppo embriofetale ed allattamento dopo la somministrazione materna di dosi non tossiche. Non sono state osservate indicazioni di teratogenesi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Amido di mais Magnesio stearato (E572) Involucri della capsula: Gelatina (E441) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Blu brillante FCF (E133)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 ann

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Formato delle confezioni: 6, 8, 10, 12, 16, 18 o 20 capsule in blister di PVC/Alu confezionate in unascatola di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

AS GRINDEKS. Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lettonia Tel: +371 67083205 e-mail: [email protected]

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

050650011 - "2 Mg Capsule Rigide" 6 Capsule In Blister Pvc/Al 050650023 - "2 Mg Capsule Rigide" 8 Capsule In Blister Pvc/Al 050650035 - "2 Mg Capsule Rigide" 10 Capsule In Blister Pvc/Al 050650047 - "2 Mg Capsule Rigide" 12 Capsule In Blister Pvc/Al 050650074 - "2 Mg Capsule Rigide" 16 Capsule In Blister Pvc/Al 050650050 - "2 Mg Capsule Rigide" 18 Capsule In Blister Pvc/Al 050650062 - "2 Mg Capsule Rigide" 20 Capsule In Blister Pvc/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12/10/2023 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo