MELOXICAM ZENTIVA

1. Denominazione del medicinale

Meloxicam Zentiva 15 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 15 mg di meloxicam. Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 119,7 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compressa giallo chiaro, rotonda, biconvessa, con i bordi smussati, con i caratteri “B” e “19” impressi ai due lati della linea di frattura su una faccia e con la faccia retrostante liscia. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento sintomatico di breve durata delle riacutizzazioni dell’osteoartrosi. - Trattamento sintomatico a lungo termine dell’artrite reumatoide o della spondilite anchilosante.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La quantità totale giornaliera deve essere assunta in un’unica somministrazione. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Periodicamente si devono rivalutare il sollievo sintomatico del paziente e la risposta alla terapia, specialmente nei pazienti con osteoartrite. Riacutizzazioni dell’osteoartrosi: 7,5 mg al giorno (metà di una compressa da 15 mg). Se necessario, in assenza di miglioramento, si può aumentare la dose a 15 mg al giorno (una compressa da 15 mg). Artrite reumatoide, spondilite anchilosante: 15 mg al giorno (una compressa da 15 mg) (vedere anche il paragrafo seguente "Popolazioni speciali").

A seconda dell’effetto terapeutico, si può ridurre la dose a 7,5 mg al giorno (metà di una compressa da 15 mg). Non superare la dose di 15 mg/die. Popolazioni speciali Pazienti anziani e pazienti con aumentato rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 5.2) La dose raccomandata per il trattamento a lungo termine dell’artrite reumatoide e della spondilite anchilosante nei pazienti anziani è di 7,5 mg al giorno. I pazienti con aumentato rischio di reazioni avverse devono iniziare il trattamento con 7,5 mg al giorno (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale (vedere paragrafo 5.2) Nei pazienti dializzati con grave insufficienza renale, la dose non deve superare i 7,5 mg al giorno. Nei pazienti affetti da compromissione renale da lieve a moderata (ovvero quelli con clearance della creatinina superiore a 25 ml/min), non è necessaria alcuna riduzione della dose. (Per i pazienti con grave insufficienza renale non sottoposti a dialisi, vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2) Nei pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata, non è necessaria alcuna riduzione della dose. (Per i pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa, vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Meloxicam Zentiva è controindicato nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Uso orale. Meloxicam Zentiva compresse sono da deglutire con acqua o altro liquido in associazione con del cibo.

4.3 Controindicazioni

Questo medicinale è controindicato nelle seguenti situazioni: - ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6 ); - bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni; - ipersensibilità a sostanze aventi una azione analoga, quali i FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei), l’acido acetilsalicilico (aspirina); - meloxicam non deve essere somministrato a pazienti che, in seguito all'assunzione di aspirina o di altri FANS, hanno manifestato sintomi di asma, polipi nasali, edema angioneurotico, od orticaria; - storia di sanguinamento o perforazione gastrointestinale correlati ad una precedente terapia con FANS; - storia di ulcera peptica /emorragia ricorrente o in atto (due o più distint

3 episodi di comprovata ulcerazione o sanguinamento); - grave compromissione della funzionalità epatica; - pazienti con grave insufficienza renale non sottoposti a dialisi; - sanguinamento gastrointestinale, anamnesi di emorragia cerebrovascolare o altri disordini emorragici; - grave insufficienza cardiaca.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i sotto riportati rischi gastrointestinali (GI) e cardiovascolari). In caso di un insufficiente effetto terapeutico, la dose massima giornaliera raccomandata non deve essere superata, ne si deve assumere in aggiunta un altro FANS, in quanto ciò può aumentare la tossicità, senza peraltro alcun vantaggio terapeutico dimostrato. L’utilizzo di meloxicam in associazione a FANS, inclusi gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi 2, deve essere evitato. Meloxicam non è indicato per il trattamento di pazienti che richiedono sollievo dal dolore acuto. Se non si verifica un miglioramento dopo diversi giorni, il beneficio clinico del trattamento deve essere rivalutato. Prima di iniziare il trattamento con meloxicam occorre valutare ogni eventuale storia di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica in modo da accertare la loro completa guarigione. Occorre controllare abitualmente la possibile insorgenza di recidive in pazienti in trattamento con meloxicam e che abbiano precedenti di tali patologie. Effetti gastrointestinali Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione o perforazione, che possono essere fatali sono stati riportati con tutti i FANS in qualsiasi momento del trattamento, con o senza sintomi di allarme o precedenti eventi gastrointestinali gravi. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è maggiore con l’aumentare delle dosi dei FANS in pazienti con una storia di ulcera, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3) e negli anziani. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile. Una terapia associata con agenti protettivi (ad esempio misoprostolo o inibitori della pompa protonica) deve essere presa in considerazione per questi pazienti, e anche per pazienti che richiedono una concomitante bassa dose di aspirina o altri medicinali che potrebbero aumentare il rischio gastrointestinale (vedere di seguito e paragrafo 4.5). I pazienti con precedenti di tossicità gastrointestinale, in particolare se anziani, devono segnalare qualsiasi sintomo addominale insolito (specialmente sanguinamento gastrointestinale) particolarmente nelle fasi iniziali del trattamento. L’associazione con meloxicam non è raccomandata nei pazienti in trattamento concomitante con medicinali che possono aumentare il rischio di ulcerazion

4 sanguinamento, quali l’eparina come trattamento o somministrata in geriatria, gli anticoagulanti come il warfarin, altri medicinali antiinfiammatori non steroidei, o acido acetilsalicilico somministrato a dosi ≥ 500 mg come singola somministrazione o ≥ 3 g come quantità totale giornaliera (vedere paragrafo 4.5). Qualora si verifichi sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumano meloxicam, il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela a pazienti con storia di patologie gastrointestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché queste condizioni possono peggiorare (vedere paragrafo 4.8). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Si raccomanda il monitoraggio clinico della pressione sanguigna per i pazienti a rischio al basale e particolarmente durante la fase iniziale del trattamento con meloxicam. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di alcuni FANS incluso meloxicam (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per meloxicam. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia. cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con meloxicam soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Reazioni cutanee Reazioni cutaneee pericolose per la vita, Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) sono state segnalate con l’uso di meloxicam. I pazienti devono essere avvertiti dei segni e dei sintomi e devono essere attentamente controllati per le reazioni cutanee. Il più alto rischio d’insorgenza di SJS o NET si manifesta nelle prime settimane di trattamento. Se si presentano i segni e i sintomi di SJS o NET (ad esempio eruzione cutanea progressiva spesso con vescicole o lesioni delle mucose), il trattamento con meloxicam deve essere sospeso. I risultati migliori nella gestione di SJS e NET si hanno con una diagnosi precoce e l’interruzione immediata di ogni medicinale sospetto. L’interruzione precoce è associata ad una migliore prognosi. Se il paziente ha sviluppato dermatite esfoliativa, SJS o NET con l’uso di meloxicam, meloxicam non deve essere più riutilizzato in questo paziente. Parametri di funzionalità epatica e renal

Come con la maggior parte dei FANS, sono stati occasionalmente segnalati aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche, della bilirubina sierica e di altri parametri di funzionalità epatica, così come aumenti della creatinina sierica e della concentrazione ematica di azoto ureico e altre alterazioni di parametri di laboratorio. Nella maggior parte dei casi si è trattato di alterazioni transitorie e di lieve entità. In caso di alterazioni di entità significativa o persistenti, occorre sospendere la somministrazione di meloxicam e prescrivere esami appropriati. Insufficienza renale funzionale I FANS, inibendo l’effetto vasodilatatore delle prostaglandine renali, possono indurre insufficienza renale funzionale per riduzione della filtrazione glomerulare. Questo evento avverso è dose-dipendente. All’inizio del trattamento, o dopo un aumento della dose, è raccomandato un attento monitoraggio della diuresi e della funzionalità renale in pazienti con i seguenti fattori di rischio: - età avanzata; - trattamento concomitante con (ACE) inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina, antagonisti dell’angiotensina II, sartani, diuretici (vedere paragrafo 4.5); - ipovolemia (qualsiasi ne sia la causa); - insufficienza cardiaca congestizia; - insufficienza renale; - sindrome nefrosica; - nefropatia da Lupus; - disfunzione epatica grave (albumina sierica <25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥ 10 ). In rari casi i FANS possono essere la causa di nefrite interstiziale, glomerulonefrite, necrosi renale midollare o sindrome nefrosica. La dose di meloxicam in pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio, sottoposti ad emodialisi non deve essere superiore a 7,5 mg. Non è richiesta una riduzione della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata (cioè in pazienti con clearance della creatinina superiore a 25 ml/min). Ritenzione di sodio, potassio ed acqua Con la somministrazione di FANS si possono verificare ritenzione di sodio, potassio ed acqua e interferenza con gli effetti natriuretici dei diuretici. Inoltre si può verificare un calo dell’effetto antipertensivo dei medicinali antipertensivi (vedere paragrafo 4.5). Conseguentemente in pazienti sensibili, edema, insufficienza cardiaca o ipertensione possono precipitare o peggiorare. È pertanto necessario un monitoraggio clinico per i pazienti a rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Iperkaliemia L’iperkaliemia può essere favorita dal diabete o con un trattamento concomitante che notoriamente aumenta la kaliemia (vedere paragrafo 4.5). Si deve effettuare un regolare monitoraggio dei valori di potassio in tali casi. Associazione con pemetrexed Nei pazienti affetti da insufficienza renale da lieve a moderata in terapia con pemetrexed, il trattamento con meloxicam deve essere interrotto per almeno 5 giorni prima, il giorno stesso e per almeno 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5).

Altre avvertenze e precauzioni Le reazioni avverse sono spesso meno ben tollerate dai soggetti anziani, deboli o debilitati, che devono pertanto essere tenuti sotto stretto controllo. Come con altri FANS, occorre esercitare particolare cautela negli anziani, che spesso presentano alterazioni della funzionalità renale, epatica e cardiaca. Gli anziani presentano una maggior frequenza di reazioni avverse ai FANS soprattutto sanguinamento e perforazione gastrointestinali che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Meloxicam, come qualsiasi altro FANS, può mascherare i sintomi di una malattia infettiva sottostante. L’uso di meloxicam può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato alle donne che intendono concepire. Occorre considerare l’opportunità di interrompere il trattamento con meloxicam nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che si stanno sottoponendo ad indagini sulla fertilità (vedere paragrafo 4.6). Meloxicam Zentiva contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Rischio relativo all'iperkaliemia Alcuni medicinali, o classi terapeutiche, possono promuovere l'iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina Il, farmaci antiinfiammatori non steroidei, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim. L'insorgenza dell ' iperkaliemia può dipendere dall'associazione di più fattori. Il rischio è maggiore quando i medicinali sopra menzionati sono somministrati insieme a meloxicam.

Interazioni farmacodinamiche Altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico L'associazione con altri farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico a dosi ≥ 500 mg come singola somministrazione o ≥ 3 g come dose giornaliera totale, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Corticosteroidi (es. Glucocorticoidi) L'uso concomitante con corticosteroidi richiede cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento o di ulcera gastrointestinale. Anticoagulanti o eparina Il rischio di sanguinamento aumenta notevolmente per effetto dell’inibizione della funzione piastrinica e del danno alla mucosa gastroduodenale. I FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti come il warfarin (vedere paragrafo 4.4). Non e raccomandato l’uso concomitante di FANS e anticoagulanti o eparina somministrata in geriatria o a dosi curative (vedere paragrafo 4.4). Negli altri casi di utilizzo di eparina (ad esempio dosi preventive) è richiesta cautela per un aumentato rischio di sanguinamento. È richiesto un attento monitoraggio dell’INR se risulta impossibile evitare tale associazione. Medicinali trombolitici ed antipiastrinici Aumento del rischio di sanguinamento per l’inibizione dell’attività delle piastrine e danno alla mucosa gastroduodenale. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale. Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II I FANS possono ridurre l’effetto dei medicinali diuretici e di altri antiipertensivi. In alcuni pazienti con compromessa funzionalità renale (es. pazienti disidratati o anziani con compromessa funzionalità renale), la concomitante somministrazione di un ACE inibitore o antagonisti dell’angiotensina II e agenti che inibiscono la cicloossigenasi possono portare ad ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta che di solito è reversibile. Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e poi periodicamente (vedere anche paragrafo 4.4). Altri medicinali antiipertensivi (es. beta-bloccanti) Come per i medicinali precedenti, può verificarsi una diminuzione dell’effetto antiipertensivo dei Beta-bloccanti (a causa dell’inibizione delle prostaglandine con effetto vasodilatatorio). Inibitori della calcineurina (es. ciclosporina, tacrolimus) La nefrotossicità degli inibitori della calcineurina può essere aumentata dai FANS attraverso gli effetti renali mediati dalle prostaglandine. Occorre controllare la funzionalità renale durante la terapia combinata. Si raccomanda un attent

8 controllo della funzionalità renale, specialmente negli anziani. Deferasirox La somministrazione concomitante di meloxicam e deferasirox può aumentare il rischio di reazioni avverse gastrointestinali. Durante l'associazione di questi medicinali è necessario prestare cautela. Interazioni farmacocinetiche: effetto di meloxicam sulla farmacocinetica di altri farmaci Litio È stato segnalato che i FANS provocano un aumento dei livelli di litio nel sangue (riducendo l’escrezione renale del litio), che può raggiungere valori tossici. La somministrazione concomitante di litio e FANS non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Laddove questa associazione appaia necessaria, le concentrazioni plasmatiche di litio devono essere attentamente monitorate all’inizio del trattamento, in occasione di variazioni della posologia e all’interruzione del trattamento con meloxicam. Metotrexato I FANS possono ridurre la secrezione tubulare di metotrexato, aumentandone pertanto le concentrazioni plasmatiche. Per tale ragione, ai pazienti in trattamento con elevati dosaggi di metotrexato (più di 15 mg/settimana) non è raccomandato l’uso concomitante di FANS (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di interazione fra i FANS e metotrexato deve essere considerato anche nei pazienti che assumono un basso dosaggio di metotrexato, in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Laddove sia necessario il trattamento concomitante, occorre tenere sotto controllo la conta delle cellule ematiche e la funzionalità renale. Occorre esercitare cautela nei casi in cui i FANS e metotrexato vengano somministrati entro tre giorni gli uni dall’altro, dal momento che la concentrazione plasmatica di metotrexato può aumentare e provocare un aumento della tossicità. Sebbene il trattamento concomitante con meloxicam non abbia avuto influenza rilevante sulla farmacocinetica di metotrexato (15 mg/settimana), occorre tenere presente che la tossicità ematologica del metotrexato può risultare amplificata dal trattamento con i FANS (vedere sopra). (Vedere paragrafo 4.8). Pemetrexed Per l'uso concomitante di meloxicam con pemetrexed in pazienti affetti da danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min), il trattamento con meloxicam deve essere sospeso per 5 giorni prima, il giorno stesso e per 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed. Se l'uso combinato di pemetrexed e meloxicam è necessario, i pazienti devono essere strettamente monitorati, specialmente riguardo alla mielosoppressione e alle reazioni avverse gastrointestinali. La somministrazione concomitante di meloxicam e pemetrexed non è raccomandata in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min).

Nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min) dosi di meloxicam pari a 15 mg possono ridurre l'eliminazione di pemetrexed e, di conseguenza, aumentare l'incidenza degli effetti avversi di pemetrexed. Pertanto deve essere esercitata cautela quando si somministrano 15 mg di meloxicam in concomitanza con pemetrexed a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min). Interazioni farmacocinetiche: effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di meloxicam Colestiramina La colestiramina accelera l’eliminazione di meloxicam interrompendo la circolazione enteroepatica, tanto che la clearance di meloxicam aumenta del 50% e l’emivita diminuisce a 13 ± 3 ore. Questa interazione è clinicamente significativa. Non sono emerse interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco clinicamente significative in relazione alla somministrazione concomitante di antiacidi, cimetidina e digossina. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazione cardiovascolare aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di un inibitore della sintesi di prostaglandine ha determinato un aumento della perdita pre e postimpianto e della mortalità embrio-fetale. Inoltre, un aumento dell’incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, meloxicam non deve essere somministrato se non chiaramente necessario. Se meloxicam è usato da donne che tentano di concepire o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta la più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre *il feto a:  tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

10  disfunzione renale, che può peggiorare fino a insufficienza renale con oligoidroamnios. *la madre e il neonato, alla fine della gravidanza a:  possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse;  inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Conseguentemente, meloxicam è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Allattamento Mentre non esistono dati specifici relativi a meloxicam, è noto il passaggio dei FANS attraverso il latte materno. La somministrazione pertanto non è raccomandata in donne che allattano. Fertilità L'uso di meloxicam, così come qualsiasi altro medicinale noto per inibire la ciclossigenasi/sintesi delle prostaglandine, può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato alle donne che intendono concepire. Nelle donne che presentano difficoltà a concepire o che si stanno sottoponendo ad indagini per l'infertilità, l'eventualità di sospendere la terapia con meloxicam deve essere presa in considerazione.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi specifici sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, sulla base del profilo farmacodinamico e delle reazioni avverse riportate, è probabile che meloxicam abbia un’influenza nulla o trascurabile su queste attività. Tuttavia, qualora si verifichino disturbi visivi compresa visione offuscata, capogiri, sonnolenza, vertigini o altri disturbi del sistema nervoso centrale, è consigliabile astenersi da guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

a) Descrizione generale Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alte dosi e in trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici (per esempio infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). In associazione al trattamento con FANS sono stati riportati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca. Gli eventi avversi più comunemente riportati sono di natura gastrointestinale. Si possono verificare ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatali, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). Nausea, vomito, diarrea, flatulenza, stipsi, dispepsia, dolore addominale,

11 melena, ematemesi, stomatite ulcerativa, esacerbazione della colite e morbo di Crohn's (vedere paragrafo 4.4) sono stati riportati in seguito alla somministrazione. La gastrite è stata riportata meno frequentemente. Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs): sindrome di StevensJohnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) (vedere paragrafo 4.4). Le frequenze delle reazioni avverse del farmaco sotto indicate sono basate sulle corrispondenti frequenze degli eventi avversi riportati durante 27 studi clinici con una durata di trattamento di almeno 14 giorni. L’informazione si basa sugli studi clinici condotti su 15197 pazienti che sono stati trattati con dosi orali giornaliere di 7,5 o 15 mg di meloxicam in compresse o capsule per un periodo di durata fino a un anno. Sono incluse le reazioni avverse emerse dai report ricevuti in relazione alla somministrazione del medicinale commercializzato. Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza secondo la seguente scala convenzionale: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): b) Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema emolinfopoietico* Non comune Anemia Raro Alterazioni della crasi ematica (inclusa la conta differenziale dei globuli bianchi), leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazioni allergiche all'infuori di reazioni anafilattiche o anafilattoidi Non nota Reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ritenzione di fluidi e di sodio, iperkaliemia Disturbi psichiatrici Raro Alterazione dell’umore, incubi Non nota Stato confusionale, disorientament

Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Capogiri, sonnolenza Patologie dell'occhio Raro Disturbi visivi compresa visione offuscata, congiuntivite Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Raro Tinnito Patologie cardiache** Raro Palpitazioni Patologie vascolari Non comune Aumento della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4), vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Insorgenza di attacchi d'asma in individui allergici all'aspirina o ad altri FANS Patologie gastrointestinali*** Molto comune Patologie gastrointestinali quali dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale, costipazione, flatulenza, diarrea Non comune Sanguinamento gastrointestinale occulto o macroscopico, stomatite, gastrite, eruttazione Raro Colite, ulcera gastroduodenale, esofagite Molto raro Perforazione gastrointestinale Non nota Pancreatite Patologie epatobiliari Non comune Disturbo della funzionalità epatica (es. aumento delle transaminasi o bilirubina) Molto raro Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Angioedema, prurito, eruzione cutanea Raro Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, orticaria Molto raro Dermatite bollosa, eritema multiforme Non nota Reazioni di fotosensibilizzazione Patologie renali e urinarie Non comune Ritenzione di sodio e idrica, iperkaliemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), test alterati di funzionalità renale (aumento della creatinina nel siero e/o urea nel siero) Molto raro Insufficienza renale acuta in pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Edema incluso edema agli arti inferiori * Sono stati riportati casi molto rari di agranulocitosi (vedere sezione C). * * É stata riportata insufficienza cardiaca in associazione al trattamento con i FANS. *** Emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione possono talvolta essere gravi e potenzialmente fatali specie negli anziani (vedere paragrafo 4.4). c) Informazioni relative a reazioni avverse individuali gravi e/o frequentemente osservate Sono stati riportati casi molto rari di agranulocitosi in pazienti trattati con meloxicam in associazione ad altri medicinali potenzialmente mielotossici (vedere paragrafo 4.5). d) Reazioni avverse che non sono ancora state osservate in relazione al medicinale, ma che sono generalmente attribuibili agli altri componenti della stessa classe Lesione organica renale che può portare ad insufficienza renale acuta: sono stati segnalati casi molto rari di nefrite interstiziale, necrosi tubulare acuta, sindrome nefrotica e necrosi papillare (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi conseguenti al sovradosaggio acuto di FANS si limitano di solito a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico che sono generalmente reversibili con la terapia di supporto. Può verificarsi sanguinamento gastrointestinale. Un’intossicazione grave può causare ipertensione, insufficienza renale acuta, disfunzione epatica, depressione respiratoria, coma, convulsioni, collasso cardiovascolare e arresto cardiaco. Sono state segnalate reazioni anafilattoidi con l’ingestione terapeutica di FANS e possono verificarsi a seguito di sovradosaggio. Gestione In caso di sovradosaggio di FANS, i pazienti devono essere trattati con terapie sintomatiche e di supporto. Da uno studio clinico è stato dimostrato che la colestiramina somministrata per via orale in dosi di 4 g tre volte al giorno accelera l’eliminazione di meloxicam.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci Antiinfiammatori non steroidei; oxicam. Codice ATC: M01AC06. Meloxicam è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) della famiglia degli oxicam con proprietà antiinfiammatorie, analgesiche ed antipiretiche. L’attività antinfiammatoria di meloxicam è stata dimostrata nei modelli classici dell’infiammazione. Come per gli altri FANS, non è noto il preciso meccanismo d’azione. Vi è tuttavia almeno un meccanismo d’azione comune per tutti i FANS (meloxicam compreso): l’inibizione della biosintesi delle prostaglandine, noti mediatori dell’infiammazione.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Meloxicam è ben assorbito dal tratto gastrointestinale, come evidenziato dall’elevata biodisponibilità assoluta, pari a circa il 90%, dopo somministrazione per via orale (capsule). Compresse, sospensione orale e capsule sono risultate bioequivalenti. Dopo somministrazione di una dose singola di meloxicam, la mediana delle concentrazioni plasmatiche massime è raggiunta entro 2 ore nel caso della sospensione, ed entro 5-6 ore per le formulazioni solide orali (capsule e compresse). Con dosaggi multipli, lo stato stazionario veniva raggiunto entro 3-5 giorni. La monosomministrazione giornaliera permette di ottenere concentrazioni plasmatiche medie del medicinale con fluttuazioni relativamente modeste rispettivamente nel range 0,4-1,0 µg/ml per la dose da 7,5 mg e 0,8-2,0 µg/ml per la dose da 15 mg (rispettivamente Cmin e Cmax allo stato stazionario). La media delle concentrazioni plasmatiche massime di meloxicam allo stato stazionario vengono raggiunte entro 5-6 ore per compresse, capsule e sospensione orale rispettivamente. L’assorbimento di meloxicam dopo somministrazione orale non è alterato dalla contemporanea ingestione di cibo o dall'utilizzo di antiacidi inorganici. Distribuzione Meloxicam si lega fortemente alle proteine plasmatiche, essenzialmente all’albumina (99%). Meloxicam penetra nel liquido sinoviale per dare concentrazioni pari a circa la metà di quelle plasmatiche. Il volume di distribuzione è basso, circa 11 l dopo somministrazione i.m. o e.v. e mostra variabilità interindividuale nell'ordine del 7 - 20%. Il volume di distribuzione dopo somministrazione orale di dosi multiple di meloxicam (da 7,5 a 15 mg) è circa 16 l con varianza compresa tra l'11ed il 32%. Biotrasformazione Meloxicam subisce un’ampia biotrasformazione epatica. Nelle urine sono stati individuati quattro diversi metaboliti farmacodinamicamente inattivi. Il principale metabolita, il 5'- carbossimeloxicam (60% della dose), si forma per ossidazione di un metabolita intermedio, il 5'-idrossimetilmeloxicam, anch’esso escreto ad una quantità inferiore (9% della dose). Studi in vitro indicano che in questo metabolismo riveste un ruolo importante il CYP 2C9,

15 con un minore contributo dell’isoenzima CYP 3A4. Gli altri due metaboliti, che rappresentano rispettivamente il 16% e il 4% della dose somministrata, sono probabilmente da attribuirsi all’attività della perossidasi del paziente. Eliminazione Meloxicam viene in massima parte escreto sotto forma di metaboliti, in pari quantità nelle urine e nelle feci. Meno del 5% della dose giornaliera viene escreto in forma immodificata nelle feci, mentre nelle urine sono escrete soltanto tracce di farmaco in forma immodificata L'emivita media di eliminazione varia tra 13 e 25 ore dopo somministrazione orale, i.m. e e.v. La clearance plasmatica totale è circa di 7-12 ml/min dopo singola dose somministrata per via orale, endovenosa o rettale. Linearità/non-linearità Meloxicam mostra una farmacocinetica lineare nel range di dosi terapeutiche da 7,5 mg a 15 mg dopo somministrazione per via orale o intramuscolare. Popolazioni speciali Pazienti con insufficienza renale/epatica Né l’insufficienza epatica, né l’insufficienza renale lieve o moderata hanno un sostanziale effetto sulla farmacocinetica di meloxicam. I soggetti con moderata compromissione renale hanno mostrato una clearance totale del farmaco significativamente più elevata. Nei pazienti con insufficienza renale terminale si è osservata una diminuzione del legame proteico. Nell’insufficienza renale terminale, l’aumento del volume di distribuzione può risultare in maggiori concentrazioni di meloxicam libero, e la dose giornaliera di 7,5 mg non deve essere superata (vedere paragrafo 4.2). Anziani I soggetti anziani di sesso maschile hanno mostrato parametri farmacocinetici medi simili a quelli di soggetti giovani di sesso maschile. Pazienti anziane hanno mostrato valori di AUC più elevati ed emivita di eliminazione prolungata rispetto a quelli di soggetti giovani di entrambi i sessi. La clearance plasmatica media allo stato stazionario nei soggetti anziani è risultata leggermente inferiore rispetto a quella riscontrata negli individui più giovani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici il profilo tossicologico di meloxicam si è dimostrato identico a quello degli altri FANS: in corso di somministrazione cronica a dosi elevate sono state osservate ulcere ed erosioni gastrointestinali, necrosi papillare renale in due specie animali. Studi di tossicità riproduttiva per via orale nel ratto hanno evidenziato una riduzione delle ovulazioni e inibizione dell’impianto ed effetti embriotossici (aumento dei riassorbimenti) a livelli di dose materno-tossici di 1 mg/kg e più elevati. Studi di tossicità sulla riproduzione in ratti e conigli non hanno rilevato teratogenicità sino alle dosi orali di 4 mg/kg nei ratti e 80 mg/kg nei conigli. I livelli di dose interessati superavano da 10 a 5 volte la dose clinica (7-15 mg) calcolata sulla base della dose espressa in mg/kg (per una persona di 75 kg). Come per tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, sono stati descritti effetti fetotossici al termine dell

16 gestazione. Non è stato evidenziato alcun effetto mutageno, né in vitro né in vivo. Non è stato evidenziato alcun rischio cancerogeno nel ratto e nel topo a dosi molto superiori a quelle utilizzate nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Crospovidone Silice colloidale anidra Sodio citrato Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Tre anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni per la conservazione.

6.5 Natura e contenutodel contenitore

Blister di PVC/PVDC/alluminio. Meloxicam Zentiva 15 mg compresse sono disponibili in blister in confezioni da 1, 2, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 140, 280, 300, 500 o 1.000 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l Viale Bodio, 37/b 20158 Milano Itali

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8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

1 compressa AIC n. 037322183 2 compresse AIC n. 037322195 7 compresse AIC n. 037322207 10 compresse AIC n. 037322219 14 compresse AIC n. 037322221 15 compresse AIC n. 037322233 20 compresse AIC n. 037322245 28 compresse AIC n. 037322258 30 compresse AIC n. 037322260 50 compresse AIC n. 037322272 60 compresse AIC n. 037322284 100 compresse AIC n. 037322296 140 compresse AIC n. 037322308 280 compresse AIC n. 037322310 300 compresse AIC n. 037322322 500 compresse AIC n. 037322334 1.000 compresse AIC n. 037322346

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9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11.04.2007/ Data del rinnovo più recente: 29.07. 2009

10. Data di revisione del testo