LOVASTATINA EG

1. Denominazione del medicinale

LOVASTATINA EG 10 mg compresse LOVASTATINA EG 20 mg compresse LOVASTATINA EG 40 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene: 10/20/40 mg di lovastatina. Eccipienti con effetto noto: lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco giallognolo. Le compresse da 10 mg hanno un diametro di circa 5 mm. Le compresse da 20 mg hanno un diametro di circa 7 mm, sono provviste di linea di frattura su di un lato e hanno “20" impresso sull’altro lato. Le compresse da 40 mg hanno un diametro di circa 9 mm, sono provviste di linea di frattura su di un lato e hanno “40" impresso sull’altro lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Riduzione del colesterolo totale elevato e del colesterolo LDL nel plasma, in concomitanza con la dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria quando alterazioni della dieta o altre misure non farmacologiche isolate non hanno portato a risultati soddisfacenti. Riduzione dei livelli di colesterolo plasmatico in caso di ipercolesterolemia combinata e ipertrigliceridemia, quando i livelli di colesterolo plasmatico rappresentano un problema grave. Rallentamento della progressione dell'aterosclerosi coronarica in pazienti con malattia coronarica e colesterolo totale sierico superiore a 220 mg/dl (5,7 mmol/l). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Prima di iniziare il trattamento deve essere esclusa qualsiasi causa di ipercolesterolemia secondaria. Prima di iniziare il trattamento con lovastatina è consigliabile che il paziente venga posto a dieta standard ipocolesterolemica, che può essere continuata durante il trattamento. Posologia Ipercolesterolemia: Il dosaggio iniziale è in genere di 20 mg/die in dose singola alla sera durante il pasto. In pazienti con ipercolesterolemia di grado da lieve a moderato, il trattamento può essere iniziato con una dose di lovastatina da 10 mg/die.

È stato dimostrato che dosi singole giornaliere somministrate a cena sono più efficaci della stessa dose somministrata a colazione, probabilmente perché la sintesi del colesterolo avviene principalmente di notte. Eventuali aggiustamenti di dosaggio devono essere effettuati ad intervalli di almeno 4 settimane. Una dose massima giornaliera di 80 mg deve essere somministrata come dose singola o in due dosi separate da assumere a colazione e a cena. Due dosi giornaliere sembrerebbero più efficaci di una dose giornaliera. Il dosaggio di lovastatina deve essere ridotto nel caso di abbassamento del colesterolo-LDL sotto 75 mg/dl (1,9 mmol/l) e di colesterolo sierico totale sotto 140 mg/dl (3,6 mmol/l). Aterosclerosi delle arterie coronarie: Negli studi che hanno utilizzato la lovastatina sull'arteriosclerosi coronarica con o senza terapia concomitante, sono state utilizzate dosi da 20 a 80 mg al giorno, somministrate in dosi singole o frazionate. In entrambi gli studi in cui la lovastatina è stata somministrata in monoterapia, la dose è stata ridotta, quando il colesterolo plasmatico totale è sceso rispettivamente a meno di 110 mg/dl (2,85 mmol/l) oppure quando il colesterolo LDL è sceso a valori inferiori a 80 mg/dl (2,1 mmol/l). Trattamento concomitante: La lovastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. Nei pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati o niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die), la dose di lovastatina non deve di norma superare i 20 mg/die. Per i pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone e verapamil, la dose di lovastatina non deve superare i 40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Danno renale: Poiché la lovastatina non viene sottoposta in modo significativo a escrezione renale, un’insufficienza renale moderata non richiede alcuna riduzione di dosaggio. Nei pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance di creatinina <30 ml/min) dosaggi superiori a 20 mg/die devono essere attentamente valutati e, se necessario, devono essere somministrati con cautela (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di lovastatina nei bambini e negli adolescenti (con meno di 18 anni) non sono state accertate. Anziani Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Modo di somministrazione Per somministrazione orale. Lovastatina EG può essere assunto in dose singola durante la cena. 4.3. Controindicazioni  Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;  Epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche;  Colestasi;  Miopatia;  Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, ad es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafo 4.5);  Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6);  Alcolismo. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Effetti muscolari:

La lovastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) ad oltre 5 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e raramente si sono verificati decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come avviene per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni farmaci interagenti sono stati esclusi, si è verificato un caso di miopatia su 4.933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno per 48 settimane e 4 su 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno. La prevalenza e la gravità della miopatia sono aumentate con la somministrazione concomitante dell’inibitore della HMG-CoA reduttasi e farmaci che inducono miopatia, quali i fibrati e la niacina. Si deve evitare la somministrazione concomitante di lovastatina e gemfibrozil a causa delle possibili interazioni farmacocinetiche (vedere paragrafo 4.5). Si deve limitare l’associazione di lovastatina con altri fibrati o niacina ai pazienti con grave iperlipidemia combinata e ad alto rischio cardiovascolare. Come altri inibitori degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, la lovastatina viene metabolizzata dall'isoenzima 3A4 del citocromo P 450 (CYP3 A4). È possibile che alcune sostanze che agiscono inibendo significativamente questa via metabolica a dosi terapeutiche causino un aumento dei livelli plasmatici di lovastatina e aumentino il rischio di miopatia. Queste sostanze includono: immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), mibefradil (un calcio antagonista come il tetralolo), gli antimicotici azolici itraconazolo e ketoconazolo, gli antibiotici macrolidici eritromicina e claritromicina, gli inibitori della proteasi dell'HIV, verapamil e l'antidepressivo nefazodone. La frequenza della rabdomiolisi aumenta quando l'amiodarone viene somministrato in concomitanza con l’inibitore della HMG-CoA riduttasi lovastatina. Poiché esiste una chiara correlazione tra l'aumento della concentrazione plasmatica dei metaboliti attivi di lovastatina e miopatia, i pazienti trattati con immunosoppressori non devono superare la dose giornaliera di 20 mg (vedere paragrafo 4.2). Se si riscontra un significativo aumento dei livelli di creatinchinasi > 5 volte LSN o vene diagnosticata o si sospetta una miopatia, il trattamento con lovastatina deve essere interrotto. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi e i farmaci antimicotici di tipo azolico inibiscono la sintesi del colesterolo a diversi livelli della via di sintesi. I pazienti in trattamento con ciclosporina devono sospendere la lovastatina nei casi in cui sia necessario l’impiego di un antimicotico azolico per uso sistemico. I pazienti in trattamento con ciclosporina devono essere attentamente monitorati in caso necessitino di un trattamento con un antimicotico azolico ad uso sistemico. La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg/die in pazienti che vengono trattati contemporaneamente con danazolo, gemfibrozil, altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ mg/die) di niacina. L'uso concomitante di lovastatina e gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici delle successive alterazioni dei livelli lipidici siano potenzialmente maggiori del rischio aumentato associato a questa combinazione di farmaci. I benefici dell'uso di lovastatina in pazienti che assumono altri fibrati, niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati in considerazione dell'aumento del rischio associato all'uso di questa combinazione di farmaci. L’uso combinato di lovastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con amiodarone o verapamil deve essere evitato, a meno che sia probabile che i benefici clinici siano superiori all’aumentato rischio di miopatia. Misurazione della creatinchinasi (CK) I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 volte il LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Prima del trattament

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con lovastatina o che ne aumentano la dose, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolare inspiegato. Si deve agire con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, il livello di CK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi: - Compromissione renale - Ipertiroidismo non controllato - Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari - Episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato - Abuso di alcool Negli anziani (età>70 anni), la necessità di queste misure deve essere considerata tenendo conto della presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Nei casi suddetti, il rischio correlato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio. Si raccomanda il monitoraggio clinico. Nel caso in cui il paziente abbia precedentemente sofferto di malattie muscolari a seguito dell’uso di fibrati o statine, l’eventuale trattamento con un altro farmaco della stessa categoria deve essere iniziato con cautela. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte LSN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Se il dolore, la debolezza o i crampi muscolari compaiono mentre il paziente è in trattamento con una statina, è necessario misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (>5 volte il LSN) in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono ≤ 5 volte il LSN. Si deve interrompere il trattamento se, per qualsiasi altro motivo, si sospetta miopatia. Se i sintomi si risolvono e i valori di CK rientrano nella norma, è possibile considerare la reintroduzione della statina precedentemente usata o l’introduzione di una statina alternativa alla precedente, usando il dosaggio più basso e attuando uno stretto monitoraggio. La terapia con lovastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Effetti epatici: Negli studi clinici iniziali, alcuni pazienti hanno evidenziato aumenti marcati (fino a 3 volte LSN) delle transaminasi, che in genere sono comparsi da 3 a 12 mesi dall'inizio della terapia con lovastatina. Non si è osservata alcuna evidenza di ipersensibilità. È stata eseguita una biopsia epatica in uno di questi pazienti che ha mostrato un'epatite focale lieve. Alcuni di questi pazienti presentavano test di funzionalità epatica anomali prima della terapia con lovastatina e/o consumavano notevoli quantità di alcol. Nei pazienti in cui il farmaco è stato interrotto o sospeso a causa di un aumento delle transaminasi, incluso il paziente sottoposto a biopsia epatica, i livelli delle transaminasi sono ritornati lentamente ai livelli pre-trattamento. Nello studio della durata di 48 settimane condotto su 8.245 pazienti, l'incidenza di aumenti marcati (più di 3 volte LSN) delle transaminasi sieriche su test successivi è stata dello 0,1% per il placebo, dello 0,1% per la dose 20 mg / die, dello 0,9% per la dose 40 mg / die e 1,5% per la dose 80 mg / die nei pazienti trattati con lovastatina. Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima di iniziare la terapia in pazienti con anamnesi di malattia epatica o quando diversamente indicato clinicamente. Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica in tutti i pazienti prima di utilizzare la dose di 40 mg/die o superiore e successivamente, se clinicamente indicato.

Se i livelli sierici delle transaminasi aumentano oltre tre volte l'LSN, deve essere valutato il rapporto tra il potenziale rischio connesso alla continuazione del trattamento con lovastatina ed i benefici previsti. Le misurazioni delle transaminasi devono essere ripetute tempestivamente; se questi aumenti sono persistenti o progressivi, il farmaco deve essere sospeso. La lovastatina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di malattia epatica. L'epatopatia attiva è una controindicazione all'uso della lovastatina (vedere paragrafo 4.3). Esami oftalmologici: In assenza di terapia farmacologica, si prevede un aumento della prevalenza delle opacità del cristallino con il passare del tempo, a causa dell'invecchiamento. I dati a lungo termine derivati da studi clinici non indicano un effetto negativo della lovastatina sul cristallino nell’uomo. Ipercolesterolemia familiare omozigote: La lovastatina si è rivelata meno efficace nei pazienti con la rara ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti mancano di recettori LDL funzionali. La lovastatina sembra aumentare con maggiore frequenza le transaminasi sieriche (vedere paragrafo 4.8) in questi pazienti omozigoti. Ipertrigliceridemia: La lovastatina ha solo un moderato effetto di abbassamento dei trigliceridi e non è indicata nei casi in cui l'ipertrigliceridemia sia l'anormalità di maggiore preoccupazione (cioè iperlipidemia di tipo I, IV e V). Antagonisti della vitamina K: Esiste il rischio di un maggiore effetto degli antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.5 - Derivati cumarinici). Ridotta funzionalità renale: La lovastatina deve essere somministrata con cautela a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2). Ipercolesterolemia secondaria: In caso di ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, trattare prima la malattia di base. Malattia interstiziale polmonare: Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora ci fosse il sospetto di sviluppo da parte del paziente di patologie polmonari interstiziali, la terapia con le statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m 2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o in seguito al trattamento con alcune statine. IMNM è caratterizzata clinicamente da persistente debolezza dei muscoli prossimali ed elevata creatin-chinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con le statine. Altri: Questa specialità medicinale contiene lattosio monoidrato.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni con il CYP3A4 La lovastatina non esercita alcuna attività inibitoria sull’enzima CYP3A4; non si ritiene quindi che possa intervenire sulle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci che vengono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. La lovastatina è però un substrato del P450 3A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando l'attività inibitoria dell'inibitore dell'HMG-CoA reduttasi nel plasma durante il trattamento con lovastatina. Questi inibitori comprendono i seguenti agenti: itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e nefazodone (vedere paragrafo 4.4). È pertanto controindicata l'associazione di questi potenti inibitori del CYP3A4. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e nefazodone non può essere evitato, il trattamento con lovastatina deve essere sospeso durante il periodo di trattamento. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono indurre miopatia quando somministrati in monoterapia. Il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi aumenta con la somministrazione di questi farmaci ipolipemizzanti, che non sono potenti inibitori del CYP3A4, ma che possono causare miopatia quando somministrati da soli (vedere paragrafo 4.4): - gemfibrozil - altri fibrati - niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con dosi più alte di lovastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La dose di lovastatina non deve pertanto superare 20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia completamente compreso, la ciclosporina aumenta l'AUC dell'acido lovastatinico, probabilmente in parte a causa dell'inibizione del CYP3A4. Danazolo Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo e dosi più alte di lovastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Amiodarone e verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando amiodarone o verapamil vengono usati in concomitanza con dosi più elevate di farmaci strettamente correlati appartenenti alla classe degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La dose di lovastatina non deve pertanto superare 40 mg al giorno in pazienti trattati contemporaneamente con amiodarone o verapamil, a meno non si ritenga probabile che i benefici clinici siano superiori all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo contiene uno o più ingredienti che inibiscono il CYP 3A4 e può quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP 3A4. Quantità molto elevate di succo di pompelmo (più di un litro al giorno) aumentano significativamente l'attività inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi in corso di terapia con lovastatina e l’assunzione di tali quantità dovrebbe pertanto essere evitata. Derivati cumarinici L’assunzione concomitante di lovastatina e derivati cumarinici può causare in alcuni pazienti un prolungamento del tempo di protrombina. Nei pazienti in trattamento anticoagulante, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con lovastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.

Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di lovastatina viene modificata, bisogna ripetere le stesse procedure. La terapia con lovastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza È controindicato l’uso di Lovastatina EG durante la gravidanza. Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco in donne in stato di gravidanza. Non sono stati eseguiti studi clinici controllati con lovastatina in donne gravide. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Comunque, in un’analisi di circa 200 gravidanze seguite prospetticamente ed esposte durante il primo trimestre alla lovastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata comparabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più delle anomalie congenite dell’incidenza di base. L’aterosclerosi è un processo cronico, e la consueta interruzione dell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono componenti importanti dello sviluppo fetale, inclusi lo sviluppo della sintesi steroidea e la formazione delle membrane cellulari. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, come ad esempio la lovastatina, riducono la sintesi del colesterolo e probabilmente la sintesi di altri prodotti della biosintesi del colesterolo, la lovastatina è controindicata in gravidanza. La lovastatina deve essere usata nelle donne in età fertile solo se è estremamente improbabile che possano iniziare una gravidanza. Se una paziente in trattamento con lovastatina rimane incinta, il trattamento deve essere interrotto e la donna informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se la lovastatina venga escreta nel latte materno. Tuttavia, poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno con conseguente potenziale rischio di effetti indesiderati gravi, le donne in trattamento con lovastatina non devono allattare al seno i loro bambini (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Lovastatina EG non influenza la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque, per quel che riguarda la guida di veicoli o l’uso di macchinari, bisogna considerare che in esperienze post-marketing è stata raramente riportata la comparsa di capogiri. 4.8. Effetti indesiderati Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: molto comuni (≥1/100), <1/10; non comuni (≥1/1.000, <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario Molto rari: sindrome da ipersensibilità, che comprende uno o più delle seguenti condizioni: anafilassi, angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia emolitica, anticorpi antinucleari positivi (ANA), aumento della velocità di sedimentazione, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, vampate, brividi, dispnea e malessere. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Rari: anoressia. Disturbi psichiatric

Non comuni: Insonnia, difficoltà a dormire. Rari: disturbi psicologici, inclusa ansia. Non nota: perdita di memoria, depressione, incubi. Patologie del sistema nervoso Comuni: vertigini, cefalea, parestesia, neuropatia periferica. Patologie dell’occhio Comuni: alterazioni della visione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota: sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali, in special modo nel contesto di terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Comuni: flatulenza, diarrea, stipsi, nausea, dispepsia, dolori addominali, vomito. Non comuni: bocca secca, alterazioni del senso del gusto. Rari: pancreatite. Patologie epatobiliari Rari: ittero colestatico, epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: eruzione cutanea. Non comuni: prurito Rari: eritema multiforme, inclusi sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, caduta dei capelli. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: crampi muscolari, mialgia. Rari: miopatia, rabdomiolisi. Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Rari: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni: stanchezza. Esami diagnostici Rari: aumento delle concentrazioni di transaminasi sieriche (> 3 volte il limite superiore della norma), aumento di fosfatasi alcalina e bilirubina, aumento del livello di creatin-chinasi a causa di una frazione CK di origine non cardiaca Diabete mellito: La frequenza dipenderà dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, IMC> 30 kg / m 2 , aumento dei trigliceridi, ipertensione in anamnesi). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa. 4.9. Sovradosaggi

Non sarà possibile raccomandare alcun trattamento specifico fintanto che non sia stata ottenuta ulteriore esperienza con il sovradosaggio di lovastatina. Si devono adottare le normali misure terapeutiche e la funzione epatica deve essere monitorata. Non sono disponibili dati relativamente alla rimozione della lovastatina e dei suoi metaboliti dall’organismo umano tramite dialisi. Sono stati somministrati a cinque volontari sani fino a 200 mg di lovastatina in dose singola senza che si siano riscontrati effetti indesiderati significativi. Sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio accidentale. Nessuno dei pazienti coinvolti ha mostrato sintomi specifici e tutti si si sono rimessi senza complicanze. La dose massima variava da 5 a 6 g.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Sistema cardiovascolare. Agenti modificanti i lipidi. Inibitori della HMG-CoAreduttasi. Codice ATC: C10A A02 La lovastatina è il lattone inattivo, del corrispondente beta idrossiacido che è l’effettivo inibitore della sintesi endogena del colesterolo; riduce anche il colesterolo plasmatico. Dopo assorbimento nel tratto gastrointestinale, la lovastatina viene rapidamente idrolizzata in beta idrossiacido, che inibisce competitivamente la 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, un enzima che funge da catalizzatore nella conversione di HMGCoA in mevalonato. Di conseguenza la lovastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo totale, LDL e VLDL. La lovastatina aumenta inoltre moderatamente le concentrazioni del colesterolo HDL e riduce i livelli plasmatici dei trigliceridi. Poiché la conversione di HMG-CoA in mevalonato avviene precocemente nella catena di biosintesi del colesterolo, non si ritiene che il trattamento con lovastatina possa causare l'accumulo di steroidi potenzialmente tossici. L’HMG-CoA viene inoltre rapidamente convertita in acetil-CoA, che è coinvolta in molti processi biosintetici dell’organismo. Nel trattamento dell'ipercolesterolemia primaria, nei casi in cui la dieta da sola si sia rivelata insufficiente, la lovastatina abbassa efficacemente il colesterolo plasmatico totale e LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia eterozigote familiare e non familiare e nei casi di iperlipidemia mista quando gli alti livelli di colesterolo rappresentano il problema principale. Si ottiene una risposta chiara nel giro di due settimane e la risposta massima si evidenzia dopo 4-6 settimane. Con la continuazione della terapia la risposta permane. Alla sospensione del trattamento con lovastatina, i livelli plasmatici del colesterolo totale ritornano ai livelli pretrattamento. La lovastatina è stata utilizzata per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria in pazienti con diabete giovanile non complicato (tipo 1) o in pazienti diabetici adulti (tipo 2) con un buon equilibrio terapeutico. La riduzione dei lipidi sierici in questi pazienti è stata simile a quella riscontrata nei pazienti non-diabetici. Il controllo glicemico non è stato influenzato negativamente. L'effetto del trattamento della lovastatina sull'arteriosclerosi coronarica è stato studiato in tre studi randomizzati, controllati verso placebo, in doppio cieco, della durata di 2-2,5 anni che hanno coinvolto pazienti con diagnosi di aterosclerosi coronarica rivelata mediante angiografia coronarica computerizzata (QCA). In uno studio che ha coinvolto 331 pazienti con colesterolo sierico misurato tra 220-300 mg/dl (5,7-7,77 mmol/l), la lovastatina somministrata alla dose giornaliera di 20-80 mg ha ritardato significativamente la progressione delle lesioni e ridotto il numero di pazienti che hanno sviluppato nuove lesioni. In uno studio su 270 pazienti con colesterolo totale sierico 190-295 mg/dl (4,92-7,64 mmol/l), la lovastatina somministrata alla dose di 40 mg due volte al giorno ha ritardato in modo significativo la progressione della malattia. Inoltre, nel gruppo trattato con lovastatina, è stata osservata una regressione delle lesioni in un numero di pazienti doppio rispetto al gruppo placebo.

Nello studio su 98 pazienti (livelli di apolipoproteina B ≥ 125 mg / dl e colesterolo totale medio di 270 mg / dl - 6,99 mmol/l), la lovastatina insieme a colestipolo ha ridotto significativamente la progressione delle lesioni coronariche e ha aumentato la regressione delle lesioni. L'effetto della lovastatina sull'aterosclerosi nelle arterie carotidi è stato studiato in 919 pazienti con lesioni precoci e stenosi asintomatica delle arterie carotidi (studio ACAPS). Il livello di colesterolo totale in siero dei pazienti era in media di 235 mg/dl (6,1 mmol/l) ed essi non presentavano alcun segno di malattia coronarica. La somministrazione di lovastatina 10-40 mg/die ha determinato una significativa regressione delle lesioni carotidi rispetto al placebo. Nel gruppo lovastatina è stata osservata una riduzione del 64% nel numero di pazienti con gravi problemi cardiovascolari rispetto al placebo. Sempre nel gruppo trattato con lovastatina vi è stata una riduzione della mortalità per tutte le cause dell'88% rispetto al placebo. 5.2. Proprietà farmacocinetiche La lovastatina è un derivato del lattone che viene rapidamente idrolizzato nel corpo al corrispondente betaidrossiacido, un efficace inibitore della HMG-CoA riduttasi. Assorbimento Negli esperimenti condotti sugli animali (somministrazione orale), la lovastatina ha mostrato un'alta selettività epatica con ritrovamento in tale sede di concentrazioni molto più elevate rispetto ad altri tessuti. In base agli studi condotti nei cani, l’accesso del farmaco assorbito nella circolazione sistemica è limitato da un esteso metabolismo di primo passaggio nel fegato, che è il target primario dell’azione farmacologica, attraverso il quale i metaboliti vengono escreti nella bile. In uno studio a dose singola condotto su quattro pazienti ipercolesterolemici, si stima che meno del 5% della dose di lovastatina somministrata per via orale finisca in forma attiva nella circolazione sistemica. In questi studi, sia la concentrazione dell’inibitore dell'HMG-CoA reduttasi attivo che la concentrazione totale degli inibitori nel plasma hanno raggiunto un picco in un intervallo di 2-4 ore dalla somministrazione del farmaco. Si osservano concentrazioni plasmatiche lineari fino ad un dosaggio di 120 mg di lovastatina. In seguito a mono-somministrazione giornaliera, la concentrazione plasmatica totale dell’inibitore raggiungeva lo stato stazionario alla fine del secondo o all'inizio del terzo giorno di trattamento. Questa concentrazione totale era in media circa 1,5 volte la concentrazione totale riscontrata dopo una singola dose. Quando la lovastatina è stata somministrata a digiuno, sia la concentrazione dell’inibitore attivo che la concentrazione totale degli inibitori nel plasma corrispondeva in media a due terzi del livello riscontrato quando la lovastatina era stata somministrata immediatamente dopo un pasto normale. Distribuzione Nel sangue umano, la lovastatina e il suo metabolita β-idrossiacido si legano alle proteine plasmatiche per oltre il 95%. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che la lovastatina attraversa la barriera emato-encefalica e la placenta. Biotrasformazione I principali metaboliti attivi della lovastatina nel plasma umano sono il β -idrossiacido della lovastatina e i derivati 6'-idrossi, 6'-idrossimetile e 6'-ossometilene. Eliminazione Negli studi condotti sull'uomo, il 10% di una dose somministrata di lovastatina viene escreta nelle urine e l'83% nelle feci. La quantità escreta nelle feci comprende il farmaco escreto attraverso la bile e inizialmente assorbito dall'intestino ed il farmaco totale non assorbito. Uno studio condotto su pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina di 10-30 ml/min) ha mostrato che la concentrazione plasmatica dell’inibitore in seguito alla somministrazione di una singola dose di lovastatina era approssimativamente di due terzi maggiore rispetto alla corrispondente concentrazione in individui sani. 5.3. Dati preclinici di sicurezz

La somministrazione ripetuta di lovastatina a dosi elevate ha determinato la comparsa di effetti tossici in varie specie animali, tutti attribuibili a un'azione farmacologica eccessiva. I principali organi bersaglio sono stati fegato e SNC. Studi condotti sui cani hanno mostrato la comparsa di cataratta in casi isolati in seguito alla somministrazione di lovastatina ad alte dosi; tuttavia, sulla base dei livelli di AUC, sembra esserci un margine di sicurezza sufficientemente elevato in relazione alla dose terapeutica umana. Non è stata osservata alcuna evidenza di potenziale genotossico in una batteria di studi di tossicologia genetica (in-vitro e in vivo). È stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori in seguito alla somministrazione di lovastatina nell’ambito di studi a lungo termine su topi e ratti, che avevano lo scopo di rilevare un eventuale potenziale tumorigenico. Specie Esposizione relativa (rispetto alla terapia umana) sulla base dei livelli di AUC Tumori osservati Ratti 2-7 Carcinomi epatocellulari Topi 1-2 Papillomi nell'epitelio squamoso (non ghiandolare) della mucosa gastrica * Topi 3-4 Carcinomi e adenomi epatocellulari Topi 4 Adenomi polmonari * Nell'uomo la mucosa gastrica è costituita esclusivamente da epitelio ghiandolare. Il significato di questi risultati per la terapia a lungo termine negli esseri umani non è ancora chiaro. In studi di tossicologia riproduttiva si sono verificate malformazioni scheletriche nei feti in seguito alla somministrazione di dosi elevate (800 mg/kg/die) a ratti e topi. Non sono state osservate malformazioni nella progenie dei conigli trattati con dosi fino a 15 mg/kg/die. Vi sono stati effetti sulla fertilità dei cani a dosi fino a 20 mg/kg/die. Uno studio sulla fertilità nei ratti si è tuttavia rivelato negativo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato Butilidrossianisolo Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Amido di mais Giallo chinolina (E 104) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 4 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. 6.5. Natura e contenuto della confezione Confezioni contenenti 30 compresse in blister di alluminio rigido/opaco e PVC bianco. 6.6. Speciali precauzioni per lo smaltimento e la manipolazione Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le disposizioni locali in materia.

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