LOVASTATINA MYLAN PHARMA

1. Denominazione del medicinale

LOVASTATINA MYLAN PHARMA 20 mg compresse LOVASTATINA MYLAN PHARMA 40 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa di LOVASTATINA MYLAN PHARMA contiene 20 mg di lovastatina Ogni compressa di LOVASTATINA MYLAN PHARMA contiene 40 mg di lovastatina Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. - Lovastatina 20 mg: compressa bianca, biconvessa, incisa, cilindrica. Diametro 6.0±0,3 mm. La linea di frattura serve solo per facilitare la rottura per agevolare l'ingestione, e non per dividere in dosi uguali. - Lovastatina 40 mg: compressa bianca, biconvessa, incisa, cilindrica. Diametro 8.25±0,3 mm. La linea di frattura serve solo per facilitare la rottura per agevolare l'ingestione, e non per dividere in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia primaria inclusa l’ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o l’iperlipemia mista (tipo IIa e IIb) quando la sola risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (aumento dell’attività fisica e riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti ad alto rischio di un evento cardiovascolare maggiore (soggetti con rischio superiore del 20%, colesterolo totale maggiore di 190 mg/dl e colesterolo LDL maggiore di 115 mg/dl). Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in pazienti con cardiopatia ischemica, per la riduzione del rischio di infarto del miocardio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipercolesterolemia Il dosaggio iniziale è di 20 mg/die in dose singola alla sera durante il pasto. Dosi giornaliere singole somministrate con il pasto serale si sono dimostrate più efficaci della stessa dose somministrata con il pasto mattutino, forse perché il colesterolo viene sintetizzato principalmente di notte.

Il dosaggio può essere aggiustato ad intervalli di quattro settimane sino ad un massimo di 40 mg/die. Il dosaggio deve essere ridotto nel caso di abbassamento del colesterolo-LDL sotto 75 mg/dL (1,94 mmol/L) e di colesterolo-totale sotto 140 mg/dL (3,6 mmol/L). Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in pazienti con cardiopatia ischemica Il dosaggio iniziale è di 20 mg/die in dose singola la sera durante il pasto. Il dosaggio può essere aggiustato ad intervalli di quattro settimane sino al massimo di 80 mg/die in dose singola o in due dosi da assumere a colazione e a cena. Il dosaggio deve essere ridotto nel caso di abbassamento del colesterolo-LDL sotto 75 mg/dL (1,94 mmol/l) e di colesterolo-totale sotto 140 mg/dL (3,6 mmol/l). In caso di sospetta o reale mancata assunzione di una dose di lovastatina non assumere il farmaco fuori dell’orario prestabilito o insieme alla dose successiva. La mancata assunzione di una dose non compromette l’efficacia della terapia. Riprendere l’assunzione secondo gli schemi terapeutici stabiliti senza recuperare la dose non assunta. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di LOVASTATINA MYLAN PHARMA nei bambini non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani La somministrazione in pazienti ultrasessantacinquenni deve implicare una scrupolosa valutazione del rischio e un attento monitoraggio delle possibili reazioni avverse. Compromissione renale grave Poiché la lovastatina non subisce un’escrezione renale significativa, la modifica del dosaggio non dovrebbe essere necessaria nei pazienti con insufficienza renale moderata. Nei pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance di creatinina inferiore o uguale a 30 ml/min) i dosaggi superiori a 20 mg/die devono essere attentamente valutati, e, se necessario, devono essere iniziati con attenzione (vedere paragrafo 4.4.). Terapia concomitante Lovastatina può essere assunta da sola o in concomitanza con altri agenti ipocolesterolemizzanti (sequestranti biliari), ma in questo caso la dose non deve superare i 20mg/die. In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati o dosi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/day) in concomitanza con la lovastatina, non deve essere superata la dose di 20 mg/die (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone e verapamil con lovastatina, la dose di lovastatina non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafo 4.4. and 4.5). Modo di somministrazione Lovastatina è somministrata per via orale e deve essere assunta durante la cena. Non assumere lovastatina a digiuno. Prima di iniziare il trattamento con lovastatina, il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica, che deve continuare durante il trattamento. Se al paziente sono state prescritte dal medico due assunzioni al giorno, queste sono da intendersi una a colazione e l’altra a cena.

4.3 Controindicazioni

3  Ipersensibilità al principio attivo lovastatina, ad altre statine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Malattie epatiche in fase attiva, oppure inspiegato e persistente innalzamento delle transaminasi.  Colestasi.  Miopatia.  Trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (itraconazolo, ketoconazolo inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).  Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Precauzioni La lovastatina può aumentare i livelli sierici di creatin-chinasi e di transaminasi. Devono essere effettuatitests di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento con lovastatina, 6 e 12 settimane dopo l’inizio della terapia, ogni volta che si aumenti la dose ed almeno 2 volte l’anno, indipendentemente da aggiustamenti di dosaggio. La lovastatina interagisce con molti farmaci, per cui il paziente deve essere informato della necessità di riferire al medico in merito a tutti i farmaciche usa e che ha intenzione di usare (compresi quelli acquistabili senza prescrizione medica e i rimedi fitoterapici). Il paziente deve essere informato della necessità di riferire al medico la comparsa di febbre, debolezza, dolori muscolari, dolore spontaneo ed alla palpazione e la comparsa di urine scure durante il trattamento. La lovastatina possiede un effetto solo moderato sui trigliceridi e non è indicata quando è rilevante l’ipertrigliceridemia in presenza di disturbi di alterazione metabolica dei grassi (nella iperlipidemia di Tipo I, IV e V secondo Fredrickson). Per l’iperlipemia Tipo III non vi sono sufficienti esperienze. La lovastatina è meno efficace nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Questo perché questi pazienti mancano di recettori LDL funzionali. La lovastatina sembra aumentare con maggiore frequenza le transaminasi nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere paragrafo 4.8) In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Lovastatina Mylan Pharma deve essere interrotta. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Avvertenze Effetti sulla muscolatura: Miopatia/Rabdomiolisi (vedere anche paragrafo 4.5) La lovastatina come altri inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi (HMGCoA reduttasi), può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolori muscolari, indolenzimento, dolorabilità, debolezza, con aumento dei livelli di creatin-chinasi (CK) fino a 10 volte i valori massimi di riferimento (ULN). La miopatia talvolta si manifesta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, raramente con esito fatale.

Il rischio di miopatia è correlato alla dose Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è inoltre aumentato da:  Uso concomitante con potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (lovastatina è un substrato del citocromo P450 isoforma 3A4 (CYP3A4),per esempio mibefradil (calcio-antagonista tipo tretalolo) itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, amiodarone, cannabioidi, eritromicina, claritromicina, telitromicina, ciclosporina, chinino, cimetidina, danazolo, delavirdina, diltiazem, fluoxetina, fluvoxamina, inibitori delle proteasi dell’HIV, indinavir, iperico, omeprazolo, metronidazolo, miconazolo, nefazodone, nelfinavir, norfloxacina, propoxifene, ritonavir, saquinavir, sertralina, troleandomicina, zafirlukast, discrete quantità di succo di pompelmo (0,20 l/die) e di camomilla.e 5.2).  Uso concomitante con ipolipemizzanti che da soli possono indurre miopatia: gemfibrozil, altri fibrati o alte dosi di niacina (acido nicotinico) (1 g/die o dosi maggiori) particolarmente con dosi di lovastatina maggiori di 20 mg/die (vedere paragrafo 4.5 e 5.2).  Uso concomitante di lovastatina con altri farmaci non ipocolesterolemizzanti, quali: beta-bloccanti, diuretici che causano ipokaliemia, cimetidina, teofillina, terbutalina, barbiturici e colchicina.  Disturbi elettrolitici, convulsioni, disturbi della funzione tiroidea, ipotermia, acidosi metabolica, ipossia, infezioni virali (Epstein-Barr, influenza, coksackie, ecc.),farmaci d’abuso (alcol, amfetamina, cocaina, LSD, ectasy,ecc.).  Altri farmaci: Amiodarone o Verapamil: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è notevolmente aumentato dall’uso concomitante di questi farmaci con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi (vedere paragrafo 4.5) La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti che ricevano un trattamento concomitante di amiodarone o verapamil. L’uso concomitante di lovastatina a dosi superiori a 40 mg/die e amiodarone o verapamil dovrebbe essere evitato salvo che i benefici non prevalgano sull’aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.2). Acido fusidico: il rischio di miopatia può essere aumentato dalla contemporanea assunzione di acido fusidico con inibitori della HMG-CoA (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Gli inibitori dell’HMG-CoA e i farmaciantifungini, che sono derivati azolici, inibiscono la sintesi del colesterolo in diversi punti della catena di sintesi. I pazienti che sono in trattamento con ciclosporina devono sospendere la terapia con lovastatina se è neccesario un trattamento sistemico fungicida con un derivativo azolico. I pazienti che non seguono un trattamento con ciclosporina devono essere attentamente monitorati se il trattamento fungicida sistemico con un derivativo azolico è necessario. Il trattamento con lovastatina deve essere temporaneamente interrotto o sospeso in pazienti che hanno predisposizione allo sviluppo di una insufficienza renale, come una infezione acuta, ipotensione, un’operazione importante, un trauma, un disordine metabolico, endocrino o elettrolitico grave oppure epilessia incontrollata. Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomioli è in relazione alla dose. In uno studio clinico (EXCEL) nel quale i pazienti sono stati monitorati attentamente e alcuni farmaci che interagiscono sono stati esclusi, c’è stato un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno durante 48 settimane e 4 tra 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.

Misurazione della creatina chinasi La creatina chinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CK poiché ciò rende difficile l’interpretazione dei valori della CK. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), i livelli devono essere rimisurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Di conseguenza: 1. L’uso concomitante di lovastatina con potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (per esempio, itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori delle proteasi dell’HIV, nefazodone, discrete quantità di succo di pompelmo (0,20 l/die) e camomilla) dovrebbe essere evitato. Nei casiin cui il trattamento con questi farmacifosse indispensabile la somministrazione di lovastatina dovrebbe essere sospesa. L’uso concomitante di altri farmaci aventi un forte effetto inibitore del sistema CYP3A4 a dosi terpeutiche dovrebbe essere evitato salvo che i benefici attesi non prevalgano sul rischio possibile. 2. La dose di lovastatina non dovrebbe superare i 20 mg/die in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con farmaci immunosoppressivi (come ciclosporina), danazolo, gemfibrozil, altri fibrati, o alte dosi di niacina (acido nicotinico) (1 g/die o dosi maggiori). L’uso combinato di lovastatina con gemfibrozil dovrebbe essere evitato salvo che i benefici attesinon prevalgano sul rischio possibile. I benefici dell’uso di lovastatina in pazienti che ricevono un trattamento con altri fibrati, niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente considerati rispetto al rischio possibile della terapia associata. L’aggiunta di altri fibrati o niacina alla lovastatina induce una modesta riduzione addizionale del colesterolo LDL, ma può ridurre ulteriormente i trigliceridi e aumentare il colesterolo HDL. Combinazioni di altri fibrati o niacina a dosi basse di lovastatina sono state utilizzate senza miopatia in piccoli studi a breve termine con attento monitoraggio. 3. La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti che ricevano un trattamento concomitante di amiodarone o verapamil. L’uso concomitante di lovastatina a dosi superiori a 40 mg/die e amiodarone o verapamil dovrebbe essere evitato salvo che i benefici non prevalgano sul rischio aumentato di miopatia. 4. I pazienti in terapia con acido fusidico e lovastatina devono essere controllati attentamente. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con lovastatina. 5. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con lovastatina o ai quali venga aumentata la dose devono essere avvertiti del rischio di miopatia ed invitati a segnalare al medico curante eventuali dolori muscolari spontanei o indotti (ad esempio dalla palpazione), stanchezza, debolezza, febbre, urine scure. La terapia con lovastatina deve essere immediatamente sospesa in presenza di diagnosi o sospetta diagnosi di miopatia. La presenza dei suddetti sintomi e/o l’innalzamento della CK >10 volte, sono indicativi di miopatía. Nella maggior parte dei casi in cui viene interrotto il trattamento, i dolori muscolari scompaiono e i livelli di CK tendono a tornare ai valori normali. Controlli periodici delle CK dovrebbero essere eseguitinei pazienti che iniziano la terapia o che aumentano il dosaggio, anche se non esiste certezza che i controlli possano prevenire la miopatia. 6. Molti pazienti che hanno sviluppato una rabdomiolisi in terapia con lovastatina presentavano una anamnesi complicata, inclusa insufficienza renale conseguente a diabete mellito di lunga durata. Questi pazienti devono essere controllati periodicamente. La terapia con lovastatina può essere sospesa temporalmente pochi giorni prima di chirurgia elettiva rilevante e quando sopravviene una situazione medica o chirurgica rilevante. Il medico dovrebbe prescrivere lovastatina ponendo attenzione ai pazienti che hanno già presentato miopatia a seguito di trattamento con statine o fibrati o che soffrono di malattie ch

6 aumentano il rischio di rabdomiolisi (ipertiroidismo non curato, miopatia ereditaria, alcolisti). Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Acido fusidico La lovastatina non deve essere somministrata insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Neipazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casidi rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che ricevevano acido fusidico in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico se presentano sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario prolungare la terapia con acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della co-somministrazione di lovastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta sorveglianza medica. Malattia interstiziale polmonare Con alcune statine sono stati riportati casieccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6–6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Effetti epatici Negli studi clinici iniziali, in alcuni pazienti si sono verificati aumenti marcati (fino a 3 volte l’ULN) delle transaminasi, che di solito compaiono da 3 a 12 mesi dopo l’inizio della terapia con lovastatina, senza sviluppare itterizia o altri sintomi clinici. Non si sono osservati segni di ipersensibilità. Una biopsia epatica è stata eseguita in uno di questi pazienti e ha mostrato un'epatite focale lieve. Alcuni di questi pazienti presentavano test di funzionalità epatica anomali prima della terapia con lovastatina o/e consumavano grandi quantità di alcool. Nei pazienti nei quali il trattamento è stato interrotto o sospeso per l’incremento dei transaminasi, incluso il paziente sottoposto a biopsia del fegato, i livelli di transaminasi sono diminuiti lentamente ai livelli iniziali di pretrattamento. Nello studio clinico Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) della durata di 48 settimane condotto su 8245 pazienti, l’incidenza degli aumenti persistenti (più da 3 volte la ULN) delle transaminasi sieriche è stata dello 0.1% con placebo, 0.1% con 20mg/die, 0.9% con 40 mg/die e 1.5% con 80 mg/die di lovastatina (vedere paragrafo 5.0). Nella sorveglianza post-marketing, disturbi epatici sintomatici sono stati raramente segnalati. In uno studio della durata media di oltre 5 anni [Air Force/Texas Coronary Atherosclerosi

Prevention Study, AFCAPS/TexCAPS] condotto su 6605 pazienti, di cui 3304 trattati con 20-40 mg/die di lovastatina, l’incidenza di pazienti con aumento (>3 volte il limite) di alaninatransferasi[ALT] e aspartatoamminotransferasi [AST] non è risultata significativamente diversa da quella osservata con placebo. Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica (ALT, AST) prima dell’inizio della terapia e dopo 6 e 12 settimane di terapia o di aumento della dose, nei pazienti che hanno anamnesi di disturbi epatici, o quando sia clinicamente indicato, e anche periodicamente (ad esempio ogni 6 mesi), in particolare nei pazienti con risultati anormali o che consumano elevate quantità di alcol e/o assumono dosi > di 40 mg di lovastatina al giorno. Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica in tutti i pazienti prima di assumere 40 mg o più al giorno e successivamente anche quando indicato clinicamente. Se l’aumento dei livelli delle transaminasi sieriche è più di 3 volte i valori normali, è raccomandato valutare il danno potenziale che può aversi se si continua il trattamento rispetto al benecifio che si intende ottenere. I livelli di transaminasi devono essere controllati periodicamente. È necessario interrompere la terapia con lovastatina se i livelli rimangono alti o aumentano ulteriormente. Come con altri ipolipemizzanti, l’aumento moderato (meno di tre volte la ULN) di transaminasi sieriche è stato segnalato nella terapia con lovastatina (vedere paragrafo 4.8) Questi cambiamenti sono apparsi poco dopo l’inizio della terapia con lovastatina, sono di solito transitori e non presentano altri sintomi; l’interruzione del trattamento non è stata necessaria. Il farmaco dovrebbe essere somministrato con cautela a pazienti che consumano notevoli quantità di alcool o con anamnesi di disturbi epatici. Disturbi epatici in atto o un aumento inspiegabile delle transaminasi sieriche rappresentano una controindicazione dell’uso di lovastatina (vedere paragrafo 4.3). Interventi chirurgici Prima di estrazioni dentarie avvisare il proprio dentista di essere in terapia con lovastatina. Potrebbe essere necessario interrompere la terapia con lovastatina alcuni giorni prima di essere sottoposti ad intervento chirurgico o ad altro intervento medico invasivo. A tal fine informare sempre i sanitari di essere sottoposti a terapia con lovastatina. Valutazioni oftalmiche In assenza di qualsiasi terapia farmacologica, è previsto un aumento della prevalenza dell’opacità del cristallino nel tempo come conseguenza dell’invecchiamento. I dati a lungo termine derivati da studi clinici non indicano un effetto avverso della lovastatina sul cristallino umano. Popolazione pediatrica In un numero limitato di studi controllati (vedere paragrafi 4.8 e 5.1), non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Alle adolescenti si deve consigliare l’uso di adeguati metodi contraccettivi durante la terapia con lovastatina (vedere paragrafi4.3 e 4.6). La lovastatina non è stata adeguatamente studiata nei bambini in età pre-puberale o nelle ragazze pre-menarca,né nei pazienti di età inferiore ai 10 anni. Anziani In uno studio controllato su pazienti anziani di età superiore ai 60 anni, l’efficacia è risultata simile a quella osservata nella popolazione nel suo insieme e non vi è stato alcun aumento apparente della frequenza degli eventi avversi o dei risultati di laboratorio. Lovastatina Mylan Pharma contiene sodi

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 20 mg e da 40 mg e per dose massima giornaliera da 80 mg, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni con inibitori del CYP3A4 La lovastatina è metabolizzata dal CYP3A4,ma non ha attività inibitoria del CYP3A4 e quindi non si ritiene che possa modificare il metabolismo di altri farmaci che vengono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Potenti inhibitori del citocromo P450 3A4 possono aumentare il rischio di miopatia riducendo la clearance di lovastatina. Questi inhibitori includono: Mibefradil Itraconazolo Ketoconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina inibitori delle proteasi dell’HIV Nefazodone Ciclosporina Succo di pompelmo (0,20 litri e superiore) e camomilla (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con ipolipemizzanti che possono indurre miopatia quando assunti da soli Il rischio di miopatia è aumentato dai seguenti farmaci ipolipemizzanti che non sono potente inhibitori della CYP3A4 ma che possono indurre miopatia già da soli: Gemfibrozil, altri fibrati, niacina (acido nicotinico) a dosi ipolipemizzanti (>1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di lovastatina e gemfibrozil può aumentare notevolmente la concentrazione di metaboliti attivi nel plasma nei volontari sani rispetto alla cosomministrazione di lovastatina e placebo. Altre interazioni Ciclosporina o Danazolo: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di ciclosporina o danazolo con lovastatina, particolarmente con dosi alti di lovastatina (vedere paragrafo 4.4). Amiodarone o verapamil: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con lovastatina e alte dosi di prodotti strettamente correlati alla classe degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (vedere paragrafo 4.4). Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla contemporanea assunzione di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (se si tratta di interazione farmacodinamica, farmcocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casidi rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che ricevevano questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con lovastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4.). Derivativi cumarinici: Quando la lovastatina e i derivati cumarinici si usano contemporaneamente, il tempo di protrombina può essere allungato. Nei pazienti con terapia anticoagulante, il tempo di protombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con lovastatin

9 frequentemente durante la fase iniziale di somministrazione per controllare che non vi siano alterazioni importanti del tempo di protombina. Dopo stabilizzazione del tempo di protrombina, i controlli possono essere eseguiti con la frequenza usuale dei pazienti in terapia anticoagulante. Nei casidi modifica della dose di lovastatina, la procedura deve essere ripetuta. La terapia con lovastatina non è associata a sanguinamento o a cambiamenti del tempo di protrombina in pazienti che non sono in terapia anticoagulante. Propranololo: non sono state riscontrate interazioni farmacodinamiche. Digossina: non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche. Ipoglicemizzanti orali: non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche. ACE inibitori, diuretici, antinfiammatori non steroidei: non sono state riscontrate interazioni cliniche. Funzione endocrina: benché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi potrebbero teoricamente ridurre la produzione di steroidi della ghiandola surrenale e delle gonadi, lovastatina ha dimostrato di non ridurre i livelli plasmatici basali di cortisolo e di testosterone. Funzione tiroidea: prestare attenzione in caso di ipotiroidismo e ipertiroidismo. Altre interazioni Il succo di pompelmo continiene uno o più ingredienti che inibiscono il citocromo P450 3 A4 e possono incrementare la concentrazione plasmatica dei medicinali metabolizzati via citocromo P450 3 A4. L’effetto del consumo usuale (un bicchiere da 250 mg per giorno) è minimo (incremento del 34% dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi plasmatica attiva misurata dall'area sotto la curva concentrazione-tempo) e non ha rilevanza clinica. Tuttavia, una grande quantità di succo di pompelmo (più d’un litro al giorno) aumenta sensibilmente l’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con lovastatina e questa quantità deve essere quindi evitata (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: La lovastatina è controindicata in gravidanza. Prima della prescrizione a donne in età fertile si raccomanda di eseguire un test di gravidanza. Qualora, in corso di trattamento con lovastatina venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento stesso deve essere immediatamente sospeso. La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con lovastatina in donne in gravidanza. Sono state riportate rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito dell’esposizione intrauterina agli inibitori della reduttasi HMGCoA. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte,durante il primo trimestre, alla lovastatina o ad un altro inibitore strettamente correlato della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza delle anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Il numero di gravidanze analizzato è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più delle anomalie congenite rispetto all’incidenza basale. Sebbene non vi siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nella prole di pazienti che assumono lovastatina o altro inibitore HMG-CoA reduttasi strettamente correlato differisce da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento materno con lovastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore di biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e l’interruzione ordinaria dei farmaciipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Allattamento: Non è noto se la lovastatina o i suoi metaboliti siano escretinel latte materno. Poiché molti farmacisono escretinel latte materno e poiché esiste un potenziale rischio di effetti indesiderati gravi, le donne che assumono lovastatina non devono allattare al seno. Nel caso di terapia indispensabile è necessario sospendere l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La lovastatina non ha o ha una influenza minima sulla abilità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tener conto che che raramente sono state riportati capogiri nell’esperienza post-marketing.

4.8 Effetti indesiderati

La lovastatina è generalmente ben tollerata; gli effetti indesiderati sono usualmente di natura lieve e transitoria. La percentuale di pazienti che hanno sospeso la terapia nel corso dello studio EXCEL di 48 settimane per eventi avversi giudicati possibilmente, probabilmente o sicuramente attribuiti alla lovastatina è 4,6% contro 2,5% del placebo. Gli eventi riscontrati in percentuale superiore allo 0,5 e 1% sono riportati nella tabella seguente: Eventi avversi Placebo % (n=1663) Lovastatina % 20 mg (n=1642) Lovastatina % 40 mg (n=1645) Lovastatina % 20 mg x 2 (n=1646) Lovastatina % 40 mg x 2 (n=1649) Astenia 1,4 1,7 1,4 1,5 1,2 Dolori addominali 1,6 2,0 2,0 2,2 2,5 Stipsi 1,9 2,0 3,2 3,2 3,5 Diarrea 2,3 2,6 2,4 2,2 2,6 Dispepsia 1,9 1,3 1,3 1,0 1,6 Flatulenza 4,2 3,7 4,3 3,9 4,5 Nausea 2,5 1,9 2,5 2,2 2,2 Spasmi muscolari 0,5 0,6 0,8 1,1 1,0 Mialgia 1,7 2,6 1,8 2,2 3,0 Vertigini 0,7 0,7 1,2 0,5 0,5 Cefalea 2,7 2,6 2,8 2,1 3,2 Eruzione cutanea 0,7 0,8 1,0 1,2 1,3 Compromissione della visione 0,8 1,1 0,9 0,9 1,2 Altri eventi avversi segnalati in 0,5-1,0% dei pazienti sono: dolore toracico, malattia da reflusso gastroesofageo,bocca secca,vomito, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, artralgia, insonnia, parestesia,alopecia, prurito, irritazione oculare. Inoltre: stanchezza, dispepsia, disgeusia. Nello studio Air Force Coronary Atheriosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS),su 6605 pazienti trattati con lovastatina 20-40 mg/die (n=3304) e placebo (n=3301) gli eventi avversi riportati furono simili a quelli dello studio EXCEL. La frequenza di eventi avversi si può indicare come segue: Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥1/100 to <1/10), Non comuni (≥1/1,000 a <1/100), Rari (≥1/10,000 a <1/1,000), Molto rari (<1/10,000), Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati per i farmaci appartenenti a questa classe (statine) e non necessariamente associaticon la terapia a base di lovastatina:

Classificazione sistemica organica Frequenza Disturbi del Sistema immunitario Rari Ipersensibilità, sindrome associata con uno o più dei seguenti sintomi: anafilassi, angioedema, sindrome simil lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia emolitica, autoanticorpi positivi antinucleo (ANA), VES aumentata, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, rossore, dispnea e malessere. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comuni Disordini digestivi. Rari Anoressia. Disturbi psichiatrici Non comuni Insonnia, disturbi del sonno. Rari Disordini psicologici, come agitazione/ansietà. Non noti Depressione Patologie del sistema nervoso Comuni Vertigini, cefalea. Non comuni Disgeusia. Rari Neuropatia periferica, particolarmente se si assume per un lungo periodo di tempo, parestesia. Non noti Problemi di memoria, Miastenia gravis. Patologie dell’occhio Comuni Visione offuscata Non noti Miastenia oculare. Patologie gastrointestinali Comuni Flatulenza, diarrea, costipazione, nausea,dispepsia, dolori addominali. Rari Vomito Patologie epatobliari Rari Epatite (incluse forme croniche), ittero colestatico. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni Eruzione cutanea.

Non comuni Prurito, bocca secca. Rari Alopecia, necrolisi epidermica tossica e eritema multiforme inclusa sindrome di StevensJohnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connetivo Comuni Crampi muscolari e mialgia. Rari Miopatia e rabdomiolisi, disfunzioni erettili Non noti miopatia necrotizzante immunomediata (vedere paragrafo 4.4). Patologiesistemiche e condizioni relative alla sede di amministrazione Non comuni Stanchezza. Esami diagnostici Rari Aumenti marcati e persistenti delle concentrazioni sieriche di transaminasi (vedere paragrafo 4.4.). Sono state segnalate altre irregolarità nei test di funzionalità epatica, tra cui fosfatasialcalina elevata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, e bilirubina. Sono stati osservati aumenti della concentrazione sierica di CK (che può essere attribuita alla frazione non cardiaca di CK). Questi di solito sono stati lievi e transitori; aumenti marcatisi sono verificati solo in rari casi (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali per i farmaci appartenenti a questa classe (statine) e non necessariamente associatialla terapia con lovastatina: - lupus eritematoso - porpora - disturbi del sonno compresi incubi - disturbi della tiroide - diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L. BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) - casieccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) - ginecomastia, disfunzione sessuale, disfunzione erettile, perdita della libido - amnesia, disfunzione di alcuni nervi cranici, tremore, vertigini - cataratta,oftalmoplegia - pancreatite,diminuzione dell'appetito - epatoma - steatosica epatica,cirrosi epatica, necrosi epatic

13 - artralgia POPOLAZIONE PEDIATRICA (ETÀ10-17 ANNI) La sicurezza e l’efficacia della lovastatina (10, 20 e 40 mg al giorno) sono state valutate in 100 bambini di età compresa tra i10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, in studi clinici controllati della durata di 48 settimane nei ragazzi adolescenti e della durata di 24 settimane nelle ragazze che erano almeno un anno post-menarca. Dosisuperiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. Il profilo di sicurezza di lovastatina ottenuto da questo numero limitato di studi controllati è stato generalmente simile a quello negli adulti, con l’eccezione di una riduzione statisticamente significativa dei livelli di LH nelle ragazze adolescentitrattate con lovastatina. Non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o maturazione sessuale neiragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Fino a che non si ottengano ulteriori dati sul sovradosaggio con lovastatina, non si può raccomandare un trattamento specifico. Si devono applicare misure generali per il sovradosaggio e le funzioni vitali e la funzionalità epatica devono essere monitorati. Non è noto se la lovastatina e i suoi metaboliti siano dializzabili. Cinque volontari sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina in dose singola senza manifestare reazioni avverse clinicamente significative. Sono stati riferiti rari casi di sovradosaggio accidentale a seguito di ingestione fino a 5-6 g di lovastatina senza significativi effetti clinici. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHEProprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:Ipocolesterolemizzanti ed ipotrigliceridemizzanti – Inibitori della HMG CoA reduttasi – lovastatina, codice ATC: C10AA02. La formula empirica di lovastatina è C24H36O5 ed il suo peso molecolare è 404,55. È una polvere bianca, cristallina non igroscopica, insolubile in acqua e parzialmente solubile in etanolo, metanolo e acetonitrile. Il coinvolgimento del colesterolo-LDL (Low Density Lipoproteins) nella aterogenesiè documentato in molti studi clinici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che livelli elevati di colesterolo-LDL e bassi livelli di colesterolo-HDL (High Density Lipoproteins) sono fattori di rischio per la cardiopatia coronarica. La lovastatina riduce sia i livelli normali che quelli elevati di colesterolo-LDL. Le LDL si formano dalle VLDL (Very Low Density Lipoproteins) e vengono catabolizzate prevalentemente dai recettoriLDL ad alta affinità. Il meccanismo di riduzione del colesterolo-LDL può interessare sia la riduzione del colesterolo-VLDL che la induzione dei recettori LDL, cioè interviene sulla sintesi e/o il catabolismo del colesterolo-LDL. L’apoproteina B, che è contenuta nelle LDL, si riduce significativamente durante il trattamento con lovastatina, questo suggerisce che la lovastatina non solo riduce la concentrazione di colesterolo legato alle lipoproteine LDL, ma anche la quantità delle LDL circolanti stesse. Inoltre, può aumentare in modo variabile la quantità di colesterolo-HDL e ridurre moderatamente il colesterolo-VLDL e i trigliceridi plasmatici La lovastatina è risultata altamente efficace nel ridurre il colesterolo totale e LDL nelle forme familiari e non familiari di ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista. Una rispost

14 significativa è osservabile dopo due settimane di terapia e l’effetto massimo si ottiene dopo 4-6 settimane. Lo studio EXCEL condotto in doppio cieco ha dimostrato su pazienti ipercolesterolemici una riduzione statisticamente significativa verso placebo del Colesterolo-LDL (24-40%), del Colesterolo Totale (17-29%), dei trigliceridi (10-19%) ed un aumento di Colesterolo-HDL dopo 12-48 settimane di trattamento. Lo studio AFCAPS/TexCAPS condotto in doppio cieco ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa verso placebo del 37% del rischio di primo evento coronarico acuto (infarto miocardico, angina instabile, morte improvvisa) in pazienti senza sintomi di malattie cardiovascolari con fattore di rischio maggiore di 20% (colesterolo-LDL >115 mg/dL) nel corso di un follow-up di oltre 5 anni. Il trattamento ha significativamente ridotto del 32% il rischio di angina instabile, del 40% il rischio di infarto miocardico e del 33% il rischio di ricorrere ad interventi di rivascolarizzazione coronarica (bypass coronarico o angioplastica percutanea transluminale). Lo studio Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT) in doppio cieco ha misurato verso placebo l’effetto di lovastatina (20-80 mg/die) sul diametro minimo del lume e sul diametro della stenosi con una angiografia coronarica computerizzata: dopo 2 anni di trattamento la percentuale di pazienti con progressione della aterosclerosi è risultata inferiore rispetto al placebo (33% vs. 50%) così come la percentuale di pazienti con nuove lesioni (16% vs. 32%). Lo studio Monitored Atheriosclerosis Regression Study (MARS) ha dimostrato mediante valutazione a punteggio della angiografia coronarica computerizzata che la lovastatina (80 mg/die) rallenta significativamente la progressione della aterosclerosi nel 23% dei pazienti trattati verso 11% dei pazienti trattati con placebo. Lo studio Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) ha dimostrato in pazienti iperlipidemici dopo 2,5 anni mediante angiografia coronarica computerizzata l’efficacia della lovastatina, associata ad un sequestrante biliare, nel diminuire la frequenza della progressione e nell’aumentare la frequenza di regressione delle lesioni aterosclerotiche delle coronarie. Lo studio Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) in doppio cieco ha dimostrato mediante ultrasonografia B in pazienti iperlipidemici che la lovastatina riduce lo spessore massimo intimale-mediale di 12 segmenti di carotide dopo 3 anni di terapia con 20-40 mg/die. Popolazione pediatrica In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 132 maschi di età compresa tra i 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (livello basale di colesterolo LDL 189-500 mg/dl) sono stati randomizzati a lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) per 48 settimane. Il dosaggio di lovastatina, una volta al giorno alla sera,era di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg nelle successive 8 settimane e 40 mg in seguito. La lovastatina ha ridotto significativamente il valore medio basale del C-totale del 19,3%, il valore medio del CLDL del 24,2% ed i livelli medi di apolipoproteina B del 21%. Allo stesso modo in un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 54 ragazze di età compresa tra i 10 e 17 anni che erano almeno un anno post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (livello basale di colesterolo LDL 160-400 mg/dl) sono state randomizzate a lovastatina (n = 35) o placebo (n = 19) per 24 settimane. Il dosaggio di lovastatina, una volta al giorno alla sera,era di 20 mg per le prime 4 settimane, e 40 mg in seguito. La lovastatina ha ridotto significativamente il valore medio basale del C-totale del 22,4%, il valore medio del C-LDL del 29,2%, i livelli medi di apolipoproteina B del 24,4% ed i livelli medi di trigliceridi del 22,7%. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini. L’efficacia a lungo termine della terapia con lovastatina durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.

5.4 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale lovastatina, che è un lattone inattivo, è idrolizzata nella corrispondente forma b-idrossiacido (b-idrossi-lovastatina). Questo che è il principale metabolita è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA). Questo enzima catalizza la conversione della HMG-CoA a mevalonato, primo passaggio nella biosintesi del colesterolo. L’assorbimento di lovastatina negli animali per via orale è circa 30% rispetto alla via intravenosa, con escrezione prevalentemente fecale e in piccola parte urinaria; il farmaco si concentra nel fegato, dove avviene il processo di metabolizzazione ad opera del citocromo P450-CYP3A4, successivamente viene escreto con i metaboliti nella bile e passa la barriera ematoencefalica e placentare. Nell’uomo la sua biodisponibilità è bassa e variabile: nei pazienti meno del 5% di lovastatina assunta in dose singola orale raggiunge la via sistemica (calcolata come attività enzimatica). Dopo somministrazione orale di lovastatina marcata, 83% della radioattività si ritrova nelle feci e 10% nelle urine. La radioattività fecale è dovuta alla somma del farmaco e dei suoi metaboliti escretiper via biliare e del farmaco non assorbito. La lovastatina raggiunge una concentrazione molto elevata nel fegato dove subisce un esteso metabolismo di primo passaggio nel fegato, il principale sito d'azione della sostanza, con successiva escrezione nella bile. La lovastatina e il beta-idrossiacido hanno un legame con le proteine plasmatiche umane (>95%). I livelli plasmatici di radioattività presentano un picco dopo due ore e una scomparsa pressoché totale nelle 24 ore successive. I livelli plasmatici di concentrazione di lovastatina e i suoi metaboliti attivi presentano un picco dopo 2-4 ore dopo la somministrazione, il t1/2b è di circa 3-4 ore. I parametrifarmacocinetici sono molto variabili: i dati più recenti, ottenuti con la metodica analitica più sensibile ed accurata disponibile, sono riassunti nella tabella riportata di seguito. Dose unica 80 mg (Bramer S.L. - Clin Pharmacokinnet 37:69-77,1999) Analita Cmax (ng/ml) T max (ore) AUCt(ng/ml*h) T ½(ore) Lovastatina 10,7 4,1 1 55,6 32,4 23,5 16,1 -idrossi Lovastatina 7,4 3,0 3 43,0 18,0 15,4 110,5 Dose unica 40 mg (Rogers D.J.- Clin Pharmacol The 66:358-366,1999) Analita Cmax (ng/ml) T max (ore) AUCt(ng/ml*h) T ½(ore) Lovastatina 4,3 4,3 3,1 23,0 12 3,5 -idrossi Lovastatina 6,0 2,6 5,4 43,0 21 --- La linearità della farmacocinetica è stata stabilita tra le dosi 60-120 mg/die e tra 10-40 mg per singola somministrazione. I principali metaboli attivi sono: lovastina in forma aperta (bidrossiacido), 6’b–idrossi lovastatina, 6’-exometilen-lovastatina, 3’ idrossi-lovastatina e 3’,5’- diidrossi-3’,5’-diol-4 -lovastatina. Lovastatina e il b-idrossiacido hanno un legame proteico superiore a 95%. Con la somministrazione giornaliera, lo stato stazionario delle concentrazioni plasmatiche si ottiene dopo 2-3 giorni. Quando è somministrata a digiuno, le concentrazioni di lovastatina e dei metaboliti attivi corresponde a 2/3 della concentrazione plasmatica ottenuta quando si somministra inmediatamente dopo un pasto normale. Il rischio di miopatia è aumentato nei casi di concentrazioni elevate dell’inibitore della HMGCoA reduttasi. Potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentare la concentrazione plasmatica dell’inibitore della HMG-CoA reduttasi e possono aumentare il rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4 Effetti sulla muscolatura e 4.5).

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5.5 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta La DL50 p.o. della lovastatina nel topo è superiore a 20 g/kg. Tossicità ripetute Gli effettitossici della lovastatina, comuni agli altri farmacidella stessa classe (statine),sono stati studiati nel topo, nel ratto,nel cane e nelconiglio. Nel cane alla dose di 180 mg/kg/die p.o. dopo 11-28 settimane sono state osservate degenerazione delnervo ottico, cataratta e lesioni vascolari, caratterizzate da emorragia perivascolare ed edema,infiltrazione di cellule mononucleate nello spazio perivascolare, depositi perivascolari di fibrina e necrosi dei piccoli vasi. Fertilità e Teratogenesi. Nel ratto non sono stati osservatieffettidose-correlati sulla fertilità; nel cane dosi superiori a 20 mg/kg/die hanno prodotto atrofia testicolare, diminuita spermatogenesi,alterazione degli spermatociti. La lovastatina ad alte dosi provoca malformazioni dello scheletro durante il periodo della organogenesi. Mutagenesie carcinogenesi. La lovastatina non è risultata mutagena a diversi tests sia in vitro e in vivo. Neglistudi di tossicità a lungo termine (fino 2 anni) sono stati osservatieffetticancerogeniepatocellulari nel ratto a dosi 2-7 volte la dose massima umana; nel topo sono statiosservaticarcinomi epatocellulari e adenomi a dosi 3-4 volte la dose massima umana e papillomi della mucosa non ghiandolare dello stomaco a dosi 1-2 volte la dose massima umana.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina PH102 Cellulosa microcristallina PH101 Mannitolo Croscarmellosa sodica Talco Magnesio stearato Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato

6.2 Incompatibilità

Non sono note incompatibilità con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister Al/PVC/PVDC. Confezione da 30 compresse

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione alla commecializazione

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani 20 20124 Milano – Italia

8. Numero dell’autorizzazione alla commecializazione

046527014 - "20 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc 046527026 - "40 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Al/Pvc/Pvdc

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Dicembre 2019

10. Data di revisione del testo