ORDSPONO

1. Denominazione del medicinale

Ordspono 2 mg concentrato per soluzione per infusione Ordspono 80 mg concentrato per soluzione per infusione Ordspono 320 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ordspono 2 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni fiala monodose contiene 2 mg di odronextamab in 1 ml a una concentrazione di 2 mg/ml. Ordspono 80 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni fiala monodose contiene 80 mg di odronextamab in 4 ml a una concentrazione di 20 mg/ml. Ordspono 320 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni fiala monodose contiene 320 mg di odronextamab in 16 ml a una concentrazione di 20 mg/ml. Odronextamab è un anticorpo bispecifico ricombinante umano a base di immunoglobuline (Ig)G4 che si lega a CD20 e CD3. Odronextamab è prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in coltura in sospensione di cellule di ovaio di criceto cinese (CHO). Eccipiente con effetti noti La fiala da 2 mg di odronextamab contiene 1 mg di polisorbato 80 in ogni fiala da 1 ml, equivalente a 1 mg/ml. La fiala da 80 mg di odronextamab contiene 4 mg di polisorbato 80 in ogni fiala da 4 ml, equivalente a 1 mg/ml. La fiala da 320 mg di odronextamab contiene 16 mg di polisorbato 80 in ogni fiala da 16 ml, equivalente a 1 mg/ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido con pH di 5,8 e un intervallo di osmolalità compreso tra 276 e 414 mmol/kg per 2 mg/ml (2 mg) e tra 291 e 437 mmol/kg per 20 mg/ml (80 mg e 320 mg)

4. Informazioni cliniche

3

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ordspono in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante o refrattario (FL r/r) dopo due o più linee di terapia sistemica. Ordspono in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario (DLBCL r/r), dopo due o più linee di terapia sistemica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ordspono deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti oncologici, e che abbia accesso a un adeguato supporto medico per gestire le reazioni gravi associate alla sindrome da rilascio di citochine (SRC) (vedere paragrafo 4.4). Prima della somministrazione di Ordspono per il Ciclo 1 deve essere disponibile almeno 1 dose di tocilizumab da utilizzare in caso di SRC. Deve essere disponibile l’accesso a una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore dall’uso della dose precedente di tocilizumab. Posologia Profilassi, premedicazioni e post-medicazioni per il trattamento di pazienti affetti da FL r/r o DLBCL r/r Ordspono deve essere somministrato a pazienti ben idratati. Per ridurre il rischio di sindrome da rilascio di citochine (SRC) o di reazioni correlate all’infusione (IRR) le premedicazioni devono essere somministrate per ciascuna dose nel Ciclo 1 e nel Ciclo 2, nei Giorni 1 e 8 e le post-medicazioni per il Ciclo 1, Giorni 3, 10 e 17 e Ciclo 2, Giorno 2, come descritto nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.4). Le premedicazioni possono essere continuate oltre il Ciclo 2, Giorno 8, fino a quando la dose è tollerata senza manifestare SRC o IRR. Inoltre, si raccomanda la profilassi per ridurre il rischio di infezione (vedere paragrafo 4.4), sindrome da lisi tumorale (TLS) e reazioni avverse gastrointestinali (GI) indotte da corticosteroidi. Tabella 1: Premedicazioni e post-medicazioni per pazienti con FL r/r o DLBCL r/r Ciclo di trattamento e giorno Farmaco Dose Somministrazione relativa all’infusione di Ordspono Ciclo 1: Giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 Corticosteroide Desametasone 10 mg per via orale o equivalente Omettere nei giorni 2, 9 e 16, se le infusioni vengono somministrate in giorni consecutivi. Da 12 a 24 ore prima dell’infusione Corticosteroide Desametasone 20 mg per via endovenosa Da 1 a 3 ore prima dell’infusione Antistaminico Difenidramina cloridrato 25 mg per via orale o endovenosa o equivalente antistaminico Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione Antipiretico Paracetamolo da 650 mg a 1 000 mg per via orale Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione Ciclo 1: Giorni 3, 10 e 17 Corticosteroide Desametasone 10 mg per via orale o equivalente 24 ore dopo l’infusion

Ciclo 2: Giorno 1 Corticosteroide Desametasone 10 mg per via orale o equivalente Da 12 a 24 ore prima dell’infusione Corticosteroide Desametasone 20 mg per via endovenosa Da 1 a 3 ore prima dell’infusione Antistaminico Difenidramina cloridrato 25 mg per via orale o endovenosa o equivalente antistaminico Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione Antipiretico Paracetamolo da 650 mg a 1 000 mg per via orale Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione Ciclo 2: Giorno 2 Corticosteroide Desametasone 10 mg per via orale o equivalente 24 ore dopo l’infusione Ciclo 2: Giorno 8 Corticosteroide Desametasone 10 mg* per via endovenosa Da 1 a 3 ore prima dell’infusione Antistaminico Difenidramina cloridrato 25 mg per via orale o endovenosa o equivalente antistaminico Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione Antipiretico Paracetamolo da 650 mg a 1 000 mg per via orale Da 30 a 60 minuti prima dell’infusione *Se la SRC o l’IRR si verifica con la dose del Giorno 1 del Ciclo 2, somministrare desametasone 20 mg per via endovenosa per la dose successiva finché la dose non verrà tollerata senza manifestare SRC o IRR. Dose raccomandata La dose raccomandata per Ordspono è presentata nella Tabella 2. Per i Cicli da 1 a 4, un ciclo di trattamento dura 21 giorni. Ogni dose deve essere somministrata solo se la dose precedente viene tollerata. Per le dosi non tollerate, fare riferimento alle Tabelle 4, 5 e 6. Ordspono deve essere somministrato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Tabella 2: Dose raccomandata FL r/r DLBCL r/r Giorno di trattamento Dose di Ordspono Durata dell’infusione Ciclo 1 a (Dosaggio incrementale) Giorno 1 0,2 mg Somministrare Ordspono come infusione di 4 ore. Giorno 2 0,5 mg Giorno 8 2 mg Giorno 9 2 mg Giorno 15 10 mg Giorno 16 10 mg Cicli da 2 a 4 a Giorno 1 80 mg 160 mg Somministrare Ordspono come infusione di 4 ore il Giorno 1 del Ciclo 2. Se tollerato, per tutte le dosi successive a partire dal Ciclo 2, Giorno 8, il tempo di infusione può essere ridotto a 1 ora. Giorno 8 80 mg 160 mg Giorno 15 80 mg 160 m

FL r/r DLBCL r/r Mantenimento (Ogni 2 settimane) Iniziare 1 settimana dopo la fine del Ciclo 4 160 mg 320 mg Somministrare Ordspono come infusione di 1 ora ogni due settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Mantenimento (Ogni 4 settimane) Se un paziente ha una risposta completa (CR) per 9 mesi, è opportuno somministrare la dose di mantenimento di Ordspono ogni 4 settimane. 160 mg 320 mg Somministrare Ordspono come infusione di 1 ora ogni 4 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. FL r/r = linfoma follicolare recidivante o refrattario; DLBCL r/r = linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario a Per i Cicli da 1 a 4, un ciclo di trattamento dura 21 giorni. Raccomandazioni per la ripresa della terapia con Ordspono dopo un ritardo della dose in pazienti con FL r/r o DLBCL r/r La Tabella 3 fornisce raccomandazioni per la ripresa della terapia dopo un ritardo nella somministrazione della dose. Per raccomandazioni sulla ripresa della terapia dopo ritardi nella somministrazione della dose dovuti a SRC, consultare la Tabella 4, o dovuti a IRR o TLS, consultare la Tabella 6. Tabella 3: Raccomandazioni per la ripresa dela terapia con Ordspono dopo un ritardo della dose Ciclo Giorno Ultima dose somministrata Tempo dall’ultima dose somministrata Azione per la dose successiva 1 1 0,2 mg Più di 3 giorni Riavvio da 0,2 mg (Ciclo 1, Giorno 1) 2 0,5 mg Meno di 2 settimane Somministrare la dose successiva programmataa 2 settimane o più Riavvio da 0,2 mg (Ciclo 1, Giorno 1) 8 e 9 2 mg Meno di 3 settimane Somministrare la dose successiva programmataa Da 3 a 4 settimane Somministrare 2 mg (Ciclo 1, Giorno 9), quindi riprendere il programma di trattamento programmato. Più di 4 settimane Riavvio da 0,2 mg (Ciclo 1, Giorno 1) 15 e 16 10 mg Meno di 3 settimane Somministrare la dose successiva programmataa Da 3 a 5 settimane Somministrare 10 mg (Ciclo 1, Giorno 16), quindi riprendere i

6 programma di trattamento programmato. Più di 5 settimane Riavvio da 0,2 mg (Ciclo 1, Giorno 1) Da 2 a 4 1, 8, 15 • FL r/r: 80 mg • DLBCL r/r: 160 mg Meno di 7 settimane Somministrare la dose successiva programmataa Da 7 a 10 settimane Somministrare 10 mg (Ciclo 1, Giorno 16), quindi riprendere il programma di trattamento programmato. Più di 10 settimane Riavvio da 0,2 mg (Ciclo 1, Giorno 1) Mantenimento Ogni 2 settimane OPPURE Ogni 4 settimane dopo la CR mantenuta per 9 mesi • FL r/r: 160 mg • DLBCL r/r: 320 mg Meno di 7 settimane Somministrare la dose successiva programmataa Da 7 a 10 settimane Somministrare 10 mg (Ciclo 1, Giorno 16), quindi riprendere il programma di trattamento programmato. Più di 10 settimane Riavvio da 0,2 mg (Ciclo 1, Giorno 1) NOTA: somministrare le premedicazioni e le post-medicazioni come da Tabella 1. FL r/r = linfoma follicolare recidivante o refrattario; DLBCL r/r = linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario a Come da Tabella 2, riprendere il programma di trattamento senza saltare le dosi. Gestione delle reazioni avverse nel trattamento di pazienti con FL r/r o DLBCL r/r Sindrome da rilascio di citochine La SRC deve essere identificata in base alla presentazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Altre cause di febbre, ipossia e ipotensione devono essere valutate e trattate. Se si sospetta una SRC, sospendere Ordspono fino alla risoluzione della stessa. La SRC deve essere gestita secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 4. Deve essere somministrata una terapia di supporto per la SRC, che può includere cure intensive per la SRC grave o potenzialmente letale. In caso di SRC di Grado 1, 2 o 3, devono essere somministrate le pre-medicazioni prima della successiva dose di Ordspono, e i pazienti devono essere monitorati più frequentemente. Fare riferimento alla Tabella 1 per ulteriori informazioni sulle premedicazioni. Tabella 4: Raccomandazioni per la gestione della sindrome da rilascio di citochine Gradoa Presentazione dei sintomi Azioni Grado 1 Febbre ≥ 38 ºC • Sospendere l’infusione di Ordspono. • La gestione deve avvenire secondo le attuali linee guida per la pratica. Nei casi di età avanzata, comorbilità, febbre refrattaria agli antipiretici, è necessario prendere in considerazione la somministrazione di desametasoneb e/o tocilizumabc . • Riprendere quando i sintomi clinici della SRC si risolvono.d Grado 2 Febbre ≥ 38 ºC con: Ipotensione che non richiede vasopressori e/o • Sospendere l’infusione di Ordspono e somministrare desametasoneb e/o tocilizumabc . • Riprendere quando i sintomi clinici della SRC si risolvono.

Gradoa Presentazione dei sintomi Azioni Ipossia che richiede ossigeno a basso flussoe mediante cannula nasale o blow‐by • Per la dose successiva di Ordspono, monitorare più frequentemente e prendere in considerazione il ricovero. • La SRC ricorrente di Grado 2 deve essere gestita secondo la SRC di Grado 3. Grado 3 Febbre ≥38 ºC con: Ipotensione che richiede un vasopressore (con o senza vasopressina) e/o Ipossia che richiede ossigeno ad alto flussoe mediante cannula nasale, mascherina, maschera non-rebreather o maschera Venturi. • Sospendere l’infusione di Ordspono, somministrare desametasonef e/o tocilizumabc e fornire una terapia di supporto, che può includere una terapia intensiva. • Quando i sintomi clinici della SRC si risolvono, la dose successiva di Ordspono deve essere somministrata almeno 5 giorni dopo la dose precedente, come segue: • Ricoverare in ospedale per la dose successiva di Ordspono. • per la SRC che si verifica al Ciclo 1, Giorno 1 o al Ciclo 1, Giorno 2, le dosi di 0,2 mg o 0,5 mg di Ordspono devono essere rispettivamente ripetute. • Per la SRC che si verifica al Ciclo 1, Giorno 8 o successivo, ridurre al 50% l’ultima dose ricevuta. • In assenza di recidiva, completare il dosaggio incrementale (se pertinente) e continuare la somministrazione come da Tabella 2. • Se la SRC si ripresenta, gestire secondo le indicazioni della presente tabella. Se la SRC è refrattaria a desametasone e tocilizumab: • Prendere in considerazione una terapia anticitochinica alternativa e/o una terapia immunosoppressiva alternativa. Grado 4 Febbre ≥38 ºC con: Ipotensione che richiede più vasopressori (esclusa la vasopressina) e/o Ipossia che richiede ossigeno per pressione positiva (ad es. CPAP, BiPAP, intubazione e ventilazione meccanica). • Interrompere definitivamente Ordspono. • Gestire la SRC mediante somministrazione di desametasonef e/o tocilizumabc e fornire una terapia di supporto, che può includere una terapia intensiva. Se la SRC è refrattaria a desametasone e tocilizumab: • Prendere in considerazione una terapia anticitochinica alternativa e/o una terapia immunosoppressiva alternativa. a In base alla classificazione di consenso della American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) per la SRC (Lee et al., 2019). b Desametasone deve essere somministrato alla dose di 10-20 mg al giorno per via endovenosa (o equivalente). c Tocilizumab 8 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora (non superare 800 mg per dose) secondo necessità per la gestione della SRC. d In caso di ritardo nella somministrazione della dose, fare riferimento alla Tabella 3 per informazioni sul riavvio di Ordspono dopo ritardi nella somministrazione della dose. e Ossigeno a basso flusso definito come ossigeno erogato a < 6 L/minuto: ossigeno ad alto flusso definito come ossigeno erogato a ≥ 6 L/minuto. f Il desametasone deve essere somministrato alla dose di 10-20 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Tossicità neurologic

Al primo segno di tossicità neurologica, tra cui ICANS, valutare la necessità di una visita neurologica ed escludere altre cause dei sintomi neurologici. Fornire una terapia di supporto, che può includere terapia intensiva. La Tabella 5 fornisce raccomandazioni per la gestione dell’ICANS. La Tabella 6 include le raccomandazioni per la gestione della tossicità neurologica esclusa l’ICANS, oltre alle altre reazioni avverse. Tabella 5: Raccomandazioni per la gestione dell’ICANS Gradoa,b Presentazione dei sintomib Azioni Grado 1 Punteggio ICEc 7-9 o livello depresso di coscienza: si sveglia spontaneamente Sospendere Ordspono fino alla risoluzione dell’ICANS.d • Cure di supporto: o Monitorare i sintomi neurologici. o Valutare una possibile visita neurologica e imaging, come clinicamente indicato. o Valutare una possibile profilassi delle crisi con farmaci antiepilettici non sedativi (come il levetiracetam). • Valutare la possibilità di desametasone. In caso di SRC concomitante, trattare anche con tocilizumab.e Grado 2 Punteggio ICEc 3-6 o livello depresso di coscienza: si sveglia alla voce Sospendere Ordspono fino alla risoluzione dell’ICANS.d • Cure di supporto come per Grado 1. • 1 dose di desametasone 10 mg per via endovenosa e nuova valutazione. Ripetere ogni 6-12 ore secondo necessità fino a risoluzione o basale. In caso di SRC concomitante, trattare anche con tocilizumab.e Grado 3 Punteggio ICEc 0-2 o livello depresso di coscienza: si sveglia solo allo stimolo tattile, oppure convulsioni: • qualsiasi crisi clinica, focale o generalizzata, che si risolva rapidamente, oppure • crisi non convulsive sull’encefalogramma (EEG) che si risolvono con intervento. oppure Interrompere definitivamente Ordspono. • Cure di supporto come per Grado 1. • Desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore o metilprednisolone 1 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore.f In caso di SRC concomitante, trattare anche con tocilizumab.

9 aumento della pressione intracranica (ICP): edema focale/locale alla neuroimmagine Grado 4 Punteggio ICEc 0 o livello depresso di coscienza: • il paziente non è risvegliabile o necessita di stimoli tattili vigorosi o ripetitivi per essere svegliato, oppure • stupore o coma, oppure convulsioni: • crisi prolungate potenzialmente letali (> 5 minuti), oppure • crisi cliniche o elettriche ripetitive senza ritorno al basale tra una e l’altra, oppure risultati motori: • debolezza motoria focale profonda, come emiparesi o paraparesi, oppure aumento della pressione intracranica (ICP)/edema cerebrale, con segni/sintomi quali: • edema cerebrale diffuso alla neuroimmagine o • postura decerebrata o decorticata, oppure • paralisi del VI nervo cranico o • papilledema, o • triade di Cushing Interrompere definitivamente Ordspono. • Considerare l’UTI come clinicamente indicato, considerare la ventilazione meccanica per la protezione delle vie aeree. • Cure di supporto come per Grado 1. • Corticosteroidi ad alte dosi.f • In caso di aumento della pressione intracranica (ICP)/edema cerebrale, seguire le misure standard di cura per controllare l’ICP; considerare la consultazione di un neurochirurgo. In caso di SRC concomitante, trattare anche con tocilizumab.e a Classificare l’ICANS secondo la classificazione di consenso ASTCT ICANS. b Il grado dell’ICANS è determinato dall’evento più grave (punteggio ICE, livello di coscienza, crisi, risultati motori, aumento dell’ICP/edema cerebrale) non attribuibile a nessun’altra causa. c Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione ICE, valutare: Orientamento (orientato rispetto ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); denominazione (nominare 3 oggetti, ad esempio, indicare l’orologio, la penna, il bottone = 3 punti); seguire i comandi (ad esempio, “mostrami 2 dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1 punto); scrittura (capacità di scrivere una frase standard = 1 punto); attenzione (contare all’indietro da 100 per dieci = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS di Grado 4) = 0 punti. d Se vi è un ritardo della dose, fare riferimento alla Tabella 3 per informazioni sulla ripresa di Ordspono dopo un ritardo della dose. e Tocilizumab 8 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora (non superare 800 mg/dose). f Nei pazienti che assumono corticosteroidi per il trattamento della SRC e/o della tossicità neurologica, si raccomanda la profilassi antimicotica, come clinicamente indicato.

10 g Per esempio, metilprednisolone 1000 mg/die per via endovenosa per 3 giorni, seguito da rapida riduzione della dose. Altre reazioni avverse Tabella 6: Modifiche della dose per altre reazioni avverse Reazione avversa Gravità Modifiche della dose di Ordspono Reazioni correlate all’infusione Grado 2 Interrompere e gestire in modo appropriato. Riprendere a una velocità di infusione del 50% e aumentare se tollerato. Grado 3 Interrompere e gestire secondo la pratica clinica standard. Dopo la risoluzione dell’evento, attendere 24 ore e ripetere la dose (ridurre del 50% per dosi ≥ 2 mg). Grado 4 Interrompere definitivamente. Infezioni Gradi da 1 a 4 Sospendere Ordspono nei pazienti con infezione attiva fino alla sua risoluzione.a Per il Grado 4, prendere in considerazione l’interruzione permanente di Ordspono.a Tossicità neurologica esclusa ICANS Grado 2b e 3 Sospendere Ordspono fino a quando i sintomi di tossicità neurologica non migliorano al Grado 1 o al basale. Fornire terapia di supporto e valutare la necessità di una visita neurologica. Grado 4 Interrompere definitivamente Ordspono. Sindrome da lisi tumorale Grado 3 e 4 Sospendere Ordspono e gestire secondo la pratica clinica standard. Al termine della risoluzione: • Per dosi ≤ 0,5 mg, riprendere da 0,2 mg (Ciclo 1, Giorno 1). In assenza di recidiva, continuare con lo schema di somministrazione come da Tabella 2. • Per dosi ≥ 2 mg, riprendere al 50% dell’ultima dose ricevuta. In assenza di recidiva, continuare con lo schema di somministrazione come da Tabella 2 senza saltare le dosi. • In caso di recidiva di SLT, gestire secondo le linee guida di questa tabella. Mantenere almeno 2 giorni tra le dosi consecutive fino alla fine del Ciclo 1. Neutropenia Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5 x 109 /l Sospendere Ordspono finché la conta assoluta dei neutrofili non è pari o superiore a 0,5 x 109 /l.a Trombocitopenia Conta piastrinica inferiore a 50 x 109 /l Sospendere Ordspono finché la conta piastrinica non è pari o superiore a 50 x 109 /l.a Altre reazioni avverse Altre reazioni avverse di Grado 3 Sospendere Ordspono fino a risoluzione completa, risoluzione al Grado 1 o al basale, quindi continuare il dosaggio.a Altre reazioni avverse di Grado 4 Interrompere definitivamente. I pazienti con anomalie di laboratorio transitorie di Grado 4 possono riprendere il trattamentoa alla risoluzione al Grado 1 o al basale.

Reazione avversa Gravità Modifiche della dose di Ordspono Le reazioni avverse sono state valutate in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versione 4.03 nello Studio 1333 e versione 5.0 nello Studio 1625. a In caso di ritardo della somministrazione, fare riferimento alla Tabella 3 per le raccomandazioni sul riavvio di Ordspono dopo ritardi nella somministrazione della dose. b Valutare il tipo di tossicità neurologica prima di decidere di sospendere Ordspono. Popolazioni speciali Anziani Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Ordspono non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (bilirubina totale da > 3 a 10 x ULN e qualsiasi AST). Non è possibile formulare raccomandazioni sulla dose per i pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Ordspono nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Nessun dato è disponibile. Modo di somministrazione Ordspono è esclusivamente per uso endovenoso dopo diluizione. • Il primo ciclo di Ordspono viene somministrato come infusione di 4 ore. Se Ordspono viene tollerato il Ciclo 2, il Giorno 1, il tempo di infusione può essere ridotto a 1 ora per tutte le dosi successive. Fare riferimento alla Tabella 2. • Ordspono deve essere somministrato come infusione endovenosa attraverso una linea di infusione dedicata. • Ordspono non deve essere somministrato mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso. • Vedere la Tabella 1 per le premedicazioni e le postmedicazioni. • Per le dosi non tollerate, fare riferimento alle Tabelle 4, 5 e 6 per la guida sulla gestione. Ordspono deve essere diluito utilizzando una tecnica asettica. Per le istruzioni sulla diluizione di Ordspono prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Anche i materiali compatibili per i tubi sono descritti nel paragrafo 6.6. Si consiglia di utilizzare un filtro in polietersulfone (PES) da 0,2 micron o 5 micron.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilit

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Se si utilizza una soluzione di albumina (umana) nei casi come suggerito nel paragrafo 6.6, il nome e il numero di lotto devono essere chiaramente registrati per garantire la tracciabilità completa. Sindrome da rilascio di citochine (SRC) e reazioni correlate all’infusione (IRR) Ordspono può causare la sindrome da rilascio di citochine (SRC), che può essere grave o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi clinici della SRC includevano, a titolo esemplificativo, febbre, ipotensione, ipossia, tachicardia, brividi, dispnea e mal di testa. Gli eventi di SRC si sono verificati prevalentemente nel Ciclo 1. Un aumento transitorio degli enzimi epatici è stato osservato nei pazienti che manifestano SRC. Vedere paragrafi 4.2 e 4.8 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione della SRC. La terapia deve essere avviata seguendo lo schema di dosaggio incrementale di Ordspono, le premedicazioni devono essere somministrate per ridurre il rischio di SRC e i pazienti devono essere conseguentemente monitorati per potenziale SRC a seguito di Ordspono. Lo schema di dosaggio incrementale e le premedicazioni sono stati stabiliti per mitigare il rischio di SRC e devono essere seguiti (vedere paragrafo 4.2). Monitoraggio e gestione della SRC I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di SRC durante e dopo la somministrazione di Ordspono, per una gestione immediata, e devono rimanere in prossimità di una struttura clinica abilitata per almeno 24 ore dopo la somministrazione di ciascuna dose nell’ambito dello schema di dosaggio incrementale di Ordspono e dopo la prima dose completa. Al primo segno di SRC, i pazienti devono essere immediatamente valutati per il ricovero ospedaliero, gestiti secondo le linee guida fornite nella Tabella 4 e trattati con una terapia di supporto; sospendere o interrompere definitivamente Ordspono in base alla gravità. Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico qualora si manifestino segni o sintomi di SRC in qualsiasi momento. I pazienti che manifestano SRC (o altre reazioni avverse che compromettono lo stato di coscienza) devono essere valutati e devono essere loro consigliato di non guidare e astenersi dall’utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi fino alla risoluzione (vedere paragrafo 4.7). Alcune manifestazioni di reazioni correlate all’infusione (IRR) possono essere clinicamente indistinguibili dalle manifestazioni di SRC. Per l’IRR, sospendere, rallentare la velocità di infusione o interrompere definitivamente Ordspono in base alla gravità della reazione (vedere paragrafo 4.2). Infezioni serie Ordspono può causare infezioni serie o fatali (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio e gestione di infezioni serie I pazienti devono essere monitorati per il manifestarsi di possibili infezioni batteriche e fungine e per infezioni virali nuove o riattivate prima e durante il trattamento con Ordspono e devono essere trattati in modo appropriato. Ordspono non deve essere somministrato in presenza di infezione attiva. Occorre prestare attenzione quando si prende in considerazione l’uso di Ordspono in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche. Somministrare antimicrobici profilattici come appropriato. Il trattamento profilattico per la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) è raccomandato per tutti i pazienti. Il trattamento profilattico è raccomandato per i pazienti con anamnesi di infezioni da virus dell’herpes e infezioni da citomegalovirus (CMV). Il trattamento antivirale è raccomandato per i pazienti con antigene di superficie dell’epatite B positivo, anticorpi anti-core dell’epatite B e/o carica virale misurabile. Le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) devono essere prese in considerazione in base alle linee guida.

Neutropenia febbrile è stata segnalata durante il trattamento con Ordspono. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere valutati per eventuali infezioni e gestiti con antibiotici, liquidi e altre cure di supporto, in conformità alle linee guida locali. Sospendere Ordspono o prendere in considerazione l’interruzione definitiva di Ordspono in base alla gravità (vedere paragrafo 4.2). Tossicità neurologica A seguito del trattamento con Ordspono si sono verificate tossicità neurologiche anche gravi, tra cui la sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici (ICANS), afasia ed encefalopatia. Monitoraggio e gestione delle tossicità neurologiche I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità neurologiche, valutati e sottoposti a cure di supporto; sospendere o interrompere definitivamente Ordspono sulla base della gravità (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere invitati a rivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di tossicità neurologica. Sindrome da lisi tumorale (TLS) La TLS è stata segnalata in pazienti trattati con odronextamab (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con elevato carico tumorale, tumori a rapida proliferazione o disfunzione renale sono a maggiore rischio di sindrome da lisi tumorale. I pazienti con un rischio aumentato di TLS devono ricevere idratazione e profilassi anti-iperuricemia (per es., allopurinolo o rasburicase) adeguate prima della somministrazione di odonextamab. Monitoraggio e gestione della TLS I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di TLS, inclusi i valori ematochimici; eventuali anomalie devono essere trattate tempestivamente. Polmonite/interstiziopatia polmonare (ILD) La Polmonite/ILD, che può essere potenzialmente letale o fatale, è stata segnalata in pazienti che hanno ricevuto odronextamab e deve essere presa in considerazione in caso di sintomi respiratori senza alcun agente patogeno. Scheda Paziente La Scheda Paziente descrive i segni e i sintomi comuni della SRC e della tossicità neurologica e fornisce istruzioni su quando un paziente deve richiedere assistenza medica immediata. Il medico prescrittore deve discutere con il paziente i rischi della terapia a base di Ordspono. I pazienti devono ricevere la Scheda Paziente ed essere istruiti a portarla sempre con sé e devono mostrarla a tutti i loro operatori sanitari. Immunizzazione I vaccini vivi e/o vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con Ordspono. Non sono stati condotti studi su pazienti che hanno recentemente ricevuto vaccini vivi.

Eccipienti Questo medicinale contiene polisorbato 80, che può provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. L’inizio del trattamento con Ordspono causa un aumento transitorio delle citochine, che possono sopprimere l’attività enzimatica del CYP450. Il rischio massimo si verifica durante il Ciclo 1 nei pazienti che ricevono substrati del CYP450 in concomitanza, in particolare quelli con un indice terapeutico ristretto (ad es., warfarin, ciclosporina o teofillina). All’inizio della terapia con Ordspono in pazienti trattati con substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto, deve essere preso in considerazione il monitoraggio terapeutico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Ordspono e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso di Ordspono in donne in gravidanza non sono disponibili. Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva o dello sviluppo negli animali con odronextamab. È noto che l’immunoglobulina umana G (IgG) attraversa la placenta; pertanto, odronextamab può potenzialmente essere trasferito dalla madre al feto in fase di sviluppo. In base al suo meccanismo d’azione, odronextamab può causare danni al feto, compresa la linfocitopenia a cellule B, quando somministrato a una donna incinta (vedere paragrafo 5.1). Ordspono non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Allattamento Non vi sono informazioni riguardanti la presenza di odronextamab nel latte umano, gli effetti sul neonato allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. È noto che le IgG umane possono essere secrete nel latte umano. Le donne devono essere informate di non allattare al seno durante il trattamento con Ordspono e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose a causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nel bambino allattato al seno. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di odronextamab sulla fertilità nell’uomo. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi sugli organi riproduttivi maschili o femminili, o sui parametri di fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ordspono altera lievemente la capacità di guidare utilizzare macchinari. I pazienti che manifestano SRC (o altre reazioni avverse che compromettono lo stato di coscienza) devono essere valutati e devono essere loro consigliato di non guidare e astenersi dall’utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi fino alla risoluzione.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezz

Le reazioni avverse più comuni sono state: sindrome da rilascio di citochine (54%), neutropenia (41%), piressia (39%), anemia (38%), trombocitopenia (27%), diarrea (24%) e COVID-19 (22%). Le reazioni avverse gravi più comuni (di Grado ≥ 3 secondo i criteri NCI CTCAE) sono state: neutropenia (34%), anemia (19%), trombocitopenia (13%), linfopenia (12%), polmonite (10%), leucopenia (9%), COVID‐19 (8%), ipokaliemia (6%) e iperglicemia (5%). Le reazioni avverse gravi più comuni sono state: sindrome da rilascio di citochine (14%), polmonite (9%), COVID-19 (9%) e piressia (6%). La frequenza di interruzione dell’infusione di Ordspono a causa di una reazione avversa è stata del 16%. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta a una reazione avversa è stata del 14%. Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione sono state COVID-19 (2,4%), polmonite (1,3%) ed encefalopatia (0,8%). Tabella delle reazioni avverse Se non diversamente indicato, le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per qualsiasi causa identificata in una popolazione di sicurezza raggruppata di 372 pazienti che hanno ricevuto odronextamab come agente singolo in due studi multicentrici in aperto (Studio 1333 e Studio 1625), compresi 153 pazienti con FL r/r e 219 pazienti con DLBCL r/r. L’esposizione mediana a odronextamab è stata di 20,4 settimane (intervallo: da 0,4 a 195,7 settimane) (vedere paragrafo 5.1). Durante lo sviluppo sono stati utilizzati due diversi regimi incrementali. Il regime incrementale è stato modificato per mitigare il rischio di SRC dopo l’arruolamento di 175 pazienti (74 con FL r/r e 101 con DLBCL r/r). I dati relativi a SRC e IRR sono riportati in 197 pazienti (79 con FL r/r e 118 con DLBCL r/r) che hanno ricevuto il regime di dosaggio incrementale raccomandato. Le reazioni avverse sono elencate di seguito nella Tabella 7 secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC) e le categorie di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza per SOC e termine preferito. Tabella 7: Reazioni avverse in pazienti trattati con Ordspono Classificazione per sistemi e organi Termine preferito Tutti i gradi Gradi 3 o 4 Infezioni e infestazioni Infezione da COVID-19a Molto comune Comune Polmoniteb Molto comune Molto comune Infezione da citomegalovirusc Molto comune Comune Infezione del tratto respiratorio superiored Molto comune Non comune Infezione del tratto urinario Molto comune Comune Infezione da virus dell’herpese Molto comune Comune Infezione del tratto respiratoriof Comune Comune Infezione funginag Comune Non comune Sinusite Comune Non comune Sepsih Comune Comun

Batteriemia Comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Molto comune Neutropenia Molto comune Molto comune Trombocitopenia Molto comune Molto comune Leucopenia Molto comune Comune Linfopenia Molto comune Molto comune Neutropenia febbrile Comune Comune Disturbi del sistema immunitario Sindrome da rilascio di citochinei Molto comune Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Molto comune Comune Diminuzione dell’appetito Molto comune Non comune Iperglicemia Molto comune Comune Iponatriemia Molto comune Comune Ipofosfatemia Molto comune Comune Ipomagnesemia Comune Non segnalato Ipoalbuminemia Comune Non comune Sindrome da lisi tumorale Non comune Non comune Disturbi psichiatrici Insonnia Molto comune Non comune Alterazioni dello stato mentalej Comune Comune Patologie del sistema nervoso Mal di testa Molto comune Non comune Neuropatia periferica Comune Non comune Afasiak Non comune Non comune Neurotossicità Non comune Non comune Sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitariel Non comune Non segnalato Patologie cardiache Tachicardia Comune Comune Patologie vascolari Ipotensione Molto comune Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Molto comune Non segnalato Dispnea Molto comune Non comune Interstiziopatia polmonare Comune Comune Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Comune Nausea Molto comune Non comun

Dolore addominalem Molto comune Comune Stitichezza Molto comune Non segnalato Vomito Molto comune Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanean Molto comune Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico Molto comune Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Molto comune Comune Stanchezzao Molto comune Comune Edemap Molto comune Comune Esami diagnostici Aumento dell’alanina aminotransferasi Molto comune Comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi Molto comune Comune Aumento della gammaglutamiltransferasi Comune Comune Aumento della bilirubina nel sangue Comune Comune Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Reazioni correlate all’infusionei Molto comune Comune Le reazioni avverse sono state classificate in base alla versione 4.03 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) nello studio 1333 e alla versione 5.0 nello studio 1625. La SRC è stata classificata utilizzando i criteri di consenso dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et al., 2019). a Include COVID‐19 e polmonite da COVID‐19. b Include polmonite batterica, fungina e virale, inclusi CMV e PJP. c Include infezioni da CMV, riattivazione e viremia. d Comprende rinofaringite, infezione del tratto respiratorio superiore e infezione virale del tratto respiratorio superiore. e Comprende l’infezione da virus dell’herpes e l’herpes zoster. f Include infezioni batteriche e virali. g Comprende infezioni micotiche sistemiche, mucosali e cutanee. h Include sepsi batterica, sepsi pseudomonale, sepsi e shock settico. i Eventi di SRC e IRR sono stati segnalati a discrezione dello sperimentatore con indicazioni basate sul tempo di insorgenza dall’inizio dell’infusione. I dati relativi a questi eventi sono riportati in pazienti trattati con il regime di dosaggio incrementale raccomandato (N=197). j Include alterazioni dello stato mentale, disturbi cognitivi, encefalopatia, sonnolenza, stato confusionale, disturbi dell’attenzione e disorientamento. k Include afasia e disartria. l L’attribuzione del punteggio dell’encefalopatia associata alle cellule immunitarie effettrici (ICE) non è stata eseguita sistematicamente. m Include distensione addominale, malessere e dolore all’addome, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore. n Include dermatite, eritema, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea pruriginosa ed eruzione cutanea tossica. o Comprende astenia, stanchezza, malessere e letargia. p Include edema localizzato, edema generalizzato ed edema polmonare.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sindrome da rilascio di citochine (SRC) Nei pazienti con FL r/r trattati con il regime di dosaggio incrementale raccomandato, il tasso di SRC era del 58%, inclusa la SRC di Grado 1 (47%), la SRC di Grado 2 (10%) e la SRC di Grado 3 (1,3%). La SRC ricorrente si è verificata nel 32% dei pazienti con FL r/r. Nei pazienti con DLBCL r/r trattati con il regime di dosaggio incrementale raccomandato, il tasso di SRC è stato del 52%, tra cui SRC di Grado 1 (35%), SRC di Grado 2 (16%) e SRC di Grado 3 (0,8%). La SRC ricorrente si è verificata nel 20% dei pazienti con DLBCL r/r. Nei pazienti con FL r/r o DLBCL r/r (combinati) trattati con il regime di dosaggio incrementale raccomandato, il 24% ha manifestato SRC dopo il Ciclo 1, Giorno 1 o 2, il 29% ha manifestato SRC dopo il Ciclo 1, Giorno 8 o 9 e il 26% ha manifestato SRC dopo il Ciclo 1, Giorno 15 o 16. Dal Ciclo 2 in poi, il 22% dei pazienti ha manifestato SRC. Dal Ciclo 3 in poi, il 4,6% dei pazienti ha manifestato SRC. Con il prosieguo della somministrazione di Ordspono, l’incidenza e la gravità della SRC sono diminuite. Dei pazienti con SRC, il 96% ha manifestato un evento di SRC iniziale durante il dosaggio incrementale o con la prima dose da 80 mg per FL r/r o la dose da 160 mg per DLBCL r/r; il 3,7% ha manifestato il primo evento di SRC dopo la seconda dose da 80 mg per FL r/r o la dose da 160 mg per DLBCL r/r. Il tempo mediano all’insorgenza della SRC dalla fine dell’infusione per tutte le dosi nel gruppo combinato di pazienti trattati con il regime di dosaggio incrementale raccomandato era di 19,8 ore (intervallo: da -3,4 ore a 9 giorni). Il tempo mediano all’insorgenza della SRC dalla fine dell’infusione nel Ciclo 1, Giorno 1 o Giorno 2 era di 6 ore (intervallo: da -2,4 ore a 4 giorni), Ciclo 1, Giorno 8 o Giorno 9 era di 22 ore (intervallo: da 3,7 ore a 5 giorni) e Ciclo 1, Giorno 15 o Giorno 16 era di 22 ore (intervallo: da -3,4 ore a 9 giorni). Livelli transitori elevati di enzimi epatici (ALT o AST > 3 x ULN) sono stati concomitanti con SRC nel 6,5% dei pazienti con SRC. Un paziente (0,5%) ha interrotto a causa della SRC. Il 99% degli eventi di SRC si è risolto e la durata mediana della SRC era di 2 giorni (intervallo: da 1 a 10 giorni). Il 24% dei pazienti trattati con il regime di dosaggio incrementale raccomandato ha ricevuto tocilizumab, il 26% ha ricevuto corticosteroidi e il 13% ha ricevuto sia tocilizumab che corticosteroidi per trattare la SRC. I ricoveri ospedalieri dovuti a SRC nei pazienti trattati con il regime di dosaggio incrementale raccomandato si sono verificati nel 14% dei pazienti e la durata mediana era di 2,0 giorni (intervallo 1,0-9,0 giorni). Infezioni serie Tra i 153 pazienti con FL r/r che hanno ricevuto Ordspono, si sono verificate infezioni gravi nel 44% dei pazienti, con infezioni di Grado 3 nel 27% dei pazienti e infezioni di Grado 4 nel 2,6% dei pazienti. Le infezioni fatali entro 90 giorni dall’ultima dose si sono verificate nell’8% (13/153) dei pazienti e, tra queste, il 62% (8/13) era dovuto all’infezione da COVID-19. Le infezioni gravi di Grado 3 o superiore più comuni sono state COVID‐19 (9%), polmonite (8%), polmonite da COVID-19 (7%), infezione da citomegalovirus (3,3%), infezione delle vie urinarie (2,6%), sepsi (2,6%) e riattivazione dell’infezione da citomegalovirus (2,0%). Tra i 219 pazienti con DLBCL r/r che hanno ricevuto Ordspono, si sono verificate infezioni gravi nel 33% dei casi, con infezioni di Grado 3 nel 20% dei pazienti e infezioni di Grado 4 nello 0,9% dei pazienti. Le infezioni fatali entro 90 giorni dall’ultima dose si sono verificate nel 9% (19/219) de

19 pazienti e, tra queste, il 42% (8/19) era dovuto all’infezione da COVID-19. Le infezioni gravi di Grado 3 o superiore più comuni sono state polmonite (10%), COVID-19 (6%), polmonite da Pneumocystis jirovecii (3,7%), sepsi (3,2%) e polmonite da COVID-19 (2,7%). Tossicità neurologica Tra i 372 pazienti con r/r FL o r/r DLBCL trattati con ORDSPONO, le tossicità neurologiche più frequenti di qualsiasi grado sono state cefalea (13%), capogiri (8%), ansia (4,3%) e stato confusionale (3,5%) ed encefalopatia (3%). Reazioni avverse neurologiche di Grado 3 o 4 si sono verificate nel 7% dei pazienti. Eventi di ICANS (Grado 2) sono stati segnalati in 1 paziente (0,3%). Sindrome da lisi tumorale Tra i 372 pazienti con r/r FL o r/r DLBCL trattati con ORDSPONO, è stata segnalata TLS nello 0,5% dei pazienti (N=2); entrambi gli eventi sono stati di Grado 3. Per tali eventi, la TLS si è manifestata il Giorno 2 e il Giorno 7; entrambi gli eventi si sono risolti entro 2 giorni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nei pazienti trattati con Ordspono è stato segnalato un sovradosaggio a dosi più che doppie rispetto a quelle raccomandate. Alcuni di questi pazienti hanno manifestato sintomi compatibili con i rischi noti di Ordspono (vedere paragrafo 4.8). In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un trattamento sintomatico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici; altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpofarmaco; codice ATC: L01FX34 Meccanismo d’azione Odronextamab è un anticorpo bispecifico umano a base di IgG4 che si lega a CD20, un antigene di superficie delle cellule B presente sulle cellule B normali e maligne, e a CD3, un antigene delle cellule T associato al complesso dei recettori delle cellule T. Il coinvolgimento simultaneo di entrambi i bracci di odronextamab determina la formazione di una sinapsi tra la cellula T e la cellula esprimente CD20, con conseguente attivazione e generazione di cellule T policlonali citotossiche, che crea una lisi reindirizzata delle cellule bersagliate, comprese le cellule B maligne. Effetti farmacodinamici Conta delle cellule B circolanti Dopo la somministrazione delle dosi raccomandate di odronextamab, la mediana delle cellule B circolanti è diminuita a livelli non rilevabili (< 1 cellula/microlitro) entro la Settimana 4 (Ciclo 2, Giorno 1, dopo la prima dose da 80 mg per FL r/r o la dose da 160 mg per DLBCL r/r) somministrat

20 a pazienti che presentavano cellule B rilevabili al basale. La deplezione delle cellule B nei pazienti è stata sostenuta mentre per tutta la durata del trattamento. Concentrazione di citochine Sono state misurate le concentrazioni di citochine (IL‐2, IL‐6, IL‐10, TNF‐α e IFN‐γ) nel siero. Un aumento transitorio delle citochine circolanti è stato osservato ai livelli di dosaggio di 0,2 mg e superiori. Dopo la somministrazione del regime di dosaggio incrementale raccomandato di odronextamab, l’aumento più elevato delle concentrazioni di citochine sistemiche è stato osservato entro 24 ore dopo ciascuna infusione endovenosa nel Ciclo 1, tipicamente osservato nelle prime due settimane. Le concentrazioni elevate di citochine sono generalmente tornate al basale prima dell’infusione successiva durante il periodo di somministrazione incrementale (Ciclo 1). Un rilascio limitato di citochine è stato osservato dopo le dosi successive. Immunogenicità Durante il trattamento nello Studio 1625 e nello Studio 1333, gli anticorpi anti-odronextamab (ADA) sono stati rilevati nell’1,5% (6/400) dei pazienti. Non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti. Non è stata osservata alcuna evidenza dell’impatto degli ADA sulla farmacocinetica o sulla sicurezza, tuttavia i dati sono ancora limitati. Efficacia e sicurezza clinica Linfoma follicolare recidivante o refrattario (FL r/r) L’efficacia di Ordspono è stata valutata in 128 pazienti con FL r/r (in base alla Classificazione OMS del 2017) in uno studio in aperto, multicentrico, non randomizzato, multi-coorte: Studio 1625. La sperimentazione clinica includeva pazienti adulti con linfoma follicolare di Grado 1-3a con malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 linee precedenti di terapia sistemica, compresi un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante. Questo studio includeva pazienti con adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi. I pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) o precedente trapianto allogenico di cellule staminali sono stati esclusi dallo studio. Dopo la somministrazione incrementale nel Ciclo 1, i pazienti sono stati trattati con Ordspono da 80 mg una volta alla settimana fino alla fine del Ciclo 4, seguito da 160 mg ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti che hanno mantenuto la risposta completa (CR) per 9 mesi sono passati dal dosaggio di mantenimento di 160 mg ogni 2 settimane a 160 mg ogni 4 settimane. Tra i 128 pazienti con FL r/r nello Studio 1625, l’età mediana era di 61 anni (intervallo: 22-84), il 38% aveva un’età pari o superiore a 65 anni, il 53% era di sesso maschile, il 62% era bianco, il 27% era di origine asiatica, il 51% con stato di performance secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (PS ECOG) 0 e il 48% con PS ECOG 1. Il numero mediano di terapie precedenti era 3 (intervallo da 2 a 13), il 72% dei pazienti presentava malattia refrattaria all’ultima linea di terapia, nel 74% la malattia refrattaria a un anticorpo anti-CD20 in una precedente linea di terapia e nel 42% era doppiamente refrattaria (all’anticorpo anti-CD20 e agli agenti alchilanti) in qualsiasi linea di terapia. Il quattordici per cento dei pazienti aveva ricevuto un precedente inibitore di PI3K, il 13% aveva ricevuto lenalidomide in combinazione con rituximab, il 26% aveva un punteggio dell’Indice prognostico internazionale del linfoma follicolare (FLIPI) pari a 2 (intermedio) e il 58% aveva un punteggio FLIPI da 3 a 5 (alto), il 14% aveva una malattia ingombrante, il 49% aveva una progressione della malattia entro 24 mesi (POD24) e il 30% aveva avuto un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). L’efficacia è stata stabilita in base all’endpoint primario di efficacia del tasso di risposta obiettiva (ORR) e all’endpoint secondario della durata della risposta (DOR), valutato da un comitato di revisione centrale indipendente (IRC) utilizzando i criteri di Lugano del 2014 (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di efficacia in pazienti con FL r/r nello Studio 1625 Endpoint di efficacia Ordspono (N=128) Tasso di risposta obiettiva (ORR), % (n) (IC al 95%) 80% (103) (73, 87) Tassi di risposta completa (CR), % (n) (IC al 95%) 73% (94) (65, 81) Tasso di risposta parziale (PR), % (n) (IC al 95%) 7% (9) (3,3, 13) Durata della risposta (DOR)a N=103 Pazienti con evento, % (n) 42% (43) Mediana, mesi (IC al 95%) 23 (18, NE) Durata della risposta completa (DOCR)b N=94 Pazienti con evento, % (n) 38% (36) Mediana, mesi (IC al 95%) 25 (20, NE) IC=intervallo di confidenza; NE=non stimabile. a La DOR è definita come l’intervallo di tempo che intercorre tra la comparsa iniziale di una PR o CR documentata e l’insorgenza di un evento (progressione documentata della malattia o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima). b La DOCR è definita come il tempo trascorso dall’insorgenza iniziale di una CR documentata fino a quando il paziente manifesta un evento (progressione della malattia documentata o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima). La prima valutazione della risposta è avvenuta a 12 settimane. Il tempo mediano alla prima risposta era di 2,7 mesi (intervallo: 1,8-7,9 mesi) e il tempo mediano alla prima risposta completa era di 2,7 mesi (intervallo: 2,3-7,9 mesi). Il follow-up mediano per la DOR era di 17,6 mesi (IC: 14,8, 29 mesi). Linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario (DLBCL r/r) L’efficacia di Ordspono è stata valutata in 187 pazienti con DLBCL r/r (in base alla Classificazione OMS del 2017) in due studi multi-coorte, in aperto, multicentrici, non randomizzati: Studio 1625 (n=127) e Studio 1333 (n=60). Entrambe le sperimentazioni includevano pazienti adulti con DLBCL r/r ad almeno 2 linee precedenti di terapia sistemica, compresi un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante. Lo studio 1333 ha incluso pazienti che hanno manifestato progressione dopo la terapia CAR-T. Entrambi gli studi includevano pazienti con adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi. I pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) o precedente trapianto allogenico di cellule staminali sono stati esclusi da questi studi. Dopo la somministrazione incrementale nel Ciclo 1, i pazienti sono stati trattati con Ordspono 160 mg una volta alla settimana fino alla fine del Ciclo 4, seguito da 320 mg ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti che hanno mantenuto la CR per 9 mesi sono passati da 320 mg ogni 2 settimane a 320 mg ogni 4 settimane.

Studio 1625: DLBCL r/r naïve alla terapia CAR-T Tra i 127 pazienti con DLBCL r/r nello Studio 1625, l’età mediana era di 67 anni (intervallo: da 24 a 88), il 57% aveva un’età pari o superiore a 65 anni, il 60% era di sesso maschile, il 48% era bianco, il 42% era di origine asiatica, il 32% con PS ECOG 0 e il 68% con PS ECOG 1. Il numero mediano di terapie precedenti era 2 (intervallo: da 2 a 8). La diagnosi era di DLBCL de novo nel 76%, DLBCL trasformato da linfoma indolente nel 19% e trasformazione di Richter nel 6%. Di questi pazienti, l’87% era affetto da malattia refrattaria all’ultima linea di terapia; il 55% presentava malattia refrattaria primaria, il 91% presentava DLBCL NOS; il 9% era colpito da linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti genici a doppio o triplo colpo (MYC con riarrangiamenti di BCL2 e/o BCL6); il 56% aveva un indice prognostico internazionale (IPI) da 3 (alto-intermedio) a 5 (alto); il 44% presentava DLBCL attivato simile a cellule B (ABC)/DLBCL simile a cellule B del centro non germinale (non GCB); il 78% era refrattario a un anticorpo anti-CD20 in una linea di terapia precedente; il 65% era doppiamente refrattario (all’anticorpo anti-CD20 e agli agenti alchilanti) in qualsiasi linea di terapia, e il 17% è stato sottoposto a precedente HSCT. L’efficacia è stata stabilita sulla base dell’endpoint primario di efficacia del tasso di risposta obiettiva (ORR) e all’endpoint secondario della durata della risposta (DOR), valutato da un comitato di revisione centrale indipendente (IRC) utilizzando i criteri di Lugano del 2014 (vedere Tabella 9). Tabella 9: Risultati di efficacia in pazienti con DLBCL r/r nello studio 1625 Endpoint di efficacia Ordspono (N=127) Tasso di risposta obiettiva (ORR), % (n) (IC al 95%) 52% (66) (43, 61) Tassi di risposta completa (CR), % (n) (IC al 95%) 31% (40) (24, 40) Tasso di risposta parziale (PR), % (n) (IC al 95%) 20% (26) (14, 29) Durata della risposta (DOR)a N=66 Pazienti con evento, % (n) 61% (40) Mediana, mesi (IC al 95%) 11 (5, 25) Durata della risposta completa (DOCR)b N=40 Pazienti con evento, % (n) 50% (20) Mediana, mesi (IC al 95%) 18 (10, NE) IC=intervallo di confidenza; K-M=Kaplan-Meier; NE=non stimabile. a La DOR è definita come l’intervallo di tempo che intercorre tra la comparsa iniziale di una PR o CR documentata e l’insorgenza di un evento (progressione documentata della malattia o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima). b La DOCR è definita come il tempo trascorso dall’insorgenza iniziale di una CR documentata fino a quando il paziente manifesta un evento (progressione della malattia documentata o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima). La prima valutazione della risposta è avvenuta a 12 settimane. Il tempo mediano alla prima risposta era di 2,6 mesi (intervallo: 0,8-6,4 mesi) e il tempo mediano alla prima risposta completa era di 2,6 mesi (intervallo: 1,4-8,1 mesi). Il follow-up mediano per la DOR era di 30 mesi (IC: 14,7, 32,2 mesi). Studio 1333: DLBCL r/r dopo terapia CAR-T Nello Studio 1333, dei 60 pazienti con DLBCL r/r che hanno manifestato recidiva o erano refrattari alla terapia CAR-T, l’età mediana era di 63 anni (intervallo: da 27 a 82), il 45% aveva un’età pari o superiore a 65 anni, il 65% era di sesso maschile, il 77% era bianco, il 3,3% era nero, l’8% era di origine asiatica, il 23% aveva PS ECOG 0 e il 77% con PS ECOG 1. Il numero mediano di terapi

23 sistemiche precedenti era 3 (intervallo: da 2 a 9) e il 72% era refrattario a CAR-T per qualsiasi linea di terapia. L’efficacia è stata stabilita in base all’endpoint primario di efficacia del tasso di risposta obiettiva (ORR) e all’endpoint secondario della durata della risposta (DOR), valutato da un comitato di revisione centrale indipendente (IRC) utilizzando i criteri di Lugano del 2014 (vedere Tabella 10). Tabella 10: Risultati di efficacia in pazienti con DLBCL r/r nello studio 1333 Endpoint di efficacia Ordspono (N=60) Tasso di risposta obiettiva (ORR), % (n) (IC al 95%) 48% (29) (35, 62) Risposta completa (CR), % (n) (IC al 95%) 32% (19) (20, 45) Risposta parziale (PR), % (n) (IC al 95%) 17% (10) (8, 29) Durata della risposta (DOR)a N=29 Pazienti con evento, % (n) 38% (11) Mediana, mesi (IC al 95%) 15 (3, NE) IC=intervallo di confidenza; K-M=Kaplan-Meier; NE=non stimabile. a La DOR è definita come l’intervallo di tempo che intercorre tra la comparsa iniziale di una PR o CR documentata e l’insorgenza di un evento (progressione documentata della malattia o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima). La durata mediana del follow-up per la DOR è stata di 15 mesi (IC al 95%: 4,3, 16,3 mesi). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ordspono in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie maligne a cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Approvazione condizionata Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica (PK) di odronextamab è stata caratterizzata in pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B (LNH-B) in un intervallo di dose compreso tra 0,03 mg e 320 mg dopo l’infusione endovenosa. Durante il periodo di somministrazione graduale, lo smaltimento di odronextamab dipende dalla concentrazione e dal tempo. Man mano che i livelli di dosaggio aumentano con il proseguimento del trattamento a ≥80 mg, il profilo PK di odronextamab diventa lineare e proporzionale alla dose allo stato di equilibrio. I parametri di esposizione a dosi ≥80 mg erano approssimativamente proporzionali alla dose (vedere Tabella 11). La PK era simile nelle popolazioni di pazienti con LNH-B valutate.

Tabella 11: Parametri di esposizione previsti della dose raccomandata per odronextamab Cmax (mg/l)a Cmin (mg/l)a AUCτ (mg*giorno/l)a,b Linfoma follicolare 80 mg a settimana (Settimana 12, Ciclo 4, Giorno 15) 44,7 (18,4, 71,4) 28,8 (8,55, 47,9) 238 (88,1, 389) 160 mg ogni 2 settimane (stato di equilibrio, Settimane 24-26) 67,9 (29,8, 105) 32,6 (6,95, 55,6) 600 (216, 954) Linfoma diffuso a grandi cellule B 160 mg a settimana (Settimana 12, Ciclo 4, Giorno 15) 98,2 (49,2, 151) 66,9 (27,6, 103) 544 (254, 825) 320 mg ogni 2 settimane (stato di equilibrio, Settimane 24-26) 147 (82,2, 223) 77,9 (35,2, 126) 1380 (672, 2090) a I valori rappresentano la mediana, il 5° e 95° percentile di una simulazione di 507 soggetti con LNH-B. b AUCτ per l’intervallo di dosaggio specificato. Distribuzione La media geometrica stimata (CV%) del volume di distribuzione allo stato di equilibrio (Vdss) di odronextamab è 9,34 l (CV% 48,5). Biotrasformazione Si prevede che odronextamab venga metabolizzato in piccoli peptidi mediante vie cataboliche. Eliminazione L’eliminazione di odronextamab è mediata da due processi paralleli: un processo catabolico lineare non saturabile e un percorso non lineare, saturabile mediato dal target, con una clearance più elevata a dosi inferiori. Dopo la somministrazione dell’ultima dose di 160 mg una volta ogni 2 settimane allo stato di equilibrio, il tempo per raggiungere un limite inferiore di quantificazione (LLOQ, 0,00313 mg/l) era di 19 settimane e il tempo per raggiungere l’1% della Cmax mediana di 160 mg una volta ogni 2 settimane era di 12 settimane. Dopo la somministrazione dell’ultima dose di 320 mg una volta ogni 2 settimane allo stato di equilibrio, il tempo per raggiungere LLOQ (0,00313 mg/l) era di 24 settimane e il tempo per raggiungere l’1% della Cmax mediana della dose di 320 mg una volta ogni 2 settimane era di 16 settimane. Popolazioni speciali Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a odronextamab in base a età (da 22 a 89 anni; N=507), sesso, razza [bianca (N=316), asiatica (N=129) o nera (N=7)], peso corporeo, insufficienza renale o insufficienza epatica da lieve a moderata. Insufficienza renale L’analisi farmacocinetica di popolazione di odronextamab ha dimostrato che la clearance della creatinina (CrCL) non influisce sulla farmacocinetica di odronextamab. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a odronextamab nei pazienti con funzionalità renale normale e con compromissione renale lieve (N=178; CrCL da ≥ 60 a < 90 mL/min), moderata (N=110; CrCL da ≥ 30 a < 60 mL/min) e grave (N=4; CrCL da ≥ 15 a < 30 mL/min).

Insufficienza epatica Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a odronextamab nei pazienti con funzionalità epatica normale e con compromissione epatica lieve (N=78; bilirubina totale da > ULN a 1,5 x ULN o AST > ULN) e moderata (N=5; bilirubina totale da > 1,5 a 3 x ULN e qualsiasi AST). Gli effetti della compromissione epatica grave (bilirubina totale > 3 - 10 x ULN e qualsiasi AST) sulla PK di odronextamab non sono noti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità o genotossicità con odronextamab. Non sono stati condotti studi specifici per valutare i potenziali effetti di odronextamab sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili o femminili, né effetti sull’analisi del liquido seminale o sulla ciclicità mestruale in uno studio tossicologico a dosi ripetute di 16 settimane condotto su scimmie cynomolgus. Non sono stati condotti studi sulla tossicità dello sviluppo negli animali con odronextamab. In base al suo meccanismo d’azione, odronextamab può causare linfocitopenia fetale a cellule B, che può rivelarsi dannosa per il feto, e SRC transitoria, che può essere dannosa per il mantenimento della gravidanza.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato Saccarosio Polisorbato 80 (E433) Acqua per iniezioni

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Fiala non aperta 3 anni Soluzione diluita La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per la soluzione per infusione di Ordspono diluita come segue: • in frigorifero (da 2°C a 8°C) per tutte le dosi fino a 24 ore. • a temperatura ambiente (da 20°C a 25°C) per un massimo di 6 ore per la dose da 0,2 mg con albumina (umana). • a temperatura ambiente (da 20°C a 25°C) per un massimo di 12 ore per dosi di 0,5 mg o superiori. Smaltire la soluzione per infusione diluita, se il tempo di conservazione supera questi limiti.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utente e normalmente non dovrebbero essere superiori a 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

2 mg concentrato per soluzione per infusione 1 ml di concentrato per soluzione per infusione in una fiala di vetro trasparente di tipo I da 2 ml con tappo grigio in clorobutile, con rivestimento e tappo a tenuta in alluminio con pulsante a strappo blu scuro contenente 2 mg di odronextamab. Confezione da una fiala. 80 mg soluzione concentrata per infusione 4 ml di concentrato per soluzione per infusione in una fiala di vetro trasparente di tipo I da 10 ml con tappo grigio in clorobutile, con rivestimento e tappo a tenuta in alluminio con pulsante a strappo verde chiaro contenente 80 mg di odronextamab. Confezione da una fiala. 320 mg soluzione concentrata per infusione 16 ml di concentrato per soluzione per infusione in una fiala di vetro trasparente di tipo I da 20 ml con tappo grigio in clorobutile, con rivestimento e tappo a tenuta in alluminio con pulsante a strappo bianco contenente 320 mg di odronextamab. Confezione da una fiala.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali Per tutta la durata della manipolazione di questo medicinale è necessario seguire una tecnica asettica adeguata. Ordspono non contiene conservanti ed è destinato solo a una dose singola. Smaltire eventuali porzioni inutilizzate rimaste nella fiala. Non agitare. Istruzioni per la diluizione Prima della somministrazione, ispezionare visivamente per verificare la presenza di particolato e scolorimento. Ordspono è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido. Gettare la fiala se la soluzione è torbida, scolorita o contiene particolato. Preparazione della dose da 0,2 m

27 • Preparare albumina (umana) in soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) in una sacca per infusione endovenosa da 100 ml [cloruro di polivinile (PVC) o poliolefina (PO)] come indicato nella Tabella 12 riportata di seguito. • Nota: l’albumina (umana) è necessaria solo per la dose da 0,2 mg per prevenire l’assorbimento di odronextamab nel filtro endovenoso. Quando si utilizza l’albumina (umana), vedere Tracciabilità nel paragrafo 4.4. • La concentrazione finale di albumina (umana) deve essere dello 0,04%. Tabella 12: Esempi di concentrazione e volumi di albumina (umana) necessari per la dose da 0,2 mg Concentrazione di albumina (umana)a Volume di albumina (umana) da aggiungere a 100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), sacca per infusione 5% 0,8 ml 20% 0,2 ml 25% 0,16 ml a Albumina (umana): utilizzare la concentrazione in base alla disponibilità locale. Gli esempi includono, ma non sono limitati alle seguenti concentrazioni: 5%, 20% o 25%. • Miscelare la soluzione iniettabile di albumina (umana) e cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) capovolgendola delicatamente. Non agitare. • Procurarsi 1 fiala da 2 mg di Ordspono. • Prelevare 0,1 ml dalla fiala di Ordspono da 2 mg utilizzando una siringa da 1 ml e aggiungerla nella sacca per infusione endovenosa da 100 ml preparata. • Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare. Preparazione della dose da 0,5 mg • Procurarsi una sacca endovenosa da 50 ml (PVC o PO) contenente cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile. • Procurarsi 1 fiala da 2 mg di Ordspono. • Prelevare 0,25 ml dalla fiala di Ordspono da 2 mg utilizzando una siringa da 1 ml e aggiungerla nella sacca endovenosa da 50 ml. • Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare. Preparazione della dose da 1 mg o superiore • Procurarsi una sacca endovenosa da 50 o 100 ml (PVC o PO) contenente cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile. • Ottenere il numero richiesto di fiale e prelevare il volume appropriato di Ordspono. − Fare riferimento alla Tabella 13 per il volume specifico per la dose prevista. − Fare riferimento alla Tabella 14 per il volume specifico per le modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). • Aggiungere il volume appropriato di Ordspono alla sacca per infusione endovenosa. • Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare. Tabelle di riepilogo per la diluizione prima della somministrazion

Tabella 13: Volumi di Ordspono da aggiungere alla sacca per infusione (dosi standard) Dose di Ordspono (mg) Quantità di Ordspono per fiala (mg) Concentrazione della fiala (mg/ml) Volume totale di Ordspono per preparare la dose (ml) Albumina (umana) necessaria Soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), volume della sacca per infusione (PO o PVC) (ml) 0,2 2 2 0,1 Sì 100 0,5 2 2 0,25 No 50 2 2 2 1 No 50 o 100 10 2 2 5 No 50 o 100 80 80 20 4 No 50 o 100 160 80 20 8 No 50 o 100 320 320 20 16 No 50 o 100 Tabella 14: Altri volumi di Ordspono da aggiungere alla sacca per infusione per le modifiche della dose Dose di Ordspono (mg) Quantità di Ordspono per fiala (mg) Concentrazione della fiala (mg/ml) Volume totale di Ordspono (ml) Albumina (umana) necessaria Soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), volume della sacca per infusione (PO o PVC) (ml) 1 2 2 0,5 No 50 o 100 5 2 2 2,5 No 50 o 100 40 80 20 2 No 50 o 100 Per le condizioni di conservazione della soluzione diluita nelle sacche per infusione, vedere paragrafo 6.3. Modo di somministrazione Ordspono è esclusivamente per uso endovenoso dopo diluizione. Ordspono deve essere diluito utilizzando una tecnica asettica. • Il primo ciclo di Ordspono viene somministrato come infusione di 4 ore. Se Ordspono viene tollerato, il Giorno 1 del Ciclo 2 il tempo di infusione può essere ridotto a 1 ora per tutte le dosi successive. • Ordspono non deve essere somministrato mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso. • Vedere Tabella 1 per le premedicazioni e le post-medicazioni. • Per le dosi non tollerate, fare riferimento alle Tabelle 4, 5 e 6 per la guida sulla gestione. Dopo aver diluito Ordspono come sopraindicato, somministrare come segue: • Collegare la sacca per infusione endovenosa preparata contenente la soluzione di Ordspono finale al tubo endovenoso, realizzato in cloruro di polivinile (PVC), PVC rivestito in polietilene (PE) o poliuretano (PU). Si consiglia di utilizzare un filtro in polietersulfone (PES) da 0,2 micron o 5 micron. • Caricare Ordspono fino all’estremità del tubo endovenoso.

29 • Non miscelare Ordspono con altri medicinali né somministrare contemporaneamente altri medicinali attraverso la stessa linea endovenosa. • Al termine dell’infusione di Ordspono, irrigare la linea di infusione con un volume adeguato di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), per garantire che venga somministrato l’intero contenuto della sacca per infusione. Smaltimento Il rilascio di prodotti farmaceutici nell’ambiente deve essere ridotto al minimo. I medicinali non devono essere smaltiti nelle acque reflue e lo smaltimento attraverso i rifiuti domestici deve essere evitato. I seguenti punti devono essere strettamente osservati al fine di utilizzare e smaltire le siringhe e altri oggetti affilati: • gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati. • Mettere tutti gli aghi e le siringhe in un contenitore per oggetti affilati (contenitore di smaltimento a prova di puntura). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) One Warrington Place Dublino 2 D02 HH27 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/24/1843/001 EU/1/24/1843/002 EU/1/24/1843/003

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 agosto 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer, NY 12144, USA Stati Uniti Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Regeneron Ireland DAC Raheen Business Park Limerick Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi. I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (d

32 farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che in ogni Stato membro in cui Ordspono viene commercializzato, tutti i pazienti/gli assistenti che devono utilizzare Ordspono abbiano accesso alla Scheda Paziente, che informerà e spiegherà ai pazienti i rischi della sindrome da rilascio di citochine (SRC) e della tossicità neurologica, compresa la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS). La Scheda Paziente include inoltre importanti informazioni per gli operatori sanitari che hanno il paziente in cura, in quanto il paziente sta ricevendo Ordspono e ciò può comportare l’insorgenza della SRC e della tossicità neurologica, inclusa l’ICANS. • La Scheda Paziente deve contenere i seguenti messaggi chiave: o una descrizione dei segni e sintomi principali della SRC e della tossicità neurologica, inclusa l’ICANS o Un promemoria per istruire i pazienti a rimanere in prossimità di una struttura clinica abilitata per almeno 24 ore dopo la somministrazione di ciascuna dose nell’ambito del regime di dosaggio incrementato di Ordspono e dopo la prima dose completa. o Una descrizione di quando rivolgersi urgentemente a un operatore sanitario o richiedere assistenza in caso d’emergenza, qualora si presentino i segni e i sintomi della SRC o di tossicità neurologica, inclusa l’ICANS o I recapiti del medico prescrivente E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14a(4) del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Al fine di fornire ulteriori evidenze di efficacia e sicurezza di odronextamab nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà i risultati dello Studio R1979‐HM‐2299, una sperimentazione di fase 3, randomizzata, in aperto, volta a valutare l’efficacia e la sicurezza di odronextamab rispetto alla terapia standard di cura nei partecipanti con linfoma non-Hodgkin a cellule B aggressivo recidivante o refrattario Novembre 2028 Al fine di fornire ulteriori evidenze di efficacia e sicurezza di odronextamab nel linfoma follicolare recidivante o refrattario, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà i risultati dello Studio R1979‐ONC‐22102, una sperimentazione di fase 3, in aperto, randomizzata volta a confrontare l’efficacia e la sicurezza di odronextamab in combinazione con lenalidomide rispetto a rituximab in combinazione con lenalidomide nei partecipanti recidivati o refrattari con linfoma follicolare e linfoma della zona marginale. Settembre 2031