LYNOZYFIC

1. Denominazione del medicinale

LYNOZYFIC 5 mg concentrato per soluzione per infusione LYNOZYFIC 200 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

LYNOZYFIC 5 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 5 mg di linvoseltamab in 2,5 ml a una concentrazione di 2 mg/ml. LYNOZYFIC 200 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 200 mg di linvoseltamab in 10 ml a una concentrazione di 20 mg/ml. Linvoseltamab è un anticorpo bispecifico basato su immunoglobuline (Ig)G4 umane ricombinanti, prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in una coltura di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) in sospensione. Eccipiente con effetti noti Il flaconcino da 5 mg di linvoseltamab contiene 2,5 mg di polisorbato 80 in ogni flaconcino da 2,5 ml, equivalente a 1 mg/ml. Il flaconcino da 200 mg di linvoseltamab contiene 10 mg di polisorbato 80 in ogni flaconcino da 10 ml, equivalente a 1 mg/ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. Liquido da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido essenzialmente privo di particelle visibili con un pH di 6,0 e osmolarità di circa 358 mmol/l (2 mg/ml) e circa 372 mmol/l (20 mg/ml).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

LYNOZYFIC in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario, che abbiano ricevuto almeno 3 terapie precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e che abbiano dimostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. LYNOZYFIC deve essere somministrato da un operatore sanitario con accesso immediato alle apparecchiature di emergenza e adeguato supporto medico per gestire reazioni gravi come la sindrome da rilascio di citochine (CRS), le reazioni correlate all’infusione (IRR) o la sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), qualora si verifichino (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un emocromo completo. Deve essere esclusa qualsiasi infezione attiva (vedere paragrafo 4.4). Deve essere inoltre esclusa la gravidanza nelle donne in età fertile (vedere paragrafo 4.6). Posologia Terapia di premedicazione I medicinali di premedicazione nella Tabella 1 devono essere somministrati per ridurre il rischio di CRS e/o IRR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). I medicinali di premedicazione devono essere somministrati fin quando due dosi complete sono tollerate senza l’insorgenza di CRS e/o IRR. Tabella 1: Medicinali pre-trattamento Dose Medicinali di premedicazione Somministrazione in relazione all’infusione di LYNOZYFIC Somministrazione incrementale (inclusa la 1a dose da 200 mg) 40 mg di desametasone EV Da 1 a 3 ore prima dell’infusione Antistaminico (per es., difenidramina 25 mg per via orale o EV) Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione Paracetamolo (per es., da 500 a 1 000 mg per via orale) Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione 2a dose da 200 mg Desametasone Da 1 a 3 ore prima dell’infusione 40 mg di desametasone EV in pazienti che hanno manifestato CRS e/o IRR con precedente infusione 10 mg di desametasone EV in pazienti che non hanno manifestato CRS e/o IRR con precedente infusione Antistaminico (per es., difenidramina 25 mg per via orale o EV) Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione Paracetamolo (per es., da 500 a 1 000 mg per via orale) Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione Dosi successive da 200 mg • Se il paziente ha manifestato CRS e/o IRR con la precedente infusione, ripetere i medicinali di premedicazione come descritto sopra per la 2a dose da 200 mg. • Una volta che la dose da 200 mg è tollerata senza CRS e/o IRR: o Se il paziente ha ricevuto 40 mg di desametasone EV con la precedente infusione, ridurre a 10 mg di desametasone EV e continuare gli altri medicinali di premedicazione come descritto sopr

Dose Medicinali di premedicazione Somministrazione in relazione all’infusione di LYNOZYFIC o Se il paziente ha ricevuto 10 mg di desametasone EV con la precedente infusione, interrompere tutti i medicinali di premedicazione. Terapia di profilassi Il trattamento di profilassi per la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) e i virus herpes simplex e zoster è raccomandato per tutti i pazienti secondo le linee guida istituzionali locali. Antimicrobici e antivirali di profilassi, compresa la profilassi contro l’infezione da citomegalovirus (CMV), devono essere presi in considerazione in base alle linee guida istituzionali locali (vedere paragrafo 4.4). Posologia raccomandata Le dosi incrementali del trattamento, la dose completa del trattamento e la frequenza del trattamento raccomandate sono presentate nella Tabella 2. Ogni dose deve essere somministrata solo se quella precedente è stata tollerata. Per le dosi non tollerate, fare riferimento alla Tabella 3, Tabella 4 e Tabella 5. Tutti i pazienti devono essere monitorati per la presenza di eventuali segni e sintomi di potenziali CRS, IRR e ICANS durante la somministrazione e per 24 ore dopo la fine dell’infusione della prima dose incrementale del trattamento. I pazienti devono essere istruiti a rimanere insieme ad un caregiver nelle immediate vicinanze del centro di trattamento qualificato per 24 ore dopo la prima dose incrementale del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che hanno manifestato CRS, IRR, una reazione avversa neurologica o qualsiasi evento avverso di grado ≥2, con la prima somministrazione della dose incrementale del trattamento devono essere monitorati durante la somministrazione e per 24 ore dopo la somministrazione della seconda dose incrementale del trattamento e devono essere istruiti a rimanere insieme ad un caregiver in prossimità del centro di trattamento qualificato per 24 ore (vedere paragrafo 4.4). Tabella 2: Posologia raccomandata Schema posologico Giornoa Dose di LYNOZYFIC Schema posologico incrementale Settimana 1 Giorno 1 Dose incrementale 1 5 mg Settimana 2 Giorno 1 Dose incrementale 2 25 mg Settimana 3 Giorno 1 Prima dose di trattamento completa 200 mg Schema posologico settimanale Dalla Settimana 4 alla Settimana 13 per 10 dosi di trattamento Dosi di trattamento complete 200 mg Schema posologico ogni 2 settimane Settimana 14 e successivamente ogni 2 settimane Dosi di trattamento complete 200 mg I pazienti che hanno ricevuto almeno 17 dosi da 200 mg e abbiano ottenuto alla Settimana 24b o successivamente una risposta confermata di livello pari o superiore ad una risposta parziale molto buona (VGPR) secondo i criteri del gruppo di lavoro internazionale per il mieloma (IMWG) Schema posologico ogni 4 settimane Alla Settimana 24 o successiva e in seguito ogni 4 settimane Dosi di trattamento 200 mg a Le dosi settimanali devono essere distanziate di almeno 5 giorni. b I pazienti che non hanno ottenuto una VGPR o una risposta superiore alla Settimana 24 devono continuare a ricevere LYNOZYFIC ogni 2 settimane. Durata del trattamento Il trattamento deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Gestione delle reazioni avverse La gestione della CRS è descritta nella Tabella 3. La gestione dell’ICANS è descritta nella Tabella 4. Nella Tabella 5 è descritta la gestione di altri eventi avversi. Sindrome da rilascio di citochine La CRS deve essere identificata in base alla presentazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Valutare e trattare altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. Se si sospetta una CRS, sospendere LYNOZYFIC fino alla sua risoluzione. La CRS deve essere gestita in base alle raccomandazioni riportate nella Tabella 3 e secondo le correnti linee guida per la pratica clinica. Deve essere somministrata una terapia di supporto per la CRS, che può includere la terapia intensiva in caso di CRS grave o potenzialmente letale. Tabella 3: Raccomandazioni per la gestione della sindrome da rilascio di citochine Gradoa Sintomi di esordio Raccomandazioni Grado 1 Febbre ≥38 °Cb • Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della CRS. • Fornire cure di supporto, che possono includere la terapia intensiva. • Prendere in considerazione la terapia con agenti anticitochinicic e/o corticosteroidid . • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Grado 2 Febbre ≥38 °Cb con: ipotensione responsiva ai liquidi e che non richiede agenti vasopressori e/o ipossia che richiede ossigeno mediante cannula nasale a basso flussoe o a flusso libero • Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della CRS. • Fornire cure di supporto, che possono includere la terapia intensiva. • Se i sintomi non migliorano entro 4 ore, somministrare la terapia con agenti anticitochinicic . • Nei pazienti con tossicità d’organo, somministrare corticosteroidid . • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Grado 3 Febbre ≥38 °Cb con: ipotensione che richiede un vasopressore (con o senza vasopressina) e/o ipossia che richiede ossigeno ad alto flussoe mediante cannula nasale, maschera facciale, maschera non rebreather o maschera di Venturi. • Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della CRS. • Fornire cure di supporto, che possono includere la terapia intensiva, e che includono la terapia con agenti anticitochinicic e i corticosteroidid . • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. • Interrompere definitivamente il trattamento se la CRS di Grado 3 si ripresenta con le infusioni successive. Grado 4 Febbre ≥38 °Cb con: Ipotensione che richiede vasopressori multipli (esclusa la vasopressina) e/o • Interrompere il trattamento in modo permanente. • La CRS deve essere gestita secondo le raccomandazioni del Grado 3.

Gradoa Sintomi di esordio Raccomandazioni ipossia che richiede ossigeno a pressione positiva (per es., pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP), pressione positiva bilivello delle vie aeree (BiPAP), intubazione e ventilazione meccanica). Altro AST/ALT >5 × ULN (limite superiore della norma) associato a CRS di Grado 3 o inferiore • Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della CRS e fino a raggiungere valori di AST/ALT <3 × ULN (limite superiore della norma), se il valore al basale era normale, o compresi tra 1,5 e 3 volte il valore al basale se il valore al basale era anomalo. • Fornire cure di supporto, che possono includere la terapia intensiva, e monitorare. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. a In base ai criteri di Lee per la classificazione della CRS (Lee et al., 2019). b Attribuita alla CRS. La febbre può non manifestarsi sempre in concomitanza con ipotensione o ipossia, in quanto può essere mascherata da trattamenti come steroidi, antipiretici o terapia con agenti anticitochinici. c Può essere presa in considerazione l’infusione di 8 mg/kg di tocilizumab nell’arco di 1 ora, senza superare 800 mg. d Per es., 20 mg di desametasone al giorno in dosi suddivise o equivalenti. e Ossigeno a basso flusso definito come ossigeno erogato con una portata <6 l/minuto: ossigeno ad alto flusso definito come ossigeno erogato con una portata ≥6 l/minuto. Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) Le raccomandazioni per la gestione dell’ICANS sono riassunte nella Tabella 4. Al primo segno di sospetta ICANS, sospendere LYNOZYFIC e prendere in considerazione un consulto con il neurologo e altri specialisti per ulteriori valutazioni e gestione. Escludere altre cause dei sintomi neurologici. Fornire una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva per ICANS grave o potenzialmente letale. Tabella 4: Raccomandazioni per la gestione dell’ICANS Gradoa Sintomi di esordiob Raccomandazioni Tutti i gradi Consultare le informazioni per ogni grado. • Fornire una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva. Gestire secondo le correnti linee guida per la pratica clinica. • Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi per la profilassi delle crisi epilettiche. Grado 1 Punteggio ICEc 7-9, o ridotto livello di coscienzad : risveglio spontaneo. • Sospendere il trattamento fino alla risoluzione dei sintomi neurologici o al ritorno al basale. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Grado 2 Punteggio ICEc 3-6, o ridotto livello di coscienzad : si sveglia al suono della voce. • Sospendere il trattamento fino alla risoluzione dei sintomi neurologici o al ritorno al basale.

Gradoa Sintomi di esordiob Raccomandazioni • Somministrare desametasonee 10 mg EV ogni 6 ore. Continuare la somministrazione di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Grado 3 Punteggio ICEc 0-2, o ridotto livello di coscienzad : si sveglia solo allo stimolo tattile, o convulsioni, del tipo: • qualsiasi crisi epilettica clinica, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente, oppure • crisi non epilettiche all’elettroencefalogramma (EEG) che si risolvono con l’intervento, o aumento della pressione intracranica: edema focale/localizzato al neuroimaging. • Sospendere il trattamento fino alla risoluzione dei sintomi neurologici o al ritorno al basale. • Considerare la valutazione neurologica. • Somministrare desametasone 10 mg EV ogni 6 ore. Continuare la somministrazione di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. • Interrompere definitivamente il trattamento in caso di ICANS ricorrente di Grado 3. Grado 4 Punteggio ICEc 0, o ridotto livello di coscienzad : o: • il paziente non risvegliabile o necessita di stimoli tattili vigorosi o ripetitivi per svegliarsi, oppure • stupor o coma, o convulsioni, del tipo: • crisi epilettica prolungata potenzialmente letale (>5 minuti), oppure • crisi epilettiche cliniche o elettriche ripetitive, , senza ritorno al valore basale tra una e l’altra, o segni motori: • debolezza motoria focale profonda come emiparesi o paraparesi, oppure aumento della pressione intracranica/edema cerebrale, con segni/sintomi quali: • edema cerebrale diffuso al neuroimaging, oppure • postura decerebrata o decorticata, oppure • Interrompere definitivamente il trattamento. • Considerare la valutazione neurologica. • Somministrare desametasonee 10 mg EV ogni 6 ore. Continuare la somministrazione di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente.

Gradoa Sintomi di esordiob Raccomandazioni • paralisi del VI nervo cranico, oppure • papilledema, oppure • Triade di Cushing. a Basato sulla classificazione dell’ICANS dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) del 2019. b La gestione è determinata dall’evento più grave non attribuibile a qualsiasi altra causa. c Se il paziente può essere risvegliato ed è in grado di eseguire la valutazione dell’encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), valutare: Orientamento (orientato riguardo ad anno, mese, città, ospedale=4 punti); Denominazione (capacità di nominare 3 oggetti, per es., indica l’orologio, la penna, il pulsante=3 punti); Esecuzione di comandi (per es., “mi mostri 2 dita” o “chiuda gli occhi e tiri fuori la lingua”=1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase standard=1 punto); e Attenzione (contare a ritroso da 100 per multipli di dieci=1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS di grado 4)=0 punti. d Non attribuibile a nessun’altra causa. e Tutti i riferimenti alla somministrazione di desametasone si riferiscono a desametasone o ad equivalenti. Altre reazioni avverse Le raccomandazioni per la gestione di altre reazioni avverse sono riassunte nella Tabella 5. Tabella 5: Raccomandazioni per la gestione di altre reazioni avverse Reazione avversa Grado Raccomandazioni Reazioni correlate all’infusione (IRR) Grado 2 • Interrompere l’infusione e trattare i sintomi. • Quando i sintomi sono al Grado 1 sono tornati al basale è possibile riprendere il trattamento terminando l’infusione (il tempo di infusione totale non deve superare le 6 ore totali). • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Grado 3 • Interrompere l’infusione e trattare i sintomi. • Il trattamento può essere ripreso quando i sintomi sono al Grado 1 o sono tornati al basale. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. • Interrompere definitivamente il trattamento nel caso in cui la IRR di Grado 3 si ripresenta con le infusioni successive. Grado 4 • Interrompere definitivamente il trattamento e curare i sintomi. Evento avverso neurologico (esclusa l’ICANS) Grado 2 • Sospendere il trattamento fino alla risoluzione dei sintomi al Grado 1 o al ritorno al basale. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6.

Reazione avversa Grado Raccomandazioni Grado 3 • Sospendere il trattamento fino al Grado 1 o al ritorno al basale. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Grado 4 • Considerare l’interruzione permanente del trattamento. • Se il trattamento non viene interrotto in modo permanente, sospendere le dosi successive del trattamento fino al Grado 1 o al ritorno al basale e fare riferimento alla Tabella 6 per la ripresa del trattamento. Infezioni Grado 3 • Sospendere il trattamento nei pazienti con infezione attiva fin quando l’infezione non migliora al Grado 1 o inferiore. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Grado 4 • Considerare l’interruzione permanente del trattamento. Se il trattamento non viene interrotto definitivamente, sospendere le dosi di trattamento successive fino al Grado 1 o al ritorno al basale e seguire le raccomandazioni della Tabella 6 per la ripresa della somministrazione. Altre reazioni avverse non ematologiche Grado 3 • Sospendere il trattamento fino al Grado 1 o al ritorno basale. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Grado 4 • Considerare l’interruzione permanente del trattamento. • Se il trattamento non viene interrotto definitivamente, sospendere le dosi di trattamento successive fino al Grado 1 o al ritorno al basale e seguire le raccomandazioni della Tabella 6 per la ripresa della somministrazione. Reazioni avverse ematologiche Conta delle piastrine inferiore a 50 000/mcl con sanguinamento OPPURE inferiore a 25 000/mcl • Sospendere il trattamento fino a al ritorno al valore di 25 000/mcl o superiore e nessuna evidenza di sanguinamento. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,0 x 109 /l con infezione di Grado 2 o superiore OPPURE inferiore a 0,5 x 109 /l • Sospendere il trattamento fino al ritorno al valore di 0,5 x 109 /l o superiore e l’infezione migliora a Grado 1 o inferiore.

Reazione avversa Grado Raccomandazioni • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Neutropenia febbrile • Sospendere il trattamento fin quando la conta dei neutrofili sarà superiore a 1,0 x 109 /l e la febbre non si è risolta. • Quando si riprende il trattamento, fare riferimento alla Tabella 6. Modifiche della dose in base alle reazioni avverse Per gestire le tossicità correlate a LYNOZYFIC (vedere paragrafo 4.4) potrebbero essere necessari ritardi nella somministrazione della dose. Consultare le Tabelle 3, 4 e 5 per la gestione delle reazioni avverse. Le raccomandazioni per riprendere la terapia con LYNOZYFIC dopo una reazione avversa sono elencate nella Tabella 6. Quando si riprende la terapia, le dosi devono essere somministrate dopo almeno 5 giorni dalla dose somministrata in precedenza. Le dosi di trattamento con posologia incrementale possono essere ripetute in base al giudizio clinico. Le dosi non devono superare quelle raccomandate nella Tabella 2. Somministrare i medicinali di premedicazione come da Tabella 1. Dopo aver ripreso il trattamento, se la dose somministrata è tollerata, continuare con la dose successiva del regime di somministrazione raccomandato nella Tabella 2. Tabella 6: Raccomandazioni per riprendere la terapia con LYNOZYFIC dopo una reazione avversa Ultima dose somministrata Reazione avversa e grado Dose per riprendere la terapia alla dose programmata successivaa Ulteriori raccomandazioni per riprendere la terapiab 5 mg Grado 1: CRS e ICANS Se ≤14 giorni dall’ultima dose, somministrare 25 mg • Somministrare alla stessa velocità di infusione dalla dose precedente. Se >14 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg Grado 2: CRS, IRR o ICANS Se ≤14 giorni dall’ultima dose, somministrare 25 mg • In caso di precedente CRS o IRR, quando si riprende il trattamento considerare una riduzione della velocità di infusione fino al 50% (non più di 6 ore in totale). • In caso di precedente CRS o ICANS, monitorare per 24 ore Se >14 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg Grado 3: CRS, IRR o ICANS Somministrare 2,5 mg • In caso di precedente CRS o IRR, quando si riprende il trattamento ridurre la velocità di infusione fino al 50% (non più di 6 ore in totale). Se tollerata, aumentare la velocità durante le infusioni successive.. • In caso di precedente CRS o ICANS, il paziente deve essere ricoverato per 24 ore Grado 3 ricorrente: CRS, IRR o ICANS Interrompere definitivamente il trattamento N/

Ultima dose somministrata Reazione avversa e grado Dose per riprendere la terapia alla dose programmata successivaa Ulteriori raccomandazioni per riprendere la terapiab Grado 4: CRS, IRR o ICANS AST/ALT >5 × ULN associato alla CRS di Grado 2 o inferiore Livelli di transaminasi che tendono al ritorno ai valori basali entro 7 giorni dall’insorgenza dell’aumento, somministrare 25 mg • Per la CRS di Grado 2, quando si riprende il trattamento considerare di ridurre la velocità di infusione fino al 50% (non più di 6 ore in totale). Livelli di transaminasi che non tendono al ritorno ai valori basali entro 7 giorni dall’insorgenza dell’aumento, somministrare 2,5 mg Tutte le altre reazioni avverse riportate nella Tabella 5 Se ≤14 giorni dall’ultima dose, somministrare 25 mg • Somministrare alla stessa velocità di infusione dalla dose precedente Se >14 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg 25 mg Grado 1: CRS e ICANS Se ≤14 giorni dall’ultima dose, somministrare 200 mg • Somministrare alla stessa velocità di infusione dalla dose precedente Se >14 e ≤28 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 25 mg Se >28 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg Grado 2: CRS, IRR o ICANS Se ≤14 giorni dall’ultima dose, somministrare 200 mg • In caso di precedente CRS o IRR, quando si riprende il trattamento considerare una riduzione della velocità di infusione fino al 50% (non più di 6 ore in totale). • In caso di precedente CRS o ICANS, monitorare per 24 ore Se >14 e ≤28 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 25 mg Se >28 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg Grado 3: CRS, IRR o ICANS Somministrare 5 mg • In caso di precedente CRS o IRR, quando si riprende il trattamento ridurre la velocità di infusione fino al 50% (non più di 6 ore in totale). • In caso di precedente CRS o ICANS, il paziente deve essere ricoverato per 24 ore Grado 3 ricorrente: CRS, IRR o ICANS Interrompere definitivamente il trattamento N/D Grado 4: CRS, IRR o ICANS AST/ALT >5 × ULN associato alla CRS di Livelli di transaminasi che tendono al ritorno ai valori basali entro 7 giorni dall’insorgenza dell’aumento, somministrare 200 mg • Per la CRS di Grado 2, quando si riprende il trattamento considerare di ridurre l

Ultima dose somministrata Reazione avversa e grado Dose per riprendere la terapia alla dose programmata successivaa Ulteriori raccomandazioni per riprendere la terapiab Grado 2 o inferiore Livelli di transaminasi che non tendono al ritorno ai valori basali entro 7 giorni dall’insorgenza dell’aumento, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg velocità di infusione fino al 50% (non più di 6 ore in totale). Tutte le altre reazioni avverse riportate nella Tabella 5 Se ≤14 giorni dall’ultima dose, somministrare 200 mg • Somministrare alla stessa velocità di infusione dalla dose precedente Se >14 e ≤28 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 25 mg Se >28 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg 200 mg Grado 1: CRS e ICANS Se ≤49 giorni dall’ultima dose, somministrare 200 mg • Somministrare alla stessa velocità di infusione dalla dose precedente Se >49 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg Grado 2: CRS, IRR o ICANS Se ≤49 giorni dall’ultima dose, somministrare 200 mg • In caso di precedente CRS o IRR, quando si riprende il trattamento considerare una riduzione della velocità di infusione fino al 50% (non più di 6 ore in totale). • In caso di precedente CRS o ICANS, monitorare per 24 ore Se >49 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg Grado 3: CRS, IRR o ICANS Se ≤49 giorni dall’ultima dose, somministrare 25 mg • In caso di precedente CRS o IRR, quando si riprende il trattamento ridurre la velocità di infusione fino al 50% (non più di 6 ore in totale). • In caso di precedente CRS o ICANS, il paziente deve essere ricoverato per 24 ore Se >49 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg Grado 3 ricorrente: CRS, IRR o ICANS Interrompere definitivamente il trattamento N/D Grado 4: CRS, IRR o ICANS AST/ALT >5 × ULN associato alla CRS di Grado 2 o inferiore Livelli di transaminasi che tendono al ritorno ai valori basali entro 7 giorni, somministrare 200 mg • Per la CRS di Grado 2, quando si riprende il trattamento considerare di ridurre la velocità di infusione fino al 50% (non più di 6 ore in totale). Livelli di transaminasi che non tendono al ritorno ai valori basali entro 7 giorni e sono trascorsi ≤49 giorni dall’ultima dose, somministrare 25 mg Livelli di transaminasi che non tendono al ritorno ai valori basali entro 7 giorni e sono trascorsi >49 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schem

Ultima dose somministrata Reazione avversa e grado Dose per riprendere la terapia alla dose programmata successivaa Ulteriori raccomandazioni per riprendere la terapiab posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg Tutte le altre reazioni avverse riportate nella Tabella 5 Se ≤49 giorni dall’ultima dose, somministrare 200 mg • Somministrare alla stessa velocità di infusione dalla dose precedente Se >49 giorni dall’ultima dose, riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg a Quando la terapia viene ripresa, le dosi devono essere somministrate almeno 5 giorni dopo la dose somministrata in precedenza. b Se la velocità di infusione è stata ridotta e la dose del trattamento è tollerata, la velocità di infusione può essere gradualmente aumentata in base al giudizio clinico nelle successive infusioni (durata minima di 30 minuti) Dosi saltate Se una dose viene saltata per un motivo non incluso nelle Tabelle 3, 4 e 5, la dose deve essere somministrata il prima possibile in base alla Tabella 7. Tabella 7: Raccomandazioni per riprendere la terapia con LYNOZYFIC dopo una dose saltata Ultima dose somministrata Tempo trascorso dall’ultima dose somministrataa Azione per la dose successiva. 5 mg ≤14 giorni Somministrare 25 mg >14 giorni Riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg 25 mg ≤14 giorni Somministrare 200 mg >14 giorni e ≤28 giorni Riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 25 mg >28 giorni Riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg 200 mg ≤49 giorni Somministrare 200 mg >49 giorni Riprendere lo schema posologico a dosi incrementali partendo da 5 mg NOTA: Somministrare i medicinali pre-trattamento come da Tabella 1. a Considerare il rapporto rischio-beneficio della ripresa di LYNOZYFIC in pazienti che richiedono un ritardo nella somministrazione della dose di oltre 30 giorni. Popolazioni speciali Anziani Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (CrCL da ≥60 a <90 ml/min), moderata (CrCL da ≥30 a <60 ml/min) o grave (CrCL da ≥15 a <30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale >ULN a 1,5 × ULN o AST >ULN). LYNOZYFIC non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da >1,5 a 3 × ULN, qualsiasi AST) o grave (bilirubina totale da >3 a 10 × ULN, qualsiasi AST). Non è possibile formulare raccomandazioni sulla dose per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di LYNOZYFIC nella popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo. Modo di somministrazione LYNOZYFIC è esclusivamente per uso endovenoso. LYNOZYFIC deve essere somministrato come infusione endovenosa attraverso una linea di infusione dedicata. Si raccomanda di utilizzare un filtro in polietersulfone (PES) da 0,2 a 5 micron (vedere paragrafo 6.6). • La dose incrementale 1 del trattamento, la dose incrementale 2 del trattamento e la prima dose completa di trattamento di LYNOZYFIC sono somministrate come infusione di 4 ore. Se la prima dose completa di trattamento di LYNOZYFIC è tollerata, il tempo di infusione può essere ridotto a 1 ora per la dose completa del trattamento successiva, e in seguito a 30 minuti per tutte le dosi complete del trattamento successive. • Per le raccomandazioni sull’infusione alla ripresa dopo una reazione avversa, fare riferimento alla Tabella 6. • LYNOZYFIC non deve essere somministrato come infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Sindrome da rilascio di citochine (CRS) Casi di CRS sono stati segnalati in pazienti trattati con linvoseltamab (vedere paragrafo 4.8). La CRS è una patologia che può essere grave o potenzialmente letale. I segni e sintomi clinici della CRS includevano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, piressia, brividi, ipossia, tachicardia e ipotensione. Somministrare i medicinali di premedicazione (consultare Tabella 1) e iniziare la terapia in base allo schema posologico a dosi incrementali di LYNOZYFIC (consultare Tabella 2) per ridurre il rischio di CRS. Tutti i pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi della CRS durante e dopo l’infusione. Tutti i pazienti devono essere invitati a rivolgersi immediatamente a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di CRS.

Per la prima dose dello schema posologico incrementale di LYNOZYFIC, tutti i pazienti devono essere istruiti a rimanere insieme ad un caregiver nelle immediate vicinanze del centro di trattamento qualificato per 24 ore dal termine dell’infusione. Per la seconda dose dello schema posologico incrementale e per le dosi successive, i pazienti devono essere istruiti a rimanere insieme ad un caregiver nelle immediate vicinanze del centro di trattamento qualificato per 24 ore dal termine dell’infusione: • Per la seconda dose dello schema posologico incrementale di LYNOZYFIC se il paziente ha manifestato CRS in seguito alla somministrazione della prima dose dello schema posologico incrementale • Per una dose successiva se il paziente ha manifestato CRS di Grado 2 in seguito alla somministrazione della dose precedente. I pazienti che hanno manifestato eventi di CRS di Grado 3 in qualsiasi momento devono essere ricoverati per 24 ore dopo aver ricevuto la dose successiva. Al primo segno di CRS, i pazienti devono essere immediatamente valutati per l’ospedalizzazione, gestiti secondo le correnti linee guida per la pratica clinica e devono essere somministrate cure di supporto; LYNOZYFIC deve essere sospeso fino alla risoluzione della CRS e la dose successiva deve essere modificata o LYNOZYFIC deve essere interrotto definitivamente in base alla gravità (consultare Tabella 3). Reazione correlata all’infusione (IRR) L’IRR può essere clinicamente indistinguibile dalle manifestazioni della CRS. In caso di IRR, interrompere o rallentare la velocità di infusione o interrompere definitivamente LYNOZYFIC in base alla gravità della reazione (consultare Tabella 5). Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) Sono stati segnalati casi di ICANS in pazienti trattati con linvoseltamab (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi clinici dell’ICANS possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, afasia, edema cerebrale, confusione, riduzione del livello di coscienza, disorientamento, encefalopatia e crisi epilettiche. Tutti i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi dell’ICANS durante il trattamento. Per la prima dose dello schema posologico incrementale di LYNOZYFIC, tutti i pazienti devono essere istruiti a rimanere insieme ad un caregiver nelle immediate vicinanze del centro di trattamento qualificato per 24 ore dal termine dell’infusione. Per la seconda dose dello schema posologico incrementale e per le dosi successive, i pazienti devono essere istruiti a rimanere insieme ad un caregiver nelle immediate vicinanze del centro di trattamento qualificato per 24 ore dopo il termine dell’infusione: • Per la seconda dose dello schema posologico incrementale di LYNOZYFIC se il paziente ha manifestato ICANS in seguito alla somministrazione della prima dose dello schema posologico incrementale • Per una dose successiva se il paziente ha manifestato ICANS di Grado 2 in seguito alla somministrazione della dose precedente. I pazienti che hanno manifestato eventi di ICANS di Grado 3 in qualsiasi momento devono essere ricoverati per 24 ore dopo aver ricevuto la dose successiva. Al primo segno di ICANS, il paziente deve essere immediatamente valutato; deve essere fornita una terapia di supporto e ulteriori trattamenti devono essere presi in considerazione secondo le linee guida correnti della pratica clinica. LYNOZYFIC deve essere sospeso fin quando l’ICANS non si sar

16 risolto e la dose successiva deve essere modificata o LYNOZYFIC deve essere interrotto definitivamente in base alla gravità (consultare Tabella 4). I pazienti devono essere invitati a rivolgersi immediatamente a un medico qualora dovessero presentarsi in qualsiasi momento segni o sintomi di ICANS. A causa del potenziale sviluppo di ICANS, i pazienti che ricevono LYNOZYFIC sono a rischio di confusione e depressione della coscienza. Consigliare ai pazienti di evitare di guidare veicoli o di usare macchinari pesanti, o potenzialmente pericolosi per 24 ore dopo il completamento di ciascuna delle dosi dello schema posologico incrementale e in caso di sintomi neurologici di nuova insorgenza, fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.7). Infezioni Sono stati segnalati casi di infezioni gravi, potenzialmente letali o fatali in pazienti trattati con linvoseltamab. Durante la terapia con LYNOZYFIC si è anche verificata la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di eventuali segni e sintomi di infezione prima e durante il trattamento con LYNOZYFIC e devono essere trattati adeguatamente. Il trattamento di profilassi secondo le linee guida istituzionali locali per la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) e per i virus herpes simplex e zoster è raccomandato per tutti i pazienti. La terapia di profilassi con antimicrobici e antivirali, inclusa la profilassi contro il citomegalovirus, deve essere somministrata in conformità alle linee guida istituzionali locali. La vaccinazione per influenza stagionale, COVID-19, Haemophilus influenza e Pneumococcus deve essere somministrata a tutti i pazienti secondo le linee guida istituzionali locali. LYNOZYFIC deve essere sospeso o deve essere considerata l’interruzione permanente di LYNOZYFIC in base alla gravità dell’infezione (consultare Tabella 5). Ipogammaglobulinemia Nei pazienti trattati con linvoseltamab è stata segnalata ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). I livelli di immunoglobuline (Ig) devono essere monitorati prima e durante il trattamento. Il trattamento con immunoglobuline per via sottocutanea o per via endovenosa (intravenous immunoglobulin [IVIg]) può essere preso in considerazione se i livelli di IgG scendono al di sotto di 400 mg/dl e i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida istituzionali locali, comprese le precauzioni per le infezioni e la profilassi antimicrobica. Neutropenia Casi di neutropenia e neutropenia febbrile sono stati segnalati in pazienti trattati con linvoseltamab (vedere paragrafo 4.8). L’emocromo completo deve essere monitorato al basale e periodicamente durante il trattamento e devono essere fornite cure di supporto secondo le linee guida locali. I pazienti affetti da neutropenia devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di infezione. LYNOZYFIC deve essere sospeso in base alla gravità (consultare Tabella 5). Vaccini La risposta immunitaria ai vaccini può essere ridotta quando si assume LYNOZYFIC. La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con LYNOZYFIC non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi deve essere effettuata soltanto almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento o in seguito al trattamento solamente dopo che si sia completato il recupero immunitario.

Scheda Paziente Il medico prescrivente deve discutere con il paziente i rischi della terapia con LYNOZYFIC. Ai pazienti deve essere consegnata la Scheda Paziente e deve essere chiesto loro di portarla sempre con sé e di mostrarla a tutti gli operatori sanitari. La Scheda Paziente descrive i segni e i sintomi comuni della CRS e dell’ICANS, fornisce istruzioni su quando un paziente deve richiedere immediata assistenza medica, fornisce istruzioni per il monitoraggio e contiene i recapiti del medico prescrittore. Eccipienti Questo medicinale può contenere polisorbato 80 che può provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con LYNOZYFIC. L’aumento transitorio delle citochine può sopprimere l’attività enzimatica del CYP450. Il rischio più elevato di interazione farmacologica si presenta durante lo schema posologico incrementale e la prima dose completa da 200 mg in pazienti che ricevono in concomitanza substrati di CYP450. Monitorare la tossicità o le concentrazioni dei medicinali che sono substrati di CYP nel caso in cui variazioni minime della concentrazione possono portare a reazioni avverse gravi (per es., ciclosporina, fenitoina, sirolimus e warfarin).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Lo stato di gravidanza delle pazienti in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con LYNOZYFIC. Le pazienti in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con LYNOZYFIC e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso di LYNOZYFIC in donne in gravidanza non sono disponibili. Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva o dello sviluppo negli animali con linvoseltamab. Linvoseltamab provoca l’attivazione delle cellule T e il rilascio di citochine; l’attivazione immunitaria può compromettere il mantenimento della gravidanza. È noto che le immunoglobuline G umane (IgG) attraversano la placenta; pertanto, linvoseltamab può potenzialmente essere trasferito dalla donna incinta al feto in fase di sviluppo. LYNOZYFIC non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. In base al suo meccanismo d’azione, LYNOZYFIC può causare danni al feto, compresa linfocitopenia dei linfociti e delle plasmacellule, quando somministrato a una paziente in gravidanza. Allattamento Non vi sono informazioni riguardanti la presenza di linvoseltamab nel latte materno, gli effetti sul neonato allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. È noto che le IgG umane possono essere secrete nel latte umano. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con LYNOZYFIC e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nel bambino allattato al seno.

Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di linvoseltamab sulla fertilità negli esseri umani (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

LYNOZYFIC compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa del potenziale sviluppo di ICANS, i pazienti che ricevono LYNOZYFIC sono a rischio di sviluppare confusione e depressione della coscienza (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere istruiti ad astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per 24 ore dopo il completamento di ciascuna delle dosi dello schema posologico incrementale e, in caso di nuova insorgenza di qualsiasi sintomo neurologico, fino alla risoluzione dei sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti sono state dolore muscoloscheletrico (52%), sindrome da rilascio di citochine (46%), neutropenia (43%), tosse (42%), diarrea (39%), anemia (38%), stanchezza (36%), infezione polmonare (32%) e infezioni delle vie respiratorie superiori (30%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 75% dei pazienti che hanno ricevuto LYNOZYFIC. Le reazioni avverse gravi più frequenti sono state sindrome da rilascio di citochine (27%), infezione polmonare (13%), COVID-19 (7%) e lesione renale acuta (5%). L’interruzione permanente di LYNOZYFIC a causa di reazioni avverse si è verificata nel 19% dei pazienti. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione sono state polmonite da COVID-19 (1,7%), polmonite da Pneumocystis jirovecii (1,7%) e sepsi da Pseudomonas (1,7%). Tabella delle reazioni avverse La popolazione di studio per la sicurezza descritta include 117 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario che hanno ricevuto LYNOZYFIC secondo lo schema posologico incrementale e alla dose completa raccomandata (vedere paragrafo 5.1). Se non diversamente indicato, le frequenze delle reazioni avverse riportate nella Tabella 8 si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause identificati nei117 pazienti esposti a linvoseltamab nello studio clinico con una durata mediana di esposizione di 53 settimane (intervallo 1, 167). Le reazioni avverse osservate durante lo studio clinico sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 8: Reazioni avverse che si verificano in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con LYNOZYFIC Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Categorie di frequenza (tutti i gradi) Qualsiasi grado (%) Grado 3 o 4 (%) Infezioni ed infestazioni Infezione polmonarea Molto comune 32 21 COVID-19 Molto comune 17 7

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Categorie di frequenza (tutti i gradi) Qualsiasi grado (%) Grado 3 o 4 (%) Infezione del tratto respiratorio superioreb Molto comune 30 2,6 Infezione del tratto urinarioc Molto comune 19 8 Sepsid Comune 8 3,4 Infezione da citomegaloviruse Comune 4,2 2,6 Leucoencefalopatia multifocale progressiva Non comune 0,9 0 Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Molto comune 43 42 Trombocitopenia Molto comune 20 15 Anemia Molto comune 38 31 Linfopenia Molto comune 12 11 Neutropenia febbrile Comune 7 7 Disturbi del sistema immunitario Sindrome da rilascio di citochine Molto comune 46 0,9 Ipogammaglobulinemia Molto comune 16 0,9 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito Molto comune 15 0,9 Iperuricemia Molto comune 10 1,7 Ipofosfatemia Molto comune 14 0,9 Disturbi psichiatrici Insonnia Molto comune 13 0 Patologie del sistema nervoso Encefalopatia (escl. ICANS)f Molto comune 16 3,4 Dolore muscoloscheletrico Molto comune 52 3,4 Doloreg Molto comune 22 1,7 Disfunzione motoriah Molto comune 18 1,7 Cefaleai Molto comune 23 0,9 ICANSj Comune 8 2,6 Patologie vascolari Ipertensione Molto comune 10 4,3 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Molto comune 42 0 Dispnea Molto comune 23 0,9 Congestione nasale Molto comune 18 0 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune 39 1,7 Stitichezza Molto comune 18 0 Nausea Molto comune 23 0 Vomito Molto comune 20 0 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutaneak Molto comune 19 2,6

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Categorie di frequenza (tutti i gradi) Qualsiasi grado (%) Grado 3 o 4 (%) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edemal Molto comune 21 0,9 Piressia Molto comune 17 0 Stanchezzam Molto comune 36 0 Brividi Molto comune 10 0 Esami diagnostici Aumento della creatinina nel sangue Molto comune 12 0 Perdita di peso Molto comune 10 0 Aumento delle transaminasi Comune 9,4 2,6 Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Reazione correlata all’infusionen Comune 9 1,7 a L’infezione polmonare include polmonite atipica, polmonite da COVID-19, infezione da Haemophilus, influenza, infezione da Metapneumovirus, PJP, polmonite, polmonite da Citomegalovirus, polmonite micotica, polmonite influenzale e polmonite virale. b Le infezioni delle vie respiratorie superiori includono sinusite acuta, bronchite, nasofaringite, faringite, infezioni delle vie respiratorie, rinite, infezione da rinovirus, sinusobronchite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni virali delle vie respiratorie superiori. c Le infezioni delle vie urinarie includono cistite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezione delle vie urinarie da Klebsiella, infezione delle vie urinarie, infezione batterica delle vie urinarie e infezione enterococcica delle vie urinarie e infezione stafilococcica delle vie urinarie. d La sepsi include sepsi, shock settico, sepsi da Pseudomonas, sepsi streptococcica, sepsi da Escherichia e sepsi da Haemophilus. e L’infezione da CMV include la riattivazione di infezione da Citomegalovirus, l’infezione da citomegalovirus e la viremia da Citomegalovirus ed esclude la polmonite da Citomegalovirus. f L’encefalopatia include agitazione, amnesia, afasia, disturbo cognitivo, stato confusionale, delirio, riduzione del livello di coscienza, encefalopatia, compromissione della memoria, alterazioni dello stato mentale, umore alterato, sonnolenza, encefalopatia tossica ed esclude l’ICANS. g Il dolore include dolore all’orecchio, dolore al fianco, dolore inguinale, dolore orofaringeo, dolore e mal di denti. h La disfunzione motoria include disartria, disfonia, disturbi dell’andatura, spasmo muscolare, debolezza muscolare e tremore. i La cefalea include cefalea ed emicrania. j L’ICANS si basa sull’ICANS validata che è stata riportata con i termini ICANS, riduzione del livello di coscienza, encefalopatia ed encefalopatia tossica. k L’eruzione cutanea include dermatite acneiforme, dermatite da contatto, eruzione da farmaci, eritema, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa e dermatite da stasi. l L’edema comprende edema della faccia, edema delle labbra, edema localizzato, edema ed edema periferico. m La stanchezza include stanchezza, letargia e malessere. n La reazione correlata a infusione dovute alla somministrazione di IVIg non sono incluse.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sindrome da rilascio di citochine La CRS si è verificata nel 46% dei pazienti che hanno ricevuto LYNOZYFIC alla dose raccomandata, con una CRS di Grado 1 che si è verificata nel 35% dei pazienti, di Grado 2 nel 10% e di Grado 3 nello 0,9%. Il trentotto per cento di tutti i pazienti ha manifestato la CRS dopo la dose incrementale 1 del trattamento; l’8% di tutti i pazienti presentava un evento iniziale di CRS dopo una dose successiva. Il diciassette per cento dei pazienti che hanno ricevuto la dose incrementale 2 del trattamento ha sviluppato la CRS dopo la dose incrementale 2 del trattamento, il 10% dei pazienti che hanno ricevuto la dose completa del trattamento ha sviluppato la CRS dopo la prima dose completa di trattamento di LYNOZYFIC e il 3,6% dei pazienti che hanno ricevuto la seconda dose completa del trattamento ha sviluppato la CRS dopo la seconda dose completa di trattamento. Il singolo caso di CRS di Grado 3 è stato segnalato dopo la prima dose incrementale del trattamento. Nove pazienti hanno manifestato la CRS di Grado 2 dopo aver ricevuto la dose incrementale 1 del trattamento o la dose incrementale 2 del trattamento, mentre tre pazienti hanno manifestato la CRS di Grado 2 con una dose successiva alla dose incrementale 2 del trattamento. La CRS ricorrente si è verificata nel 20% dei pazienti. La CRS si è risolta in tutti i pazienti e il tempo mediano dalla fine dell’infusione all’insorgenza di CRS era di 11 ore (intervallo: da -1,1 a 184) dopo la dose più recente con una durata mediana di 16 ore (intervallo: da 1 a 96). I segni e sintomi clinici della CRS includevano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, piressia, brividi, ipossia, tachicardia e ipotensione. Nello studio clinico, il 19% dei pazienti ha ricevuto tocilizumab e l’11% ha ricevuto corticosteroidi per la gestione della CRS. Reazioni correlate all’infusione L’IRR può essere clinicamente indistinguibile dalle manifestazioni della CRS. Nei pazienti che sono stati trattati con il regime di somministrazione incrementale raccomandato e con i medicinali di premedicazione, il tasso dell’IRR è stato del 9%, incluso il 4,3% di IRR di Grado 2 e l’1,7% di IRR di Grado 3. Se si sospetta un’IRR, i pazienti devono essere gestiti secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 5. Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) L’ICANS si è verificata nell’8% dei pazienti che hanno ricevuto LYNOZYFIC con il regime di somministrazione raccomandato, inclusi eventi di Grado 3 nel 2,6% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha manifestato l’ICANS dopo la dose incrementale 1 del trattamento (5%). L’1,8% dei pazienti ha manifestato la prima evenienza di ICANS in seguito alla dose incrementale 2 del trattamento e lo 0,9% dei pazienti ha sviluppato la prima comparsa dell’ICANS in seguito ad una successiva dose completa di LYNOZYFIC. L’ICANS ricorrente si è verificata nello 0,9% dei pazienti. L’ICANS si è risolta in tutti i pazienti, tranne in un paziente che ha ritirato il consenso per il followup. Il tempo mediano all’insorgenza dell’ICANS era di 1 giorno (intervallo: da 1 a 4) a partire dalla dose più recente, e la durata mediana è stata di 2 giorni (intervallo: da 1 a 11). L’insorgenza dell’ICANS può essere concomitante con la CRS, successiva alla risoluzione della CRS o in assenza di essa. Tutti i casi di ICANS si sono verificati nei pazienti in concomitanza con o in seguito alla risoluzione di CRS o IRR. Infezioni Si sono verificate infezioni gravi nel 43% dei pazienti che hanno ricevuto LYNOZYFIC alla dose raccomandata, con infezioni di Grado 3 o 4 verificatesi nel 36%. Nel 4% dei pazienti si sono verificate infezioni fatali entro 30 giorni dall’ultima dose. Nel 6% dei pazienti si sono verificate infezioni opportunistiche gravi. Due casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) si sono verificati in pazienti trattati con LYNOZYFIC; entrambi i casi hanno avuto un esito fatale.

Neutropenia La neutropenia (inclusa la riduzione della conta dei neutrofili) si è verificata nel 43% dei pazienti che hanno ricevuto LYNOZYFIC alla dose raccomandata nello studio clinico, incluso un 42% di eventi di Grado 3-4. Il tempo mediano all’insorgenza della neutropenia era di 73 giorni (intervallo: da 0 a 421 giorni). Il 74% dei pazienti che presentavano neutropenia ha ricevuto il trattamento con G-CSF. La neutropenia febbrile si è verificata nell’8% dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere impostato un trattamento sintomatico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e anticorpi anti-farmaco coniugati, codice ATC: non ancora assegnato Meccanismo d’azione Linvoseltamab è un anticorpo bispecifico umano basato su IgG4 che si lega al cluster di differenziazione 3 (CD3), un antigene dei linfociti T associato al complesso del recettore delle cellule T, e all’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), che è espresso sulla superficie delle cellule maligne della linea B del mieloma multiplo, nonché delle cellule B in stadi tardivi di differenziamento e delle plasmacellule. Il legame simultaneo di entrambi i bracci di linvoseltamab determina la formazione di una sinapsi tra il linfocita T e la cellula che esprime il BCMA, con conseguente attivazione e generazione di linfociti T citotossici policlonali, che porta alla lisi reindirizzata delle cellule bersaglio, comprese le cellule maligne di lignaggio B-linfocitario del mieloma multiplo. Questo effetto si verifica indipendentemente dalla specificità del recettore delle cellule T o dalla dipendenza dalle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I espresse sulla superficie delle cellule che presentano l’antigene. Effetti farmacodinamici Un aumento transitorio delle citochine circolanti (IL-2, IL-6 e IFN‐γ) è stato osservato principalmente durante il regime di somministrazione incrementale e la prima dose completa da 200 mg. Il più alto aumento di citochine è stato osservato generalmente 4 ore dopo ciascuna infusione e normalmente è tornato al livello basale prima della dose successiva. È stato osservato un rilascio limitato di citochine dopo le dosi successive (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Durante il trattamento nello studio LINKER‐MM1 (studiato per un periodo di 30 mesi), l’incidenza complessiva di anticorpi anti-linvoseltamab comparsi durante il trattamento è stata dell’1,0% (2/192) nei pazienti trattati con linvoseltamab. Non è stata osservata alcuna evidenza di impatto degli anticorpi anti-farmaco sulla farmacocinetica o sulla sicurezza; tuttavia, i dati sono ancora limitati.

Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di linvoseltamab è stata studiata in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario in uno studio di Fase 1/2, condotto in aperto, multicentrico, multi-coorte: lo studio LINKER‐MM1. Lo studio ha incluso pazienti che avevano precedentemente ricevuto almeno 3 terapie precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma (PI), un agente immunomodulante (IMiD) e un anticorpo anti-CD38. Lo studio ha escluso i pazienti con lesioni cerebrali note da mieloma multiplo o coinvolgimento meningeo, anamnesi positiva per una condizione neurodegenerativa, disturbo del movimento correlati a disfunzioni del SNC, anamnesi di crisi epilettica nei 12 mesi precedenti l’arruolamento nello studio; qualsiasi infezione che richieda il ricovero o l’uso di agenti antinfettivi EV nelle 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco studiato; infezione non controllata da HIV o HBV, anamnesi di trapianto di cellule staminali allogeniche in qualsiasi momento o trapianto di cellule staminali autologhe nelle 12 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio, leucemia plasmacellulare, amiloidosi sistemica primaria a catene leggere, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS, e i pazienti con un punteggio di Eastern Cooperative Oncology Group performance (ECOG PS) ≥2. Sono stati esclusi i pazienti trattati in precedenza con anticorpi bispecifici diretti contro BCMA, terapie bispecifiche di tipo “T-cell engaging” e terapie cellulari CAR-T anti-BCMA. I pazienti potevano aver ricevuto un anticorpo farmaco-coniugato anti-BCMA. Tutti i pazienti sia nella Fase 1 che nella Fase 2 dello studio hanno ricevuto una singola dose di LYNOZYFIC mediante infusione EV di 5 mg durante la Settimana 1 dello schema posologico incrementale e di 25 mg durante la Settimana 2 dello schema posologico incrementale. Al termine dello schema posologico incrementale, i pazienti hanno ricevuto 200 mg di LYNOZYFIC ogni settimana per 14 settimane nella parte di Fase 1 dello studio, e per 12 settimane nella parte di Fase 2 dello studio. Successivamente, i pazienti hanno ricevuto 200 mg a settimane alterne. Dopo almeno 24 settimane, i pazienti della Fase 2 che avevano ottenuto una risposta VGPR o superiore hanno ricevuto 200 mg di LYNOZYFIC ogni 4 settimane. I pazienti sono stati trattati fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti nello studio potevano ricevere tocilizumab e corticosteroidi per il trattamento della CRS. La popolazione di riferimento per la valutazione dell’efficacia includeva 12 pazienti della Fase 1 e 105 pazienti della Fase 2 dello studio che hanno ricevuto la dose raccomandata di LYNOZYFIC. L’età mediana era di 70 anni (intervallo: 37-91), con il 26% dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni; il 55% era di sesso maschile e il 45% era di sesso femminile; il 71% era bianco, il 17% nero o afroamericano e il 9% asiatico. Lo stadio secondo il sistema di stadiazione internazionale (ISS) per il mieloma multiplo al momento dell’arruolamento nello studio era: Stadio I nel 42%, Stadio II nel 35% e Stadio III nel 18%. La citogenetica ad alto rischio (presenza di del(17p), t(4;14) e t(14;16)) era presente nel 39% dei pazienti. Il sedici per cento dei pazienti presentava plasmocitomi extramidollari e il 21% presentava plasmocitomi paramidollari. Il venti per cento dei pazienti aveva una percentuale di plasmacellule nel midollo osseo ≥60%. Il numero mediano di linee di terapia precedenti era 5 (intervallo: da 2 a 16); il 97% dei pazienti aveva ricevuto almeno 3 linee precedenti di terapia. Il sessantasei per cento dei pazienti era stato sottoposto a precedente trapianto di cellule staminali. Tutti i pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo monoclonale anti-CD38. L’ottantadue per cento dei pazienti era refrattario a tre classi di farmaci (refrattario a un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo monoclonale anti-CD38). Il nove per cento dei pazienti era stato precedentemente trattato con un anticorpo farmaco-coniugato anti-BCMA. L’ottantacinque per cento dei pazienti era refrattario all’ultima linea di terapia. L’efficacia è stata valutata in base al tasso di risposta obiettiva (ORR) determinato in cieco dal comitato di revisione indipendente (IRC), misurato utilizzando i criteri del gruppo di lavoro internazionale per il mieloma (IMWG). Gli endpoint secondari includevano la durata della rispost

24 (DOR) e il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD). I dati sono mostrati nella Tabella 9. Il follow-up mediano (range) dalla dose iniziale per i rispondenti era di 16 (2,5, 38) mesi. Nella Fase 2 dello studio, il 97% dei rispondenti in trattamento dopo almeno 12 mesi è passato alla schedula di somministrazione ogni 4 settimane. Il tempo mediano alla risposta completa (CR) o migliore era di 8 mesi (intervallo: da 2 a 14 mesi). Tabella 9: Risultati di efficacia nello studio LINKER‐MM1 Endpoint di efficacia LYNOZYFIC N=117 Tasso di risposta obiettiva (ORR) % (n) (IC al 95%) 71% (83) (62, 79) Risposta completa (CR) o migliore,% (n) (IC al 95%) 50% (58) (40, 59) Risposta completa stringente (sCR), % (n) 44% (52) Risposta completa (CR), % (n) 5% (6) Risposta parziale molto buona (VGPR), % (n) 14% (16) Risposta parziale (PR), % (n) 8% (9) Durata della risposta (DOR)a N=83 Mediana, mesi (IC al 95%) 29 (19, NS) Tempo alla prima risposta (mesi) N=83 Mediana, mesi (Intervallo) 0,95 (0,5, 6) Tasso di negatività della MRD nei pazienti che raggiungono CR o sCR, % (n) [N=58]b (IC al 95%) 41% (24) (29, 55) a La DOR è stata definita come l’intervallo di tempo intercorso tra il riscontro iniziale di una PR o CR documentata e il momento in cui il paziente ha manifestato un evento (progressione di malattia documentata o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si sia verificato prima). b La negatività MRD è stata definita come la percentuale di pazienti in CR o sCR che risultano negativi al test per valutare la MRD. La negatività MRD è stata valutata utilizzando un test di sequenziamento di nuova generazione (ClonoSEQ), basato su una soglia di 10-5 , o un’analisi Euroflow utilizzando una soglia di 10-5 . IC = intervallo di confidenza; MRD = malattia minima residua; NS = non stimabile Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con LYNOZYFIC in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Approvazione subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di linvoseltamab è stata caratterizzata in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario in un intervallo di dose da 1 mg a 800 mg in seguito a infusione endovenosa. La Cmax, Cvalle, e AUCτ di linvoseltamab al termine del regime di somministrazione settimanale, a settiman

25 alterne e allo stato stazionario con la schedula di somministrazione ogni 4 settimane sono presentati per il livello di dose di 200 mg nella Tabella 10. Tabella 10: Media geometrica (CV%) dei parametri di esposizione basati sul modello della dose raccomandata per linvoseltamab Periodo di somministrazione Cmax (mg/l) Cvalle (mg/l) AUCτa (mg*giorno/l) Fine del regime di somministrazione settimanale della dose di 200 mg (Settimana 14) 124 (50,4) 61,8 (123) 592 (74,6) Fine del regime di somministrazione a settimane alterne della dose di 200 mg (Settimana 24) 97,9 (52,7) 30,2 (213) 727 (95,3) Fine del regime di somministrazione ogni 4 settimane della dose di 200 mg (Settimana 48) 64,8 (45,1) 6,3 (362) 574 (84,6) a AUCτ per l’intervallo di somministrazione specificato. Distribuzione In base al modello farmacocinetico di popolazione, la media geometrica stimata (CV%) del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) di linvoseltamab è 7,05 l (33,6%). Biotrasformazione Si prevede che linvoseltamab sia metabolizzato in piccoli peptidi mediante vie cataboliche. Eliminazione L’eliminazione di linvoseltamab è mediata da due processi paralleli, un processo catabolico lineare non saturabile, e una via non lineare, saturabile, mediata dal target. In base al modello farmacocinetico di popolazione, il tempo per raggiungere il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) (0,078 mg/l) dopo l’ultima dose di 200 mg del regime di dose settimanale, a settimane alterne e ogni 4 settimane è presentato nella Tabella 11. Tabella 11: Eliminazione della dose raccomandata per linvoseltamab Periodo di somministrazione Tempo per raggiungere LLOQ (0,078 mg/l) a (Settimane) 200 mg a settimana 20,1 [5,86, 40,3] 200 mg a settimane alterne 18,9 [5,43, 40,3] 200 mg ogni 4 settimane 15,6 [5,15, 36,4] a I valori sono mediani [5° e 95° percentile] Popolazioni speciali I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano l’assenza di differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione (in termini di Cvalle, AUCτ) a linvoseltamab in base all’età (da 37 a 91 anni; N=282), sesso e etnia [bianca (N=205), asiatica (N=18) o nera (N=44)]. Compromissione renale Non sono stati condotti studi formali con linvoseltamab in pazienti con compromissione renale.

I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano l’assenza di differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a linvoseltamab tra pazienti con funzionalità renale normale (N=78; CrCL ≥90 ml/min) e con compromissione renale lieve (N=116; CrCL da ≥60 a <90 ml/min), moderata (N=76; CrCL da ≥30 a <60 ml/min) e grave (N=11; CrCL da ≥15 a <30 ml/min). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali su linvoseltamab in pazienti con compromissione epatica. I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano l’assenza di differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a linvoseltamab tra pazienti con funzionalità epatica normale (N=255) e lieve (N=27; bilirubina totale da >ULN a 1,5 × ULN o AST >ULN). Gli effetti della compromissione epatica moderata (bilirubina totale da >1,5 a 3 volte ULN, qualsiasi valore di AST) e grave (bilirubina totale da >3 a 10 volte ULN, qualsiasi valore di AST) sulla PK di linvoseltamab non sono noti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità o genotossicità con linvoseltamab. Non sono stati effettuati studi specifici per valutare i potenziali effetti di linvoseltamab sulla fertilità. Non sono stati eseguiti studi di tossicità dello sviluppo negli animali con linvoseltamab. È noto che le IgG umane attraversano la placenta; pertanto, linvoseltamab può potenzialmente essere trasmesso dalla madre al feto in fase di sviluppo. In base al suo meccanismo d’azione, linvoseltamab può causare linfocitopenia con riduzione dei linfociti B e delle plasmacellule fetali, che può rivelarsi dannosa per il feto, e la CRS transitoria che può essere dannosa per il mantenimento della gravidanza.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Istidina Istidina cloridrato monoidrato Saccarosio Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto 30 mesi Soluzione per infusione Una volta preparata, somministrare immediatamente la soluzione diluita. La stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo è stata dimostrata per la soluzione per infusione diluita come segue: • Fino a 8 ore a temperatura ambiente (da 20 a 25 °C) dalla preparazione all’inizio dell’infusione. • Fino a 48 ore di refrigerazione da 2 a 8 °C dalla preparazione all’inizio dell’infusione. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prim

27 dell’utilizzo sono responsabilità dell’utente e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate. Durante la conservazione, proteggere la soluzione per infusione dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

5 mg concentrato per soluzione per infusione 2,5 ml di concentrato in un flaconcino di vetro trasparente di tipo 1 da 5 ml con tappo grigio in clorobutile con rivestimento e un tappo a tenuta in alluminio da 20 mm con pulsante a strappo bianco. Confezione da un flaconcino. 200 mg concentrato per soluzione per infusione 10 ml di concentrato in un flaconcino di vetro trasparente di tipo 1 da 20 ml con tappo grigio in clorobutile con rivestimento e un tappo a tenuta in alluminio da 20 mm con pulsante a strappo blu. Confezione da un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la diluizione Utilizzare una tecnica asettica per preparare LYNOZYFIC. Ogni flaconcino è destinato esclusivamente a una dose singola. Smaltire eventuali porzioni inutilizzate rimaste nel flaconcino. Non agitare il flaconcino. Ispezionare visivamente per l’eventuale presenza di materiale particolato e variazioni di colore prima della somministrazione. LYNOZYFIC è un liquido da limpido a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido essenzialmente privo di particelle visibili. Smaltire il flaconcino se la soluzione è torbida, scolorita o contiene materiale particolato. Prelevare la dose desiderata dal flaconcino di LYNOZYFIC in base alla Tabella 12 e trasferirla in una sacca per infusione endovenosa di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). LYNOZYFIC è compatibile con le sacche per infusione in polivinilcloruro (PVC) non-dietilesilftalato (non-DEHP), poliolefina (PO) o etilvinilacetato (EVA). Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare la soluzione.

Tabella 12: Volumi di LYNOZYFIC da aggiungere alla sacca per infusione Dose di LYNOZYFIC (mg) Quantità di LYNOZYFIC per ogni flaconcino (mg) Concentrazion e del flaconcino (mg/ml) Numero di flaconcin i necessari Volume totale di LYNOZYFIC per preparare la dose (ml) Volume di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione, sacca per infusione USP (PVC o PO) (ml) 5 5 2 1 2,5 50 o 100 25 5 2 5 12,5 50 o 100 200 200 20 1 10 50 o 100 Dose modificata a causa di un evento avversoa 2,5 5 2 1 1,25 50 a Per istruzioni su quando utilizzare la dose modificata, fare riferimento alle Tabelle 3, 4 e 5. Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione, vedere paragrafo 6.3. Dopo che LYNOZYFIC è stato diluito come indicato, somministrare come segue: • collegare la sacca per infusione EV preparata contenente la soluzione di LYNOZYFIC finale al tubo per EV realizzato in PVC, PVC rivestito in polietilene (PE) o poliuretano (PU). Si raccomanda di utilizzare un filtro in polietersulfone (PES) da 0,2 a 5 micron. • Riempire con LYNOZYFIC fino all’estremità del tubo EV. • Non miscelare LYNOZYFIC con altri farmaci né somministrare contemporaneamente altri medicinali attraverso la stessa linea endovenosa. • Al termine dell’infusione di LYNOZYFIC, procedere con il lavaggio della linea di infusione con un volume adeguato di soluzione iniettabile sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per garantire che sia somministrato l’intero contenuto della sacca per infusione. • Il tempo totale di infusione deve includere il lavaggio della linea di infusione. Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Regeneron Ireland DAC. One Warrington Place, Dublino 2 D02 HH27 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/25/1917/001 EU/1/25/1917/002

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 Aprile 2025

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito Web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATAA CONDIZION

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer, NY 12144, Stati Uniti Stati Uniti Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Regeneron Ireland Designated Activity Company Raheen Business Park Ballycummin Limerick Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del Regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi. I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD), di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi dall’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che in ogni Stato membro in cui LYNOZYFIC è commercializzato, tutti i pazienti/caregiver che si prevede utilizzino LYNOZYFIC abbiano accesso alla/ricevano la Scheda Paziente, che informerà e spiegherà ai pazienti i rischi della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e della sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS). La Scheda Paziente include anche un messaggio di avviso per gli operatori sanitari che curano il paziente, per informarli che il paziente sta ricevendo LYNOZYFIC, che può causare la CRS o l’ICANS. La Scheda Paziente conterrà i seguenti messaggi chiave: • una descrizione dei segni e sintomi principali della CRS e dell’ICANS • Una descrizione di quando richiedere assistenza urgente all’operatore sanitario o richiedere assistenza d’emergenza, qualora si presentino segni e sintomi di CRS o ICANS • Un promemoria per ricordare che per la prima dose di trattamento incrementale di LYNOZYFIC, tutti i pazienti devono essere istruiti a rimanere insieme ad un caregiver nelle immediate vicinanze del centro di trattamento qualificato per 24 ore dopo il termine dell’infusione. • Un promemoria per ricordare che per la seconda dose di trattamento incrementale di LYNOZYFIC o eventuali dosi successive, il medico curante informerà il paziente se si ritiene necessario che rimanga insieme ad un caregiver in prossimità del centro di trattamento qualificato per 24 ore dopo il termine dell’infusione. • I recapiti del medico prescrittore E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-a del regolamento 726/2004/CE, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Al fine di caratterizzare ulteriormente la durata della risposta e la sicurezza a lungo termine in soggetti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno 3 terapie precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo anti-CD38, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio dovrà presentare il report dello studio finale di R5458-ONC-1826, uno studio di Fase 1/2, condotto in aperto, “first-in-human”, che ha valutato l’uso di linvoseltamab in monoterapia in partecipanti affetti da MMRR. Gennaio 2027

Descrizione Tempistica Al fine di confermare l’efficacia e la sicurezza di linvoseltamab come monoterapia nell’indicazione per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario, che abbiano ricevuto almeno 3 terapie precedenti, incluso un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante, e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e abbiano dimostrato progressione di malattia durante l’ultima terapia; il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare i risultati dello studio R5458-ONC-2245, uno studio di Fase 3, condotto in aperto, randomizzato, controllato con farmaco attivo, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di linvoseltamab in monoterapia rispetto a elotuzumab, pomalidomide e desametasone (EPd) in partecipanti con MMRR che abbiano ricevuto da 1 a 4 linee di terapia precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma e lenalidomide. Giugno 2027