LYRICA

1. Denominazione del medicinale

Lyrica 25 mg capsule rigide Lyrica 50 mg capsule rigide Lyrica 75 mg capsule rigide Lyrica 100 mg capsule rigide Lyrica 150 mg capsule rigide Lyrica 200 mg capsule rigide Lyrica 225 mg capsule rigide Lyrica 300 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Lyrica 25 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 25 mg di pregabalin. Lyrica 50 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 50 mg di pregabalin. Lyrica 75 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 75 mg di pregabalin. Lyrica 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 100 mg di pregabalin. Lyrica 150 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 150 mg di pregabalin. Lyrica 200 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 200 mg di pregabalin. Lyrica 225 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 225 mg di pregabalin. Lyrica 300 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 300 mg di pregabalin. Eccipienti con effetti noti: Lyrica 25 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene anche 35 mg di lattosio monoidrato. Lyrica 50 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene anche 70 mg di lattosio monoidrato. Lyrica 75 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene anche 8,25 mg di lattosio monoidrato. Lyrica 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene anche 11 mg di lattosio monoidrato. Lyrica 150 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene anche 16,50 mg di lattosio monoidrato.

Lyrica 200 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene anche 22 mg di lattosio monoidrato. Lyrica 225 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene anche 24,75 mg di lattosio monoidrato. Lyrica 300 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene anche 33 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide. Lyrica 25 mg capsule rigide Capsula bianca contrassegnata con inchiostro nero dalla scritta “VTRS” sul cappuccio e “PGN 25” sul corpo. Lyrica 50 mg capsule rigide Capsula bianca contrassegnata con inchiostro nero dalla scritta “VTRS” sul cappuccio e “PGN 50” sul corpo. Il corpo è contrassegnato inoltre da una fascia nera. Lyrica 75 mg capsule rigide Capsula bianca e arancione contrassegnata con inchiostro nero dalla scritta “VTRS” sul cappuccio e “PGN 75” sul corpo. Lyrica 100 mg capsule rigide Capsula arancione contrassegnata con inchiostro nero dalla scritta “VTRS” sul cappuccio e “PGN 100” sul corpo. Lyrica 150 mg capsule rigide Capsula bianca contrassegnata con inchiostro nero dalla scritta “VTRS” sul cappuccio e “PGN 150” sul corpo. Lyrica 200 mg capsule rigide Capsula arancione chiaro contrassegnata con inchiostro nero dalla scritta “VTRS” sul cappuccio e “PGN 200” sul corpo. Lyrica 225 mg capsule rigide Capsula bianca e arancione chiaro contrassegnata con inchiostro nero dalla scritta “VTRS” sul cappuccio e “PGN 225” sul corpo. Lyrica 300 mg capsule rigide Capsula bianca e arancione contrassegnata con inchiostro nero dalla scritta “VTRS” sul cappuccio e “PGN 300” sul corpo.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dolore neuropatico Lyrica è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti.

Epilessia Lyrica è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi epilettiche parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria. Disturbo d’ansia generalizzata Lyrica è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose varia da 150 a 600 mg al giorno, suddivisa in due o tre somministrazioni. Dolore neuropatico Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno dopo un intervallo da 3 a 7 giorni e, se necessario, può essere aumentata ad una dose massima di 600 mg al giorno dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni. Epilessia Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana. Disturbo d’ansia generalizzata La dose è 150-600 mg al giorno da somministrare in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente. Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana. Interruzione del trattamento con pregabalin In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con pregabalin deve essere interrotto, indipendentemente dall’indicazione, si raccomanda di effettuare l’interruzione del trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Compromissione renale Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 1 applicando la seguente formula: CLcr(mL/min)= ቈ 1,23×ሾ140-età ሺanniሻሿ x peso ሺkgሻ creatinina sierica (μmol/l) ቉ (x 0,85 per le pazienti donne) Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti ad emodialisi, il dosaggio giornaliero di pregabalin deve essere corretto in base alla funzionalità renale. In aggiunta alla dose giornaliera, un’ulteriore dose di pregabalin deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella 1).

Tabella 1. Aggiustamento della Dose di Pregabalin in Base alla Funzionalità Renale Clearance della creatinina (CLcr) (mL/min) Dose totale giornaliera di pregabalin* Regime posologico Dose iniziale (mg/die) Dose massima (mg/die) ≥ 60 150 600 BID o TID ≥ 30 - < 60 75 300 BID o TID ≥ 15 - < 30 25 – 50 150 Una volta al giorno o BID < 15 25 75 Una volta al giorno Dose supplementare a seguito di emodialisi (mg) 25 100 Dose singola + TID = Tre somministrazioni BID = Due somministrazioni * La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa come indicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg + La dose supplementare è una singole dose aggiuntiva Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Lyrica nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12-17 anni) non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Lyrica può essere assunto con o senza cibo. Lyrica è solo per uso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Pazienti diabetici In accordo all’attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti. Reazioni di ipersensibilità Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione al trattamento con pregabalin sono state raramente segnalate severe reazioni avverse cutanee ( SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, pregabalin deve essere interrotto immediatamente, prendendo in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno). Capogiro, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione e compromissione mentale Il trattamento con pregabalin è stato associato a capogiroe sonnolenza che possono aumentare, nei pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Sono stati inoltre segnalati casi di perdita di coscienza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale. Effetti relativi alla vista Nei trials controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stata segnalata visione offuscata che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1). Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, visione offuscata o altre alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase di commercializzazione del medicinale. L’interruzione del trattamento con pregabalin può portare ad una risoluzione o ad un miglioramento di questi sintomi della vista. Insufficienza renale Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile. Interruzione del trattamento con altri medicinali antiepilettici Non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo delle crisi epilettiche mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa interrompere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici e mantenere la monoterapia con pregabalin. Insufficienza cardiaca congestizia Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il dolore neuropatico. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. L’interruzione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione. Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata. Ciò può essere attribuito ad un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (p.es. agenti anti-spastici) necessari per questa patologia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto in questa patologia. Depressione respiratoria Si sono verificati casi di depressione respiratoria severa in relazione all’uso di pregabalin. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, compromissione renale, uso concomitante di depressori del SNC e gli anziani potrebbero presentare un rischio maggiore d

7 manifestare questa severa reazione avversa. In questi pazienti potrebbero essere necessari aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2). Ideazione e comportamento suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con pregabalin nella fase di commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Uno studio epidemiologico che utilizzava un disegno di studio autocontrollato (di confronto dei periodi di trattamento con i periodi di non trattamento in uno stesso individuo) ha mostrato evidenza di un aumento del rischio di nuova insorgenza di comportamenti suicidari e morte per suicidio nei pazienti trattati con pregabalin. Occorre pertanto comunicare ai pazienti (e ai caregiver) di richiedere assistenza medica qualora insorgano segni di ideazione o comportamento suicidari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e un appropriato trattamento deve essere preso in considerazione. In caso di ideazione e comportamento suicidari deve essere preso in considerazione di interrompere il trattamento con pregabalin. Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati eventi correlati ad una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (p.es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme ai medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nelle donne e nei soggetti anziani). Uso concomitante con oppioidi A causa del rischio di depressione del SNC, si consiglia cautela nel prescrivere pregabalin in concomitanza con oppioidi (vedere paragrafo 4.5). In uno studio caso-controllo condotto su consumatori di oppiodi, nei pazienti che assumevano pregabalin in concomitanza con un oppioide era presente un aumentato rischio di decesso correlato agli oppioidi, rispetto all’uso di soli oppioidi (odds ratio corretto [aOR], 1,68 [IC al 95%, 1,19-2,36]). Questo aumentato rischio è stato osservato a basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1.52 [95% CI, 1.04 – 2.22]) ed era presente un trend per un maggiore rischio a dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2.51 [95% CI 1.24 – 5.06]). Uso improprio, abuso potenziale, o dipendenza Pregabalin può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi a dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con storia di abuso di sostanze possono essere a più alto rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da pregabalin, pertanto pregabalin deve essere usato con cautela in tali pazienti. Prima di prescrivere pregabalin, deve essere valutato attentamente il rischio per il paziente di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti trattati con pregabalin devono essere monitorati per la possibile insorgenza di segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento di ricerca compulsiva del farmaco. Sintomi da sospensione A seguito dell’ interruzione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, idea suicida, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiro. Il verificarsi di sintomi da astinenza dopo l’interruzione di pregabalin può indicare dipendenza da farmaco (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve esserne informato all’inizio del trattamento. Se pregabalin deve essere interrotto, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafo 4.2).

Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi epilettiche di tipo grande male. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la severità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose. Encefalopatia Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono far precipitare un’encefalopatia. Donne in età fertile/Contraccezione L’uso di Lyrica nel primo trimestre di gravidanza può causare malformazioni congenite maggiori nel nascituro. Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6). Intolleranza al lattosio Lyrica contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Contenuto di sodio Lyrica contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nella urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’uomo (< 2% di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche. Studi in vivo e analisi farmacocinetica sulla popolazione Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin. Contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo stato stazionario. Prodotti medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e decessi in pazienti in trattamento con pregabalin e oppioidi e/o altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria causate dall’ossicodone. Interazioni nei pazienti anziani Non sono stati condotti specifici studi d’ interazione farmacodinamica in volontari sani anziani. Sono stati effettuati studi d’ interazione solo negli adulti.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Studi condotti sull’animale hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedere paragrafo 5.2). Pregabalin può attraversare la placenta umana. Malformazioni congenite maggiori I dati di uno studio osservazionale nei Paesi nordici su oltre 2.700 gravidanze esposte a pregabalin nel primo trimestre hanno mostrato una più alta prevalenza di malformazioni congenite maggiori (MCM) tra la popolazione pediatrica (bambini vivi o nati morti) esposta a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9% vs 4,1%). Il rischio di MCM nella popolazione pediatrica esposta a pregabalin nel primo trimestre è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95%: 1,14 (0,96 − 1,35)), e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01 − 1,65)) o a duloxetina (1,39 (1,07 − 1,82)). Le analisi su malformazioni specifiche hanno mostrato rischi maggiori di malformazioni del sistema nervoso, oculari, schisi oro-facciali, malformazioni urinarie e malformazioni genitali, ma i numeri erano piccoli e le stime imprecise. Lyrica non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Allattamento Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di pregabalin su neonati/lattanti è sconosciuto. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pregabalin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti del pregabalin sulla fertilità femminile. In uno studio clinico per valutare l’effetto del pregabalin sulla motilità dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti ad una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma. Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato delle reazioni avverse nella riproduzione. Lo studio di fertilità nei maschi di ratto ha dimostrato reazioni avverse nella riproduzione e nello sviluppo. La rilevanza clinica di queste patologie è sconosciuta (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lyrica può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lyrica può causare capogiroe sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.

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4.8 Effetti indesiderati

Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiroe sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensità lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12 % per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5 % per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiroe sonnolenza. Nella tabella 2 sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore del placebo ed in più di un paziente e sono classificate per classe sistemica organica e per frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di medicinali concomitanti. Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del SNC e della sonnolenza in particolare, è aumentata (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante Tabella 2. Reazioni avverse da pregabalin Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Nasofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Raro Angioedema, reazione allergica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento dell’appetito Non comune Anoressia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Comune Umore euforico, confusione, irritabilità, disorientamento, insonnia, libido diminuita Non comune Allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, agitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressione, sbalzi di umore, depersonalizzazione, difficoltà nel trovare le parole, sogni anormali, libido aumentata, anorgasmia, apatia Raro Disinibizione, comportamento suicidario, ideazione suicidaria Non nota Dipendenza da farmac

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro, sonnolenza, cefalea Comune Atassia, coordinazione anormale, tremori, disartria, amnesia, compromissione della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, disturbi dell’equilibrio, letargia Non comune Sincope, stupor, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, capogiroposturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, compromissione mentale, disturbo dell’eloquio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere Raro Convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata, diplopia Non comune Perdita della visione periferica, disturbo visivo, tumefazione degli occhi, difetto del campo visivo, acuità visiva ridotta, dolore oculare, astenopia, fotopsia, occhio secco, lacrimazione aumentata, irritazione oculare Raro Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, percezione della profondità visiva anormale, midriasi, strabismo, luminosità visiva Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune Vertigini Non comune Iperacusia Patologie cardiache Non comune Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia Raro Prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale Patologie vascolari Non comune Ipotensione, ipertensione, vampate di calore, rossore, sensazione di freddo a livello periferico Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza nasale Raro Edema polmonare, tensione della gola Non Nota Depressione Respiratoria Patologie gastrointestinali Comune Vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione dell’addome, bocca secca Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivare, ipoestesia orale Raro Ascite, pancreatite, lingua tumefatta,disfagia Patologie epatobiliari Non comune Enzimi del fegato elevati* Raro Itterizia Molto raro Insufficienza epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Rash papulare, orticaria, iperidrosi, prurito Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sudore fredd

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi del tratto cervicale Non comune Tumefazioni articolari, mialgia, contrazione muscolare, dolore al collo rigidità dei muscoli Raro Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune Incontinenza urinaria, disuria Raro Insufficienza renale, oliguria, ritenzione di urina Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile Non comune Disfunzione sessuale, eiaculazione ritardata, dismenorrea, dolore mammario Raro Amenorrea, secrezione mammaria, aumento di volume mammario, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema periferico, edema, andatura anormale, cadute, sensazione di ubriachezza, sensazione di anormalità, spossatezza Non comune Edema generalizzato, edema facciale, costrizione del torace, dolore, piressia, sete, brividi, astenia Esami diagnostici Comune Aumento di peso Non comune Creatinfosfochinasi ematica aumentata, glucosio ematico aumentato, conta delle piastrine diminuita, creatinina ematica aumentata, potassio ematico diminuito, riduzione di peso Raro Conta leucocitaria diminuita * Aumento della alanina amino transferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST). A seguito dell’interruzione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, idea suicida, dolore, iperidrosi e capogiro. Questi sintomi possono indicare una dipendenza da farmaco. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la severità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di pregabalin osservato in cinque studi pediatrici in pazienti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di sicurezza ed efficacia di 12 settimane in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295 studio di sicurezza ed efficacia di 14 giorni in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; studio di farmacococinetica e tollerabilità, n=65 e due studi di estensione in aperto di 1 anno per la sicurezza, n=54 e n=431) era simile a quello osservato negli studi sugli adulti di pazienti con epilessia. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 12 settimane con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, appetito aumentato, peso aumentato e nasofaringite. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 14 giorni con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, infezione delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Durante la fase di commercializzazione del medicinale, le reazioni avverse più comunemente osservate quando pregabalin è stato assunto a dosi superiori a quelle raccomandate hanno incluso sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza. Sono state riportate anche crisi epilettiche. In rare occasioni, sono stati riportati casi di coma. Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, altri analgesici e antipiretici codice ATC: N02BF02 Il principio attivo, pregabalin, è un analogo [(S)-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico] dell’acido gamma-aminobutirrico. Meccanismo d’azione Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina 2-) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale. Efficacia e sicurezza clinica Dolore neuropatico L’efficacia è stata dimostrata in studi sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia post-erpetica e sulle lesioni del midollo spinale. L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico. Pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati, nei quali è stato somministrato 2 volte al giorno (BID) per un periodo fino a 13 settimane e 3 volte al giorno (TID) per un periodo fino a 8 settimane. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID e TID sono stati simili. Negli studi clinici fino a 12 settimane su entrambi, dolore neuropatico periferico e centrale, è stata osservata una riduzione del dolore dopo una settimana di trattamento e tale riduzione si è mantenuta per tutta la durata del trattamento. Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico il 35% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 18% di quelli in trattamento con placebo ha riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Nei pazienti che non hanno riportato sonnolenza, questo miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli in trattamento con placebo. La percentuale di risposta per i pazienti che hanno riportato sonnolenza è stata del 48 % per i pazienti trattati con pregabalin e del 16% per quelli trattati con placebo. Nello studio clinico controllato sul dolore neuropatico centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 7% di quelli che assumevano placebo hanno riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore.

Epilessia Trattamento aggiuntivo Pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane sia con somministrazione BID che TID. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi di somministrazione BID o TID sono stati simili. È stata osservata una riduzione nella frequenza delle crisi epilettiche entro una settimana di trattamento. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di pregabalin come trattamento aggiuntivo per l’epilessia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Gli eventi avversi osservati in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità nel quale sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi epilettiche parziali erano simili a quelli osservati negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo di 12 settimane di 295 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo di 14 giorni di 175 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni eseguiti per valutare l’efficacia e la sicurezza di pregabalin come terapia aggiuntiva per il trattamento di crisi epilettiche parziali e di due studi di sicurezza in aperto di 1 anno, condotti rispettivamente in 54 e 431 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 16 anni, con epilessia, indicano che gli eventi avversi di piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli studi condotti negli adulti in pazienti con epilessia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Nello studio di 12 settimane, controllato con placebo pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 16 anni) sono stati assegnati a pregabalin 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. La percentuale dei soggetti con una riduzione di almeno il 50% dell’insorgenza di crisi epilettiche parziali, in confronto alla baseline è stato del 40,6% dei soggetti trattati con pregabalin 10 mg/kg/die (p=0,0068 versus placebo), del 29,1% dei soggetti trattati con pregabalin 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 versus placebo), e del 22,6% di quelli che hanno ricevuto il placebo. Nello studio di 14 giorni controllato con placebo, pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) sono stati assegnati a pregabalin 7 mg/kg/die, pregabalin 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza delle crisi epilettiche mediana in 24 ore al basale e alla visita finale è stata di 4,7 e 3,8 per pregabalin 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo, rispettivamente. Pregabalin 14 mg/kg/die ha significativamente ridotto la frequenza trasformata logaritmicamente delle crisi epilettiche parziali rispetto al placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/die non ha mostrato alcun miglioramento rispetto al placebo. In uno studio di 12 settimane controllato con placebo in soggetti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), a 219 soggetti (di età compresa tra 5 e 65 anni, di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) pregabalin 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die), 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo, come terapia aggiuntiva. La percentuale di soggetti con una riduzione di almeno il 50% della frequenza di crisi PGTC è stata rispettivamente del 41,3%, 38,9% e 41,7% per pregabalin 5 mg/kg/die, pregabalin 10 mg/kg/die e placebo. Monoterapia (pazienti di nuova diagnosi) Pregabalin è stato studiato in 1 studio clinico controllato della durata di 56 settimane con somministrazione BID. Pregabalin non ha mostrato non-inferiorità alla lamotrigina considerato come endpoint un periodo di 6 mesi senza crisi epilettiche. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati similmente sicuri e ben tollerati. Disturbo d’Ansia Generalizzata Pregabalin è stato studiato in 6 trials clinici controllati della durata di 4-6 settimane, in uno studio su soggetti anziani della durata di 8 settimane ed in uno studio a lungo termine, con una fase di 6 mesi in doppio cieco, sulla prevenzione delle ricadute.

Entro una settimana di trattamento è stata osservata un’attenuazione dei sintomi di GAD secondo la scala di Hamilton della valutazione dell’Ansia (HAM-A). Negli studi clinici controllati (durata 4-8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 38% di quelli del gruppo placebo hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio totale della scala HAM-A dal basale alla fine dello studio. In studi controllati, una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo ha segnalato visione offuscata che si è risolta, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. In oltre 3600 pazienti arruolati negli studi clinici controllati è stato effettuato un test oftalmologico (incluso il test dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame fondoscopico con pupilla dilatata). In questi pazienti, l’acuità visiva si è ridotta del 6,5% nei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 4,8% di quelli trattati con placebo. Alterazioni del campo visivo sono state rilevate nel 12,4% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. Alterazioni all’esame fondoscopico sono state osservate nell’1,7% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 2,1% di quelli trattati con placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di pregabalin allo stato stazionario è simile nei volontari sani, nei pazienti epilettici in trattamento con medicinali antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico. Assorbimento Pregabalin viene rapidamente assorbito quando somministrato a digiuno, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione di una dose singola o di dosi multiple. La biodisponibilità orale di pregabalin è  90% ed è indipendente dalla dose. A seguito di somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24-48 ore. Il tasso di assorbimento di pregabalin diminuisce quando viene somministrato insieme al cibo, con una riduzione della Cmax di circa il 25-30 % ed un ritardo nel tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin con il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento di pregabalin. Distribuzione Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 L/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98% della radioattività riscontrata nelle urine era presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale metabolita del pregabalin riscontrato nelle urine, corrisponde allo 0,9 % della dose. Negli studi preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in R-enantiomero. Eliminazione Pregabalin viene eliminato dalla circolazione principalmente attraverso escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plsmatica e la clearance renale sono direttamente proporzionali alla clerance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromissione renale). In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Linearità/non linearità La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica fra i soggetti è bassa (<20%). La farmacocinetica a seguito di dos

16 multiple è prevedibile dai dati in dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Sesso Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Compromissione renale La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50%). Poiché l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con compromissione renale è necessaria una riduzione della dose e dopo una seduta di emodiliasi è necessaria la somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die. Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco era simile in tutte le fasce d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose. I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in ciascuna fascia d’età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥30 kg. L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3-4 ore nei pazienti pediatrici fino ai 6 anni di età e di 4-6 ore in quelli di età pari e superiore ai 7 anni. L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume di distribuzione orale apparente di pregabalin e queste correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti. La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Anziani La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con le riduzioni della clearance della creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della funzionalità renale correlata all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Madri che allattano al seno La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno co

17 concentrazioni medie allo stato stazionario pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (presupponendo un consumo medio di latte di 150 mL/kg/die) di donne trattate con 300 mg/die o con la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose giornaliera materna totale in termini di mg/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza nell’animale, pregabalin è stato ben tollerato alle dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia, sono stati osservati effetti sul Sistema Nervoso Centrale inclusi ipoattività, iperattività e atassia. Nel ratto albino anziano è stato comunemente osservato un aumento di incidenza dell’atrofia retinica a seguito dell’esposizione a lungo termine al pregabalin con un’esposizione 5 volte l’esposizione media nell’uomo alle massime dosi cliniche raccomandate. Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nel topo, nel ratto o nel coniglio. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalin ha indotto tossicità nello sviluppo della prole nei ratti ad un’esposizione >2 volte l’esposizione umana massima raccomandata. Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto, sono stati osservati solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi negli organi riproduttivi e nei parametri dello sperma dei maschi di ratto sono reversibili e si verificano solo ad una esposizione al di sopra di quella terapeutica oppure sono associati ad un processo degenerativo spontaneo dell’organo riproduttivo del maschio del ratto. Tuttavia gli effetti sono considerati minori o comunque non di rilevanza clinica. Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro ed in vivo. Sono stati condotti studi di carcinogenesi a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non è stata osservata formazione di tumori nei ratti esposti a dosi fino a 24 volte superiori l’esposizione media nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un aumento di incidenza dei tumori con esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato osservato un aumento di incidenza di emangiosarcoma con esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotta da pregabalin nei topi causa alterazioni piastriniche ed un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nei ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici limitati a breve ed a lungo termine. Non vi è evidenza per suggerire un rischio associato nell’uomo. Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. Alle esposizioni terapeutiche, si sono evidenziati segni clinici a carico del Sistema Nervoso Centrale di iperattività e bruxismo ed alcuni cambiamenti nella crescita (riduzione transitoria dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo mestruale con 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani 1-2 settimane dopo un’esposizione 2 volte maggiore l’esposizione terapeutica umana. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non è stato più osservato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lyrica 25 mg, 50 mg, 150 mg capsule rigide Contenuto delle capsule: Lattosio monoidrat

Amido di mais Talco Opercolo delle capsule: Gelatina Diossido di titanio (E171) Sodio laurilsolfato Silice colloidale anidra Acqua depurata Inchiostro: Shellac Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico Potassio idrossido Lyrica 75 mg, 100 mg, 200 mg, 225 mg, 300 mg capsule rigide Contenuto delle capsule: Lattosio monoidrato Amido di mais Talco Opercolo delle capsule: Gelatina Diossido di titanio (E171) Sodio laurilsolfato Silice colloidale anidra Acqua depurata Ossido di ferro rosso (E172) Inchiostro: Shellac Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico Potassio idrossido

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Lyrica 25 mg capsule rigide Blister in PVC/Alluminio contenenti 14, 21, 56, 84, 100 o 112 capsule rigide. 100 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in PVC/Alluminio. Flacone HDPE contenente 200 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Lyrica 50 mg capsule rigide Blister in PVC/Alluminio contenenti 14, 21, 56, 84 o 100 capsule rigide. 100 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in PVC/Alluminio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Lyrica 75 mg capsule rigide Blister in PVC/Alluminio contenenti 14, 56, 70, 100 o 112 capsule rigide. 100 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in PVC/Alluminio. Flacone HDPE contenente 200 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Lyrica 100 mg capsule rigide Blister in PVC/Alluminio contenenti 21, 84 o 100 capsule rigide. 100 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in PVC/Alluminio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Lyrica 150 mg capsule rigide Blister in PVC/Alluminio contenenti 14, 56, 100 o 112 capsule rigide. 100 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in PVC/Alluminio. Flacone HDPE contenente 200 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Lyrica 200 mg capsule rigide Blister in PVC/Alluminio contenenti 21, 84 o 100 capsule rigide. 100 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in PVC/Alluminio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Lyrica 225 mg capsule rigide Blister in PVC/Alluminio contenenti 14, 56 o 100 capsule rigide. 100 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in PVC/Alluminio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Lyrica 300 mg capsule rigide Blister in PVC/Alluminio contenenti 14, 56, 100 o 112 capsule rigide. 100 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in PVC/Alluminio. Flacone HDPE contenente 200 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Upjohn EESV Rivium Westlaan 142 2909 LD Capelle aan den IJssel Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lyrica 25 mg capsule rigide EU/1/04/279/001-005 EU/1/04/279/026 EU/1/04/279/036

EU/1/04/279/046 Lyrica 50 mg capsule rigide EU/1/04/279/006-010 EU/1/04/279/037 Lyrica 75 mg capsule rigide EU/1/04/279/011-013 EU/1/04/279/027 EU/1/04/279/030 EU/1/04/279/038 EU/1/04/279/045 Lyrica 100 mg capsule rigide EU/1/04/279/014-016 EU/1/04/279/39 Lyrica 150 mg capsule rigide EU/1/04/279/017-019 EU/1/04/279/028 EU/1/04/279/031 EU/1/04/279/040 Lyrica 200 mg capsule rigide EU/1/04/279/020 – 022 EU/1/04/279/041 Lyrica 225 mg capsule rigide EU/1/04/279/033 – 035 EU/1/04/279/042 Lyrica 300 mg capsule rigide EU/1/04/279/023 – 025 EU/1/04/279/029 EU/1/04/279/032 EU/1/04/279/043

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 06 luglio 2004 Data del rinnovo più recente: 29 maggio 2009

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

LYRICA 20 mg/mL soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL contiene 20 mg di pregabalin Eccipienti con effetti noti Ogni mL contiene 1,3 mg di metil paraidrossibenzoato (E218), 0,163 mg di propil paraidrossibenzoato (E216) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. Liquido chiaro e trasparente.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dolore neuropatico Lyrica è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti. Epilessia Lyrica è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi epilettiche parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria. Disturbo d’Ansia Generalizzata Lyrica è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose varia da 150 a 600 mg al giorno (da 7,5 a 30 mLl), suddivisa in due o tre somministrazioni. Dolore neuropatico Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 mL) al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata a 300 mg (15 mL) al giorno dopo un intervallo da 3 a 7 giorni e, se necessario, può essere aumentata ad una dose massima di 600 mg al giorno (30 mL) dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni. Epilessia Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 mL) al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg (15 mL) al giorno. La dose massima di 600 mg (30 mL) al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana. Disturbo d’Ansia Generalizzata La dose è 150-600 mg (da 7,5 a 30 mL) al giorno da somministrare in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente.

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 mL) al giorno. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg (15 mL) al giorno. Dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg (22,5 mL) al giorno. La dose massima di 600 mg (30 mL) al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana. Interruzione del trattamento con pregabalin In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con pregabalin deve essere interrotto, indipendentemente dall’indicazione, si raccomanda di effettuare l’interruzione del trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Compromissione renale Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 1 applicando la seguente formula: CLcr(ml/min)= ቈ 1,23×ሾ140-età ሺanniሻሿ x peso ሺkgሻ creatinina sierica (µmol/l) ቉ (x 0,85 per le pazienti donne)  Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti ad emodialisi, il dosaggio giornaliero di pregabalin deve essere corretto in base alla funzionalità renale. In aggiunta alla dose giornaliera, un’ulteriore dose di pregabalin deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella 1). Tabella 1. Aggiustamento della Dose di Pregabalin in Base alla Funzionalità Renale Clearance della creatinina (CLcr) (mL/min) Dose totale giornaliera di pregabalin* Regime posologico Dose iniziale (mg/die) Dose massima (mg/die) ≥ 60 150 (7,5 mL) 600 (30 mL) BID o TID ≥ 30 - < 60 75 (3,75 mL) 300 (15 mL) BID o TID ≥ 15 - < 30 25 – 50 (1,252,5 mL) 150 (7,5 mL) Una volta al giorno o BID < 15 25 (1,25 mL) 75 (3,75 mL) Una volta al giorno Dose supplementare a seguito di emodialisi (mg) 25 (1,25 mL) 100 (5 mL) Dose singola + TID = Tre somministrazioni BID = Due somministrazioni * La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa come indicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg + La dose supplementare è una singole dose aggiuntiva Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Lyrica nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12-17 anni) non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Anziani Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Metodo di somministrazione Lyrica può essere assunto con o senza cibo. Lyrica è solo per uso orale. Una siringa graduata per uso orale ed un adattatore a pressione per il flacone sono acclusi nella confezione. Vedere il paragrafo 6.6. per informazioni sulla somministrazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Pazienti diabetici In accordo all’attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti. Reazioni di ipersensibilità Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori. Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione al trattamento con pregabalin sono state raramente segnalate severe reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, pregabalin deve essere interrotto immediatamente, prendendo in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno). Capogiro, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione e compromissione della memoria Il trattamento con pregabalin è stato associato a capogiroe sonnolenza che possono aumentare, nei pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Sono stati inoltre segnalati casi di perdita di coscienza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale. Effetti relativi alla vista Negli studi clinici controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stata segnalata visione offuscata che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1). Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, visione offuscata o altre alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase di commercializzazione del medicinale. L’interruzione del trattamento con pregabalin può portare ad una risoluzione o ad un miglioramento di questi sintomi della vista.

Insufficienza renale Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile. Interruzione del trattamento concomitante con medicinali antiepilettici Non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo delle crisi epilettiche mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa interrompere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici e mantenere la monoterapia con pregabalin. Insufficienza cardiaca congestizia Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il dolore neuropatico. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. L’interruzione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione. Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata. Ciò può essere attribuito ad un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (p.es. agenti anti-spastici) necessari per questa patologia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto in questa patologia. Depressione respiratoria Si sono verificati casi di depressione respiratoria severa in relazione all’uso di pregabalin. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, compromissione renale, uso concomitante di depressori del SNC e gli anziani potrebbero presentare un rischio maggiore di manifestare questa severa reazione avversa. In questi pazienti potrebbero essere necessari aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2). Ideazione e comportamento suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto.. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con pregabalin nella fase di commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Uno studio epidemiologico che utilizzava un disegno di studio autocontrollato (di confronto dei periodi di trattamento con i periodi di non trattamento in uno stesso individuo) ha mostrato evidenza di un aumento del rischio di nuova insorgenza di comportamenti suicidari e morte per suicidio nei pazienti trattati con pregabalin. Occorre pertanto comunicare ai pazienti (e ai caregiver) di richiedere assistenza medica qualora insorgano segni di ideazione o comportamento suicidari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e un appropriato trattamento deve essere preso in considerazione. In caso di ideazione e comportamento suicidari deve essere preso in considerazione di interrompere il trattamento con pregabalin. Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati eventi correlati ad una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (p.es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme ai medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nelle donne e nei soggetti anziani).

Uso concomitante con oppioidi A causa del rischio di depressione del SNC, si consiglia cautela nel prescrivere pregabalin in concomitanza con oppioidi (vedere paragrafo 4.5). In uno studio caso-controllo condotto su consumatori di oppiodi, nei pazienti che assumevano pregabalin in concomitanza con un oppioide era presente un aumentato rischio di decesso correlato agli oppioidi, rispetto all’uso di soli oppioidi (odds ratio corretto [aOR], 1,68 [IC al 95%, 1,19-2,36]). Questo aumentato rischio è stato osservato a basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1.52 [95% CI, 1.04 – 2.22]) ed era presente un trend per un maggiore rischio a dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2.51 [95% CI 1.24 – 5.06]). Uso improprio, abuso potenziale o dipendenza Pregabalin può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi a dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con storia di abuso di sostanze possono essere a più alto rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da pregabalin, pertanto pregabalin deve essere usato con cautela in tali pazienti. Prima di prescrivere pregabalin, deve essere valutato attentamente il rischio per il paziente di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti trattati con pregabalin devono essere monitorati per la possibile insorgenza di segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento di ricerca compulsiva del farmaco. Sintomi da sospensione A seguito dell’ interruzione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, idea suicida, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiro. Il verificarsi di sintomi da astinenza dopo l’interruzione di pregabalin può indicare dipendenza da farmaco (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve esserne informato all’inizio del trattamento. Se pregabalin deve essere interrotto, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi epilettiche di tipo grande male. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la severità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose. Encefalopatia Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono far precipitare un’encefalopatia. Donne in età fertile/Contraccezione L’uso di Lyrica nel primo trimestre di gravidanza può causare malformazioni congenite maggiori nel nascituro. Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6). Eccipienti che possono causare reazioni allergiche La soluzione orale di Lyrica contiene metil paraidrossibenzoato e propil paraidrossibenzoato che possono causare rezioni allergiche (l’effetto può essere ritardato). Contenuto di sodio Lyrica contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per una dosa giornaliera massima di 600 mg (30 mL). I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nella urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’uomo (< 2% di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisc

26 il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche. Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin. Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo stato stazionario. Prodotti medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e decessi in pazienti in trattamento con pregabalin e oppioidi e/o altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria causate dall’ossicodone. Interazioni e soggetti anziani Non sono stati condotti specifici studi d’ interazione farmacodinamica in volontari sani anziani. Sono stati effettuati studi d’ interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Studi condotti sull’animale hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedere paragrafo 5.2). Pregabalin può attraversare la placenta umana. Malformazioni congenite maggiori I dati di uno studio osservazionale nei Paesi nordici su oltre 2.700 gravidanze esposte a pregabalin nel primo trimestre hanno mostrato una più alta prevalenza di malformazioni congenite maggiori (MCM) tra la popolazione pediatrica (bambini vivi o nati morti) esposta a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9% vs 4,1%). Il rischio di MCM nella popolazione pediatrica esposta a pregabalin nel primo trimestre è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95%: 1,14 (0,96 − 1,35)), e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01 − 1,65)) o a duloxetina (1,39 (1,07 − 1,82)). Le analisi su malformazioni specifiche hanno mostrato rischi maggiori di malformazioni del sistema nervoso, oculari, schisi oro-facciali, malformazioni urinarie e malformazioni genitali, ma i numeri erano piccoli e le stime imprecise. Lyrica non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto).

Allattamento Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di pregabalin su neonati/lattanti è sconosciuto. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pregabalin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti del pregabalin sulla fertilità femminile. In uno studio clinico per valutare l’effetto del pregabalin sulla motilità dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti ad una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma. Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato delle reazioni avverse nella riproduzione. Lo studio di fertilità nei maschi di ratto ha dimostrato reazioni avverse nella riproduzione e nello sviluppo. La rilevanza clinica di queste patologie è sconosciuta. (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lyrica alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lyrica può causare capogiroe sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.

4.8 Effetti indesiderati

Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiroe sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensità lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12 % per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5 % per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiroe sonnolenza. Nella tabella 2 sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore del placebo ed in più di un paziente e sono classificate per classe sistemica organica e per frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di farmaci concomitanti. Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del SNC e della sonnolenza in particolare, è aumentata (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante.

Tabella 2. Reazioni avverse da pregabalin Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Nasofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Raro Angioedema, reazione allergica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento dell’appetito Non comune Anoressia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Comune Umore euforico, confusione, irritabilità, disorientamento, insonnia, libido diminuita Non comune Allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, agitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressione, sbalzi di umore, depersonalizzazione, difficoltà nel trovare le parole, sogni anormali, libido aumentata, anorgasmia, apatia Raro Disinibizione, comportamento suicidario, ideazione suicidaria Non nota Dipendenza da farmaco Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro, sonnolenza, cefalea Comune Atassia, coordinazione anormale, tremori, disartria, amnesia, compromissione della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia ipoestesia, sedazione, disturbi dell’equilibrio, letargia Non comune Sincope, stupor, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, capogiroposturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, compromissione mentale, disturbo dell’eloquio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere Raro Convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata, diplopia Non comune Perdita della visione periferica, disturbo visivo, tumefazione degli occhi, difetto del campo visivo, acuità visiva ridotta, dolore oculare, astenopia, fotopsia, occhio secco, lacrimazione aumentata, irritazione oculare Raro Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, percezione della profondità visiva anormale, midriasi, strabismo, luminosità visiva Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune Vertigini Non comune Iperacusia Patologie cardiache Non comune Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia Raro Prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale Patologie vascolari Non comune Ipotensione, ipertensione, vampate di calore, rossore, sensazione di freddo a livello periferic

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza nasale Raro Edema polmonare, tensione della gola Non nota Depressione Respiratoria Patologie gastrointestinali Comune Vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione dell’addome, bocca secca Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivare, ipoestesia orale Raro Ascite, pancreatite, gonfiore della lingua, disfagia Patologie epatobiliari Non comune Enzimi del fegato elevati* Raro Itterizia Molto raro Insufficienza epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Rash papulare, orticaria, iperidrosi, prurito Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sudore freddo Patologie dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi del tratto cervicale Non comune Tumefazioni articolari, mialgia, contrazione muscolare, dolore al collo, rigidità dei muscoli Raro Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune Incontinenza urinaria, disuria Raro Insufficienza renale, oliguria, ritenzione di urina Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile Non comune Disfunzione sessuale, eiaculazione ritardata, dismenorrea, dolore mammario Raro Amenorrea, secrezione mammaria, aumento di volume mammario, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema periferico, edema, andatura anormale, cadute, sensazione diubriachezza, sensazione di anormalità, spossatezza Non comune Edema generalizzato, edema facciale, costrizione del torace, dolore, piressia, sete, brividi, astenia Esami diagnostici Comune Aumento di peso Non comune Creatinfosfochinasi ematica aumentata, glucosio ematico aumentato, conta delle piastrine diminuita, creatinina ematica aumentata, potassio ematico diminuito, riduzione di peso Raro Conta leucocitaria diminuita * Aumento della alanina amino transferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST). A seguito dell’interruzione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, idea suicida, dolore, iperidros

30 capogiro. Questi sintomi possono indicare una dipendenza da farmaco. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la severità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di pregabalin osservato in cinque studi pediatrici in pazienti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di sicurezza ed efficacia di 12 settimane in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; studio di sicurezza ed efficacia di 14 giorni in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; studio di farmacococinetica e tollerabilità, n=65 e due studi di estensione in aperto di 1 anno per la sicurezza, n=54 e n=431) era simile a quello osservato negli studi sugli adulti di pazienti con epilessia. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 12 settimane con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, appetito aumentato, peso aumentato e nasofaringite . Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 14 giorni con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, infezione delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Durante la fase di commercializzazione del medicinale, le reazioni avverse più comunemente osservate quando pregabalin è stato assunto a dosi superiori a quelle raccomandate hanno incluso sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza. Sono state riportate anche crisi epilettiche. In rare occasioni, sono stati riportati casi di coma. Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, altri analgesici e antipiretici codice ATC: N02BF02 Il principio attivo, pregabalin, è un analogo [(S)-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico] dell’acido gamma-aminobutirrico. Meccanismo d’azione Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina 2-) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale. Efficacia e sicurezza clinica Dolore neuropatico L’efficacia è stata dimostrata in studi sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia post-erpetica e sulle lesioni del midollo spinale. L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico.

Pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati, nei quali è stato somministrato 2 volte al giorno (BID) per un periodo fino a 13 settimane e 3 volte al giorno (TID) per un periodo fino a 8 settimane. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID e TID sono stati simili. Negli studi clinici fino a 12 settimane su entrambi, dolore neuropatico periferico e centrale, è stata osservata una riduzione del dolore dopo una settimana di trattamento e tale riduzione si è mantenuta per tutta la durata del trattamento. Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico il 35% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 18% di quelli in trattamento con placebo ha riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Nei pazienti che non hanno riportato sonnolenza, questo miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli in trattamento con placebo. La percentuale di risposta per i pazienti che hanno riportato sonnolenza è stata del 48% per i pazienti trattati con pregabalin e del 16% per quelli trattati con placebo. Nello studio clinico controllato sul dolore neuropatico centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 7% di quelli che assumevano placebo hanno riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Epilessia Trattamento aggiuntivo Pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane sia con somministrazione BID che TID. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi di somministrazione BID o TID sono stati simili. È stata osservata una riduzione nella frequenza delle crisi epilettiche entro una settimana di trattamento. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di pregabalin come trattamento aggiuntivo per l’epilessia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Gli eventi avversi osservati in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità nel quale sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi epilettiche parziali erano simili a quelli osservati negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo di 12 settimane di 295 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo di 14 giorni di 175 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni eseguiti per valutare l’efficacia e la sicurezza di pregabalin come terapia aggiuntiva per il trattamento di crisi epilettiche parziali e di due studi di sicurezza in aperto di 1 anno, condotti rispettivamente in 54 e 431 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 16 anni, con epilessia, indicano che gli eventi avversi di piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli studi condotti negli adulti in pazienti con epilessia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Nello studio di 12 settimane, controllato con placebo pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 16 anni) sono stati assegnati a pregabalin 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. La percentuale dei soggetti con una riduzione di almeno il 50% dell’insorgenza di crisi epilettiche parziali, in confronto alla baseline è stato del 40,6% dei soggetti trattati con pregabalin 10 mg/kg/die (p=0,0068 versus placebo), del 29,1% dei soggetti trattati con pregabalin 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 versus placebo), e del 22,6% di quelli che hanno ricevuto il placebo. Nello studio di 14 giorni controllato con placebo, pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) sono stati assegnati a pregabalin 7 mg/kg/die, pregabalin 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza delle crisi epilettiche mediana in 24 ore al basale e alla visita finale è stata di 4,7 e 3,8 per pregabalin 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo, rispettivamente. Pregabalin 14 mg/kg/die ha significativamente ridotto la frequenza trasformata logaritmicamente dell

32 crisi epilettiche parziali rispetto al placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/die non ha mostrato alcun miglioramento rispetto al placebo. In uno studio di 12 settimane controllato con placebo in soggetti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC) a 219 soggetti (di età compresa tra 5 e 65 anni, di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) è stato assegnato pregabalin 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die), 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo, come terapia aggiuntiva. La percentuale di soggetti con una riduzione di almeno il 50% della frequenza di crisi PGTC è stata rispettivamente del 41,3%, 38,9% e 41,7% per pregabalin 5 mg/kg/die, pregabalin 10 mg/kg/die e placebo. Monoterapia (Pazienti di nuova diagnosi) Pregabalin è stato studiato in 1 studio clinico controllato della durata di 56 settimane con somministrazione BID. Pregabalin non ha mostrato non-inferiorità alla lamotrigina considerato come endpoint un periodo di 6 mesi senza crisi epilettiche. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati similmente sicuri e ben tollerati. Disturbo d’Ansia Generalizzata Pregabalin è stato studiato in 6 studi clinici controllati della durata di 4-6 settimane, in uno studio su soggetti anziani della durata di 8 settimane ed in uno studio a lungo termine, con una fase di 6 mesi in doppio cieco, sulla prevenzione delle ricadute. Entro una settimana di trattamento è stata osservata un’attenuazione dei sintomi di GAD secondo la scala di di Hamilton della valutazione dell’Ansia (HAM-A). Negli studi clinici controllati (durata 4-8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 38% di quelli del gruppo placebo hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio totale della scala HAM-A dal basale alla fine dello studio. In studi controllati, una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo ha segnalato visione offuscata che si è risolta, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. In oltre 3600 pazienti arruolati negli studi clinici controllati è stato effettuato un test oftalmologico (incluso il test dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame fondoscopico con pupilla dilatata). In questi pazienti, l’acuità visiva si è ridotta del 6,5% nei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 4,8% di quelli trattati con placebo. Alterazioni del campo visivo sono state rilevate nel 12,4% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. Alterazioni all’esame fondoscopico sono state osservate nell’1,7% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 2,1% di quelli trattati con placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di pregabalin allo stato stazionario è simile nei volontari sani, nei pazienti epilettici in trattamento con medicinali antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico. Assorbimento Pregabalin viene rapidamente assorbito quando somministrato a digiuno, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione di una dose singola o di dosi multiple. La biodisponibilità orale di pregabalin è  90% ed è indipendente dalla dose. A seguito di somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24-48 ore. Il tasso di assorbimento di pregabalin diminuisce quando viene somministrato insieme al cibo, con una riduzione della Cmax di circa il 25-30 % ed un ritardo nel tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin con il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento di pregabalin. Distribuzione Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 L/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98 % della radioattività riscontrata nelle urine era presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale metabolita del pregabalin riscontrato nelle urine, corrisponde allo 0,9 % della dose. Negli studi preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in Renantiomero. Eliminazione Pregabalin viene eliminato dalla circolazione principalmente attraverso escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plsmatica e la clearance renale sono direttamente proporzionali alla clerance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromissione renale). In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Linearità/non linearità La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica fra i soggetti è bassa (<20%). La farmacocinetica a seguito di dosi multiple è prevedibile dai dati in dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Sesso Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Compromissione renale La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50%). Poiché l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con compromissione renale è necessaria una riduzione della dose e dopo una seduta di emodiliasi è necessaria la somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die. Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco era simile in tutte le fasce d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose. I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in ciascuna fascia d’età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥30 kg.

L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3-4 ore nei pazienti pediatrici fino ai 6 anni di età e di 4-6 ore in quelli di età pari e superiore ai 7 anni. L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume di distribuzione orale apparente di pregabalin e queste correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti. La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Anziani La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con le riduzioni della clearance della creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della funzionalità renale correlata all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Madri che allattano al seno La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno con concentrazioni medie allo stato stazionario pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (presupponendo un consumo medio di latte di 150 mL/kg/die) di donne trattate con 300 mg/die o con la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose giornaliera materna totale in termini di mg/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza nell’animale, pregabalin è stato ben tollerato alle dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia, sono stati osservati effetti sul Sistema Nervoso Centrale inclusi ipoattività, iperattività e atassia. Nel ratto albino anziano è stato comunemente osservato un aumento di incidenza dell’atrofia retinica a seguito dell’esposizione a lungo termine al pregabalin con un’esposizione 5 volte l’esposizione media nell’uomo alle massime dosi cliniche raccomandate. Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nel topo, nel ratto o nel coniglio. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalin ha indotto tossicità nello sviluppo della prole nei ratti ad un’esposizione >2 volte l’esposizione umana massima raccomandata. Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto, sono stati osservati solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi negli organi riproduttivi e nei parametri dello sperma dei maschi di ratto sono reversibili e si verificano solo ad una esposizione al di sopra di quella terapeutica oppure sono associati ad un processo degenerativo spontaneo dell’organo riproduttivo del maschio del ratto. Tuttavia gli effetti sono considerati minori o comunque non di rilevanza clinica. Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro ed in vivo. Sono stati condotti studi di carcinogenesi a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non è stata osservata formazione di tumori nei ratti esposti a dosi fino a 24 volte superiori l’esposizione media nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un aumento di incidenza dei tumori con esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato osservato un aumento di incidenza di emangiosarcoma con esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotta da pregabalin nei topi causa alterazioni piastriniche e

35 un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nei ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici limitati a breve ed a lungo termine. Non vi è evidenza per suggerire un rischio associato nell’uomo. Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. Alle esposizioni terapeutiche, si sono evidenziati segni clinici a carico del Sistema Nervoso Centrale di iperattività e brussismo ed alcuni cambiamenti nella crescita (riduzione transitoria dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo mestruale con 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani 1-2 settimane dopo un’esposizione 2 volte maggiore l’esposizione terapeutica umana. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non è stato più osservato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Metil paraidrossibenzoato (E218) Propil paraidrossibenzoato (E216) Sodio diidrogeno fosfato anidro Disodio fosfato anidro (E339) Sucralosio (E955) Aroma artificiale di fragola [contiene piccole quantità di etanolo (alcool)] Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura rivestita in polietilene, contenente 473 mL di soluzione orale, confezionato in un astuccio di cartone. L’astuccio contiene anche una siringa per uso orale da 5 mL ed un adattatore a pressione per il flacone avvolti in un involucro trasparente di polietilene.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Metodo di somministrazione 1. Aprire il flacone e al primo utilizzo inserire l’adattatore a pressione per il flacone (Figura 1 e 2). 2. Inserire la siringa nell’adattatore ed estrarre il volume necessario dal flacone capovolto (Figura 3 e 4). 3. Rimuovere la siringa riempita dal flacone disposto in posizione eretta (Figura 5 e 6). 4. Versare il contenuto della siringa in bocca (Figura 7). Ripetere gli step da 2 a 4, come necessario, per ottenere la dose necessaria (Tabella 3).

36 5. Sciacquare la siringa e sostituire il tappo sul flacone (l’adattatore deve restare posizionato sul flacone) (Figura 8 e 9). Tabella 3. Prelievi con la siringa orale per somministrare la dose prescritta di Lyrica Dose di Lyrica (mg) Volume totale della soluzione (mL) Primo prelievo della siringa (mL) Secondo prelievo della siringa (mL) Terzo prelievo della siringa (mL) 25 1,25 1,25 Non necessario Non necessario 50 2,5 2,5 Non necessario Non necessario 75 3,75 3,75 Non necessario Non necessario 100 5 5 Non necessario Non necessario 150 7,5 5 2,5 Non necessario 200 10 5 5 Non necessario 225 11,25 5 5 1,25 300 15 5 5 5

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Upjohn EESV Rivium Westlaan 142 Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9

37 2909 LD Capelle aan den IJssel Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 06 luglio 2004 Data del rinnovo più recente: 29 maggio 2009

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Lyrica 25 mg compresse orodispersibili Lyrica 75 mg compresse orodispersibili Lyrica 150 mg compresse orodispersibili

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Lyrica 25 mg compresse orodispersibili Ogni compressa contiene 25 mg di pregabalin. Lyrica 75 mg compresse orodispersibili Ogni compressa contiene 75 mg di pregabalin. Lyrica 150 mg compresse orodispersibili Ogni compressa contiene 150 mg di pregabalin. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse orodispersibili Lyrica 25 mg compresse orodispersibili Compressa rotonda, bianca liscia, contrassegnata dalle scritte “VTLY” e “25” (circa 6,0 mm di diametro e 3,0 mm di spessore). Lyrica 75 mg compresse orodispersibili Compressa rotonda, bianca liscia, contrassegnata dalle scritte “VTLY” e “75” (circa 8,3 mm di diametro e 4,8 mm di spessore). Lyrica 150 mg compresse orodispersibili Compressa rotonda, bianca liscia, contrassegnata dalle scritte “VTLY” e “150” (circa 10,5 mm di diametro e 6,0 mm di spessore).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dolore neuropatico Lyrica è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti. Epilessia Lyrica è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi epilettiche parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria. Disturbo d’ansia generalizzata Lyrica è indicato per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzata (GAD) negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose varia da 150 a 600 mg al giorno, suddivisa in due o tre somministrazioni.

Dolore neuropatico Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno dopo un intervallo da 3 a 7 giorni e, se necessario, può essere aumentata a una dose massima di 600 mg al giorno dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni. Epilessia Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana. Disturbo d’ansia generalizzata La dose è 150-600 mg al giorno da dividere in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente. Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana. Interruzione del trattamento con pregabalin In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con pregabalin deve essere interrotto, indipendentemente dall’indicazione, si raccomanda di effettuare l’interruzionedel trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Compromissione renale Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 1, applicando la seguente formula: CLcr(ml/min)= ቈ 1,23×ሾ140-età ሺanniሻሿ x peso ሺkgሻ creatinina sierica (μmol/l) ቉ (x 0,85 per le pazienti donne)  Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti a emodialisi, il dosaggio giornaliero di pregabalin deve essere corretto in base alla funzionalità renale. In aggiunta alla dose giornaliera, un’ulteriore dose di pregabalin deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella 1). Tabella 1. Aggiustamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale Clearance della creatinina (CLcr) (mL/min) Dose totale giornaliera di pregabalin* Regime posologico Dose iniziale (mg/die) Dose massima (mg/die) ≥ 60 150 600 BID o TID ≥ 30-< 60 75 300 BID o TID ≥ 15-< 30 25-50 150 Una volta al giorno o BID < 15 25 75 Una volta al giorno Dose supplementare a seguito di emodialisi (mg) 25 100 Dose singola+ TID = tre somministrazioni BID = due somministrazion

40 * La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa come indicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg + La dose supplementare è una singola dose aggiuntiva Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Lyrica nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12-17 anni) non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Lyrica può essere assunto con o senza cibo. Lyrica è solo per uso orale. La compressa orodispersibile può essere disgregata sulla lingua prima di essere deglutita. La compressa può essere assunta con o senza acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti diabetici In accordo all’attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti. Reazioni di ipersensibilità Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori. Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione al trattamento con pregabalin sono state raramente segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, pregabalin deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno). Capogiro, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione e compromissione mentale Il trattamento con pregabalin è stato associato a capogiroe sonnolenza che possono aumentare, nei pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Sono stati inoltre segnalati casi di perdita di coscienza, confusione e compromissione mentale nella fase di commercializzazione del medicinale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale.

Effetti relativi alla vista Nelle sperimentazioni controllate, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stata segnalata visione offuscata che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1). Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, annebbiamento della vista o altre alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate nella fase di commercializzazione del medicinale. del trattamento con pregabalin può portare a una risoluzione o a un miglioramento di questi sintomi legati alla vista. Insufficienza renale Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile. Interruzione del trattamento concomitante con medicinali antiepilettici Non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo delle crisi epilettiche mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa interrompere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici e mantenere la monoterapia con pregabalin. Insufficienza cardiaca congestizia Durante la fase di commercializzazione del medicinale, sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il dolore neuropatico. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. L’interruzione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione. Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale, l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata. Ciò può essere attribuito a un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (ad es. agenti anti-spastici) necessari per questa patologia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto per questa condizione. Depressione respiratoria Sono stati segnalati casi di depressione respiratoria severa in relazione all’uso di pregabalin. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, compromissione renale, uso concomitante di depressori del SNC e gli anziani potrebbero presentare un rischio maggiore di manifestare questa severa reazione avversa. In questi pazienti potrebbero essere necessari aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2). Ideazione e comportamento suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Sono stati riportati casi di ideazione e comportamento suicidari nei pazienti in trattamento con pregabalin nella fase di commercializzazione del medicinale (vedere paragrafo 4.8). Uno studio epidemiologico che utilizzava un disegno di studio auto-controllato (di confronto dei periodi di trattamento con i periodi di non trattamento in uno stesso individuo) ha mostrato evidenza di un aumento del rischio di nuova insorgenza di comportamenti suicidari e morte per suicidio nei pazienti trattati con pregabalin.

Occorre pertanto comunicare ai pazienti (e ai caregiver) di richiedere assistenza medica qualora insorgano segni di ideazione o comportamento suicidari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. In caso di idea e comportamento suicidi deve essere preso in considerazione di interrompere il trattamento con pregabalin. Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore Durante la fase di commercializzazione del medicinale, sono stati segnalati eventi correlati a una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (ad es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme ai medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure per prevenire la stipsi (in particolare nelle donne e nei soggetti anziani). Uso concomitante con oppioidi A causa del rischio di depressione del SNC, si consiglia cautela nel prescrivere pregabalin in concomitanza con oppioidi (vedere paragrafo 4.5). In uno studio caso-controllo condotto su consumatori di oppiodi, nei pazienti che assumevano pregabalin in concomitanza con un oppioide era presente un aumentato rischio di decesso correlato agli oppioidi, rispetto all’uso di soli oppioidi (odds ratio corretto [aOR], 1,68 [IC al 95%, 1,19-2,36]). Questo rischio aumentato è stato osservato a basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC al 95%, 1,04-2,22]) ed era presente un trend che indicava un rischio maggiore a dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,51 [IC al 95%, 1,24-5,06]). Uso improprio, abuso potenziale o dipendenza Pregabalin può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi a dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con storia di abuso di sostanze possono essere a più alto rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da pregabalin, pertanto pregabalin deve essere usato con cautela in tali pazienti. Prima di prescrivere pregabalin, deve essere valutato attentamente il rischio per il paziente di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti trattati con pregabalin devono essere monitorati per la possibile insorgenza di segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento di ricerca compulsiva del farmaco. Sintomi da sospensione A seguito dell’interruzione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, idea suicida, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiro. Il verificarsi di sintomi da astinenza dopo l’interruzione di pregabalin può indicare dipendenza da farmaco (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve esserne informato all’inizio del trattamento. Se pregabalin deve essere interrotto, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi epilettiche da grande male. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la severità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose. Encefalopatia Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni pre-esistenti che possono far precipitare un’encefalopatia. Donne in età fertile/Contraccezione L’uso di Lyrica nel primo trimestre di gravidanza può causare malformazioni congenite maggiori nel nascituro. Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madr

43 non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6). Contenuto di sodio Lyrica contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa orodispersibile. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nella urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’uomo (< 2% di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche. Studi in vivo e analisi farmacocinetica sulla popolazione Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance di pregabalin. Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo stato stazionario. Prodotti medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. Durante la fase di commercializzazione del medicinale, sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e decessi in pazienti in trattamento con pregabalin e oppioidi e/o altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria causata dall’ossicodone. Interazioni nei pazienti anziani Non sono stati condotti specifici studi d’interazione farmacodinamica in volontari anziani. Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Studi condotti sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedere paragrafo 5.2). Pregabalin può attraversare la placenta umana. Malformazioni congenite maggiori I dati di uno studio osservazionale nei Paesi nordici su oltre 2 700 gravidanze esposte a pregabalin nel primo trimestre hanno mostrato una più alta prevalenza di malformazioni congenite maggiori (MCM) tra la popolazione pediatrica (bambini vivi o nati morti) esposta a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9% vs 4,1%).

Il rischio di MCM nella popolazione pediatrica esposta a pregabalin nel primo trimestre è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95%: 1,14 (0,96-1,35)), e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01-1,65)) o a duloxetina (1,39 (1,07-1,82)). Le analisi su malformazioni specifiche hanno mostrato rischi maggiori di malformazioni del sistema nervoso, oculari, schisi oro-facciali, malformazioni delle vie urinarie e malformazioni genitali, ma i numeri erano piccoli e le stime imprecise. Lyrica non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Allattamento Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di pregabalin su neonati/lattanti è sconosciuto. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pregabalin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti di pregabalin sulla fertilità femminile. In uno studio clinico per valutare l’effetto di pregabalin sulla motilità dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti a una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma. Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato effetti avversi sulla riproduzione. Studi di fertilità nei maschi di ratto hanno mostrato effetti avversi sulla riproduzione e sullo sviluppo. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lyrica può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lyrica può causare capogiroe sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.

4.8 Effetti indesiderati

Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8 900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5 600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco controllate verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiroe sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensità da lieve a moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12% per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5% per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiroe sonnolenza. Nella Tabella 2 sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore del placebo e in più di un paziente e sono classificate per classe sistemica organica e per frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di medicinali concomitanti.

Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a una lesione del midollo spinale, l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del SNC e della sonnolenza in particolare, è aumentata (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante. Tabella 2. Reazioni avverse da pregabalin Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Nasofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Raro Angioedema, reazione allergica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento dell’appetito Non comune Anoressia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Comune Umore euforico, confusione, irritabilità, disorientamento, insonnia, libido diminuita Non comune Allucinazione, attacco di panico, irrequietezza, agitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressione, sbalzi di umore, depersonalizzazione, difficoltà nel trovare la parola, sogni anormali, libido aumentata, anorgasmia, apatia Raro Disinibizione, comportamento suicidario, ideazione suicidaria Non nota Dipendenza da farmaco Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro, sonnolenza, cefalea Comune Atassia, coordinazione anormale, tremore, disartria, amnesia, compromissione della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, disturbo dell’equilibrio, letargia Non comune Sincope, stupore, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, capogiro posturale, tremore intenzionale, nistagmo, disturbo cognitivo, compromissione mentale, disturbo dell’eloquio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere Raro Convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata, diplopia Non comune Perdita della visione periferica, disturbo visivo, tumefazione degli occhi, difetto del campo visivo, acuità visiva ridotta, dolore oculare, astenopia, fotopsia, occhio secco, lacrimazione aumentata, irritazione oculare Raro Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, percezione della profondità visiva anormale, midriasi, strabismo, luminosità visiva Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigine Non comune Iperacusia Patologie cardiache Non comune Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia Raro Prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusal

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie vascolari Non comune Ipotensione, ipertensione, vampate di calore, rossore, sensazione di freddo alle estremità Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza nasale Raro Edema polmonare, tensione della gola Non nota Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Comune Vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione dell’addome, bocca secca Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivare, ipoestesia orale Raro Ascite, pancreatite, lingua tumefatta, disfagia Patologie epatobiliari Non comune Enzimi epatici elevati* Raro Itterizia Molto raro Insufficienza epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea papulare, orticaria, iperidrosi, prurito Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sudore freddo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Crampo muscolare, artralgia, dolore dorsale, dolore ad un arto, spasmo cervicale Non comune Tumefazioni articolari , mialgia, contrazione muscolare, dolore al collo, rigidità dei muscoli Raro Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune Incontinenza urinaria, disuria Raro Insufficienza renale, oliguria, ritenzione di urina Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile Non comune Disfunzione sessuale, eiaculazione ritardata, dismenorrea, dolore mammario Raro Amenorrea, secrezione mammaria, aumento di volume mammario, ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema periferico, edema, andatura anormale, caduta, sensazione di ebbrezza, sensazione di anormalità, stanchezza Non comune Edema generalizzato, edema della faccia, costrizione toracica, dolore, piressia, sete, brividi, astenia Esami diagnostici Comune Aumento di peso Non comune Creatinfosfochinasi ematica aumentata, glucosio ematico aumentato, conta delle piastrinice diminuita creatinina ematica aumentata, potassio ematico diminuito, riduzione di peso Raro Conta leucocitaria diminuita * Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata e aspartato aminotransferasi (AST) aumentata. A seguito dell’interruzione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, dolore, iperidrosi e capogiro. Questi sintomi possono indicare una dipendenza da farmaco. Il paziente deve essere informato di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento. Per quanto riguarda l’interruzione del trattament

47 lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la severità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di pregabalin osservato in cinque studi pediatrici in pazienti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di sicurezza ed efficacia di 12 settimane in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; studio di sicurezza ed efficacia di 14 giorni in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; studio di farmacococinetica e tollerabilità, n=65 e due studi di follow-on in aperto di 1 anno per la sicurezza, n=54 e n=431) è risultato simile a quello osservato negli studi sugli adulti di pazienti con epilessia. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 12 settimane con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, appetito aumentato, peso aumentato e nasofaringite. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 14 giorni con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, infezione delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Durante la fase di commercializzazione del medicinale, le reazioni avverse più comunemente osservate quando pregabalin è stato assunto a dosi superiori a quelle raccomandate hanno incluso sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza. Sono state riportate anche crisi epilettiche. In rare occasioni, sono stati riportati casi di coma. Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici, altri analgesici e antipiretici, codice ATC: N02BF02 Il principio attivo, pregabalin, è un analogo [(S)-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico] dell’acido gamma-aminobutirrico. Meccanismo d’azione Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina 2-) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale. Efficacia e sicurezza clinica Dolore neuropatico L’efficacia è stata dimostrata in studi sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia post-erpetica e sulle lesioni del midollo spinale. L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico. Pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati , nelle quali è stato somministrato due volte al giorno (BID) per un periodo massimo di 13 settimane e tre volte al giorno (TID) per un periodo massimo di 8 settimane. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID o TID sono stati simili.

Negli studi clinici fino a 12 settimane su dolore neuropatico periferico e centrale, è stata osservata una riduzione del dolore dopo 1 settimana di trattamento e tale riduzione si è mantenuta per tutta la durata del trattamento. Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, il 35% dei pazienti trattati con pregabalin e il 18% di quelli in trattamento con placebo ha riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Nei pazienti che non hanno riportato sonnolenza, questo miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli in trattamento con placebo. La percentuale di risposta per i pazienti che hanno riportato sonnolenza è stata del 48% per i pazienti trattati con pregabalin e del 16% per quelli trattati con placebo. Nello studio clinico controllato sul dolore neuropatico centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin e il 7% di quelli che assumevano placebo hanno riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Epilessia Trattamento aggiuntivo Pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane sia con somministrazione BID che TID. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi di somministrazione BID o TID sono stati simili. E’ stata osservata una riduzione nella frequenza delle crisi epilettiche entro 1 settimana di trattamento. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di pregabalin come trattamento aggiuntivo per l’epilessia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Gli eventi avversi osservati in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità nel quale sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi epilettiche parziali erano simili a quelli osservati negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo di 12 settimane di 295 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo di 14 giorni di 175 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni eseguiti per valutare l’efficacia e la sicurezza di pregabalin come terapia aggiuntiva per il trattamento di crisi epilettiche parziali e di due studi di sicurezza in aperto di 1 anno, condotti rispettivamente in 54 e 431 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che gli eventi avversi di piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli studi condotti negli adulti in pazienti con epilessia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Nello studio di 12 settimane controllato con placebo, pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 16 anni) sono stati assegnati a pregabalin 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. La percentuale dei soggetti con una riduzione di almeno il 50% dell’insorgenza di crisi epilettiche parziali in confronto al basale è stato del 40,6% dei soggetti trattati con pregabalin 10 mg/kg/die (p=0,0068 versus placebo), del 29,1% dei soggetti trattati con pregabalin 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 versus placebo) e del 22,6% di quelli che hanno ricevuto il placebo. Nello studio di 14 giorni controllato con placebo, pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) sono stati assegnati a pregabalin 7 mg/kg/die, pregabalin 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza delle crisi epilettiche mediana in 24 ore al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalin 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per il placebo. Pregabalin 14 mg/kg/die ha ridotto significativamente la frequenza trasformata logaritmicamente delle crisi epilettiche parziali rispetto al placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/die non ha mostrato alcun miglioramento rispetto al placebo. In uno studio di 12 settimane controllato con placebo in soggetti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), a 219 soggetti (di età compresa tra 5 e 65 anni, di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) è stato assegnato pregabalin 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die), 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo come terapia aggiuntiva. La percentuale di soggetti co

49 una riduzione di almeno il 50% della frequenza di crisi PGTC è stata rispettivamente del 41,3%, 38,9% e 41,7% per pregabalin 5 mg/kg/die, pregabalin 10 mg/kg/die e placebo. Monoterapia (pazienti di nuova diagnosi) Pregabalin è stato studiato in 1 studio clinico controllato della durata di 56 settimane con somministrazione BID. Pregabalin non ha mostrato non-inferiorità alla lamotrigina considerato come endpoint un periodo di 6 mesi senza crisi epilettiche. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati similmente sicuri e ben tollerati. Disturbo d’ansia generalizzata Pregabalin è stato studiato in 6 trials clinici controllati della durata di 4-6 settimane, in uno studio su soggetti anziani della durata di 8 settimane e in uno studio a lungo termine di prevenzione delle ricadute, con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi. Entro 1 settimana di trattamento è stata osservata un’attenuazione dei sintomi di GAD secondo la scala di Hamilton della valutazione dell’ansia (HAM-A). Negli studi clinici controllati (durata 4-8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin e il 38% di quelli del gruppo placebo hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio totale della scala HAM-A dal basale alla fine dello studio. In studi controllati, una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo ha segnalato visione offuscata che si è risolta, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. In oltre 3 600 pazienti arruolati negli studi clinici controllati è stato effettuato un test oftalmologico (incluso il test dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame fondoscopico con pupilla dilatata). In questi pazienti, l’acuità visiva si era ridotta nel 6,5% nei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 4,8% di quelli trattati con placebo. Alterazioni del campo visivo sono state rilevate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. Alterazioni all’esame fondoscopico sono state osservate nell’1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% di quelli trattati con placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di pregabalin allo stato stazionario è simile nei volontari sani, nei pazienti epilettici in trattamento con medicinali antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico. Assorbimento Pregabalin viene rapidamente assorbito quando somministrato a digiuno, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione di una dose singola o di dosi multiple. La biodisponibilità orale di pregabalin sia  90% ed è indipendente dalla dose. A seguito di somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24-48 ore. Il tasso di assorbimento di pregabalin diminuisce quando viene somministrato insieme al cibo, con una riduzione della Cmax di circa il 25-30% e un ritardo nel tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin con il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento di pregabalin. Distribuzione Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica in topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 L/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98% della radioattività riscontrata nelle urine era presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato di pregabalin, il principale metabolita di pregabalin riscontrato nelle urine, corrispondeva allo 0,9% della dose. Negli studi preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione di pregabalin S-enantiomero in R-enantiomero. Eliminazione Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e la clearance renale di pregabalin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromissione renale). In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti a emodialisi è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella1). Linearità/Non linearità La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica di pregabalin fra i soggetti è bassa (< 20%). La farmacocinetica a seguito di dosi multiple è prevedibile dai dati della dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Sesso Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Compromissione renale La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50%). Poiché l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con compromissione renale è necessaria una riduzione della dose e dopo una seduta di emodialisi è necessaria la somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die. Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco era simile in tutta la fascia d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose. I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in ciascuna fascia d’età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥ 30 kg. L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3-4 ore nei pazienti pediatrici fino ai 6 anni di età e di 4-6 ore in quelli di età pari e superiore a 7 anni.

L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume di distribuzione orale apparente di pregabalin e queste correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti. La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Anziani La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con le riduzioni della clearance della creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della funzionalità renale correlata all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Madri che allattano al seno La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno con concentrazioni medie allo stato stazionario pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (presupponendo un consumo medio di latte di 150 mL/kg/die) di donne trattate con 300 mg/die o con la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose giornaliera materna totale in termini di mg/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza effettuati sugli animali, pregabalin è stato ben tollerato a dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nei ratti e nelle scimmie, sono stati osservati effetti sul sistema nervoso centrale, inclusi ipoattività, iperattività e atassia. Nel ratto albino anziano è stato comunemente osservato un aumento di incidenza dell’atrofia retinica a seguito dell’esposizione a pregabalin a lungo termine con esposizioni ≥ 5 volte l’esposizione media nell’uomo alla dose clinica massima raccomandata. Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nel topo, nel ratto o nel coniglio. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalin ha indotto tossicità nello sviluppo della prole nei ratti a esposizioni > 2 volte l’esposizione umana massima raccomandata. Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto sono stati osservati solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi sugli organi riproduttivi e sui parametri dello sperma dei maschi di ratto sono risultati reversibili e si sono verificati solo a esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica oppure erano associati a un processo degenerativo spontaneo degli organi riproduttivi del maschio del ratto. Pertanto, gli effetti sono stati considerati di scarsa o nessuna rilevanza clinica. Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro e in vivo. Sono stati condotti studi di carcinogenicità a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non sono stati osservati tumori nei ratti a esposizioni fino a 24 volte superiori all’esposizione media nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un aumento dell’incidenza dei tumori a esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato osservato un aumento dell’incidenza di emangiosarcoma a esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotta da pregabalin nei topi causa alterazioni piastriniche e un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate ne

52 ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici a breve termine e limitati a lungo termine. Non ci sono evidenze per suggerire un rischio associato per l’uomo. Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. A esposizioni terapeutiche, si sono evidenziati segni clinici a carico del SNC di iperattività e bruxismo e alcuni cambiamenti nella crescita (riduzione transitoria dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo estrale a 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani 1-2 settimane dopo un’esposizione > 2 volte maggiore dell’esposizione terapeutica nell’uomo. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non era più osservabile.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lyrica 25 mg, 75 mg, 150 mg compresse orodispersibili Magnesio stearato (E470b) Olio di ricino idrogenato Dibeenato di glicerolo Talco (E553b) Cellulosa microcristallina (E460) D-mannitolo (E421) Crospovidone (E1202) Magnesio alluminio metasilicato Saccarina sodica (E954) Sucralosio (E955) Aroma di agrumi (aromi, gomma arabica (E414), DL-alfa-tocoferolo (E307), destrina (E1400) e isomaltulosio) Sodio stearil fumarato (E470a)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni nel sacchetto di alluminio originale. 3 mesi dopo l’apertura del sacchetto di alluminio.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Lyrica 25 mg, 75 mg, 150 mg compresse orodispersibili Confezionate in blister trasparente in PVC/PVDC/alluminio. Ogni blister contiene 10 compresse orodispersibili e può essere diviso in strisce da due compresse ciascuna. Confezioni: 20 compresse orodispersibili confezionate in un sacchetto di alluminio contenente 2 blister. 60 compresse orodispersibili confezionate in un sacchetto di alluminio contenente 6 blister. 200 compresse orodispersibili confezionate in 2 sacchetti di alluminio contenenti 10 blister ciascuno. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Upjohn EESV Rivium Westlaan 142 2909 LD Capelle aan den IJssel Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lyrica 25 mg compresse orodispersibili EU/1/04/279/047 EU/1/04/279/048 EU/1/04/279/049 Lyrica 75 mg compresse orodispersibili EU/1/04/279/050 EU/1/04/279/051 EU/1/04/279/052 Lyrica 150 mg compresse orodispersibili EU/1/04/279/053 EU/1/04/279/054 EU/1/04/279/055

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 06 luglio 2004 Data del rinnovo più recente: 29 maggio 2009

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del (dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Capsule Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Friburgo in Brisgovia Germania o Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1 Komárom, 2900 Ungheria o MEDIS INTERNATIONAL a.s., výrobní závod Bolatice Průmyslová 961/16 747 23 Bolatice Repubblica Ceca Soluzione orale Viatris International Supply Point BV Terhulpsesteenweg 6A 1560 Hoeilaart Belgio o Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1 Komárom, 2900 Ungheria Compresse orodispersibili Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1 Komárom, 2900 Ungheria Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’ immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).