MENDALUR

1. Denominazione del medicinale

Mendalur 12,5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 12,5 mg di levosimendan. Dopo ricostituzione con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni ml contiene 2,5 mg di levosimendan. Eccipiente con effetto noto: - 2,63 mmol (60,5 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Mendalur è una polvere gialla. La soluzione ricostituita è un concentrato per soluzione per infusione chiaro e giallognolo con un pH pari a 5-7 ed un’osmolalità pari a 450-550 mosmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Mendalur è indicato nel trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco cronico grave, in fase di instabilità acuta (ADHF) laddove la terapia convenzionale non sia sufficiente e in casi dove il supporto di un farmaco inotropo sia considerato appropriato (vedere paragrafo 5.1). Mendalur è indicato negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Mendalur è solo per uso ospedaliero. Deve essere somministrato in ambiente ospedaliero dove siano disponibili adeguate apparecchiature di monitoraggio ed esperienza nell’uso di agenti inotropi. Posologia La dose e la durata della terapia vanno individualizzate a seconda delle condizioni cliniche del paziente e della risposta al farmaco. Il trattamento deve iniziare con un’infusione in bolo di 6-12 mcg/kg somministrati nell’arco di 10 minuti, seguiti da un’infusione continua di 0,1 mcg/kg/min (vedere paragrafo 5.1). L’infusione in bolo più bassa di 6 microgrammi/kg è raccomandata per pazienti che all’inizio dell’infusione sono in concomitante trattamento con vasodilatatori o con inotropi per via endovenosa o con entrambi. Infusioni in bolo più elevate, entro questo range, produrranno una risposta emodinamica maggiore ma possono essere associate con un aumento transitorio dell’incidenza di reazioni avverse. La risposta de

paziente va valutata durante l’infusione in bolo o entro 30-60 minuti da un adattamento del dosaggio e in base alla risposta clinica. Se questa risposta appare eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocità di infusione può essere diminuita fino a 0,05 mcg/kg/min. o interrotta (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale viene tollerata e si richiede un aumento dell’effetto emodinamico si può aumentare la velocità di infusione a 0,2 mcg/kg/min. La durata dell’infusione raccomandata nei pazienti con scompenso cardiaco cronico grave in fase di instabilità acuta è di 24 ore. Non sono stati osservati fenomeni di tolleranza o di rimbalzo dopo l’interruzione dell’infusione con levosimendan. Gli effetti emodinamici del farmaco persistono per almeno 24 ore e possono essere notati fino a 9 giorni dopo l’interruzione di un’infusione di 24 ore (vedere paragrafo 4.4). L’esperienza su somministrazioni ripetute di levosimendan è limitata. L’esperienza sull’uso concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Nel progetto REVIVE è stata somministrata un’infusione in bolo minore (6 microgrammi/kg) con una infusione concomitante di base di agenti vasoattivi (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1). Monitoraggio del trattamento Come da corrente pratica medica, durante il trattamento, si devono monitorare l’ECG, la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca e va misurata la produzione di urina. Si raccomanda il monitoraggio di questi parametri per almeno 3 giorni dopo la fine dell’infusione o finché il paziente sia clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un monitoraggio per almeno 5 giorni in pazienti con compromissione epatica o danno renale da lievi a moderati. Anziani Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani. Compromissione renale Mendalur deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Mendalur non deve essere usato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Mendalur deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata sebbene in questi pazienti non appaia essere necessario alcun aggiustamento posologico. Mendalur non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Mendalur non deve essere somministrato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Metodo di somministrazione Mendalur deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione. La soluzione ricostituita è un concentrato per soluzione per infusione limpido e giallognolo. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. L’infusione è solo per uso endovenoso e può essere somministrata sia per via periferica sia centrale. La tabella seguente fornisce dati dettagliati, relativamente alla velocità di infusione sia per le dosi in bolo che per quelle di mantenimento di una preparazione da 0,05 mg/ml di Mendalur per infusione: Peso del paziente (kg) Dose in bolo somministrata per infusione nell’arco di 10 minuti con una velocità d’infusione Velocità di infusione continua (ml/h)

(ml/h) di seguito riportata Infusione in bolo 6 microgrammi/ kg Infusione in bolo 12 microgrammi/ kg 0,05 microgrammi/ kg/minuto 0,1 microgrammi/ kg/minuto 0,2 microgrammi/ kg/minuto 40 29 58 2 5 10 50 36 72 3 6 12 60 43 86 4 7 14 70 50 101 4 8 17 80 58 115 5 10 19 90 65 130 5 11 22 100 72 144 6 12 24 110 79 158 7 13 26 120 86 173 7 14 29 La tabella successiva fornisce dati dettagliati, sulla velocità di infusione sia per la dose in bolo che per quella di mantenimento di una preparazione di 0,025 mg/ml di Mendalur per infusione: Peso del pazient e (kg) Dose in bolo somministrata per infusione nell’arco di 10 minuti con una velocità di infusione (ml/h) di seguito riportata Velocità di infusione continua (ml/h) Infusione in bolo 6 microgrammi/ kg Infusione in bolo 12 microgrammi/ kg 0,05 microgrammi/ kg/minuto 0,1 microgrammi/ kg/minuto 0,2 microgrammi/ kg/minuto 40 58 115 5 10 19 50 72 144 6 12 24 60 86 173 7 14 29 70 101 202 8 17 34 80 115 230 10 19 38 90 130 259 11 22 43 100 144 288 12 24 48 110 158 317 13 26 53 120 173 346 14 29 58

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al levosimendan o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Grave ipotensione e tachicardia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). • Significative ostruzioni meccaniche ventricolari che alterano il riempimento o l’eiezione o entrambe. • Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). • Grave compromissione epatica. • Anamnesi di torsione di punta.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come effetto emodinamico iniziale si può verificare una diminuzione della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica; perciò, levosimendan deve essere usato con cautela in pazienti con valori basali di pressione arteriosa sistolica e diastolica bassi oppure in coloro i quali sono a rischio di episodi ipotensivi. Per questi pazienti sono raccomandati regimi posologici più conservativi. Il medic

deve adattare la posologia e la durata della terapia alla condizione e alla risposta del paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1). Prima della somministrazione per infusione di levosimendan deve essere corretta l’ipovolemia grave. Se si riscontrano eccessive variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, occorre diminuire la velocità di infusione o interrompere l’infusione stessa. La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata determinata, tuttavia gli effetti emodinamici durano generalmente per 7-10 giorni. Ciò è dovuto in parte alla presenza di metaboliti attivi che raggiungono le loro concentrazioni plasmatiche massime circa 48 ore dopo il termine dell’infusione. Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo la fine dell’infusione. Si raccomanda di proseguire il monitoraggio fino a quando la riduzione della pressione arteriosa non ha raggiunto il suo massimo e non inizia a salire nuovamente, e tale monitoraggio può durare più di 5 giorni qualora ci sia qualsiasi segno di continua diminuzione di pressione arteriosa, ma può essere più corto di 5 giorni se il paziente è clinicamente stabile. Può essere necessario un periodo di monitoraggio esteso in pazienti con compromissione epatica o danno renale da lievi a moderati. Mendalur deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Sono disponibili dati limitati sull’eliminazione dei metaboliti attivi in pazienti con funzione renale compromessa. La compromissione renale può condurre ad un aumento della concentrazione dei metaboliti attivi, che può causare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2). Mendalur deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La compromissione della funzione epatica può condurre a una prolungata esposizione ai metaboliti attivi, che può produrre un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2). L’infusione di Mendalur può determinare una diminuzione delle concentrazioni sieriche di potassio. Dunque la ipopotassiemia deve essere corretta prima della somministrazione di Mendalur e la potassiemia va monitorata durante la terapia. Come con gli altri farmaci per l’insufficienza cardiaca, le infusioni di Mendalur possono essere associate a diminuzioni dei livelli di emoglobina ed ematocrito e si deve esercitare cautela nei pazienti con ischemia cardiovascolare e anemia concomitante. L’infusione di Mendalur deve essere effettuata con cautela nei pazienti con tachicardia, fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare o con aritmie potenzialmente fatali. L’esperienza sulla somministrazione ripetuta di levosimendan è limitata. L’esperienza sulla somministrazione concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Si deve valutare il beneficio ed il rischio per ogni singolo paziente. Mendalur deve essere somministrato con cautela e sotto stretto monitoraggio elettrocardiografico nei pazienti con ischemia coronarica in corso, o lunghi intervalli QTc indipendentemente dalla causa, e quando somministrato contemporaneamente a farmaci che prolungano l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.9). Non è stato studiato l’utilizzo di levosimendan nello shock cardiogeno. Non sono disponibili informazioni sull’uso del Mendalur nelle seguenti patologie: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, grave insufficienza della valvola mitralica, rottura miocardica, tamponamento cardiaco e infarto ventricolare destro. L’esperienza disponibile sull’uso di levosimendan nell’insufficienza cardiaca grave in pazienti in attesa di trapianto cardiaco è limitata. Popolazione pediatric

Mendalur non deve essere somministrato ai bambini in quanto l’esperienza dell’uso del Mendalur in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.2). Eccipienti Questo medicinale contiene 60,5 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Come da corrente pratica medica, levosimendan deve essere usato con cautela quando somministrato con altri medicinali vasoattivi per via endovenosa in quanto aumenta il rischio potenziale di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche in pazienti trattati con un’infusione di digossina e levosimendan. L’infusione di Mendalur può essere effettuata in pazienti sottoposti a trattamento con beta-bloccanti senza che si verifichi una perdita di efficacia. La somministrazione contemporanea di isosorbide mononitrato e levosimendan in volontari sani ha dato luogo a un potenziamento significativo della risposta dell’ipotensione ortostatica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono studi relativi all’infusione di levosimendan nelle donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno rivelato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, Mendalur va usato in gravidanza solo nel caso in cui i benefici potenziali per la gestante superino i rischi per il feto. Allattamento Le informazioni derivanti dall’utilizzo post-marketing nelle donne che allattano indicano che i metaboliti attivi del levosimendan OR-1896 e OR-1855 vengono escreti nel latte materno e sono stati rilevati nel latte per almeno 14 giorni dopo l'inizio dell'infusione di levosimendan di 24-h. Le donne che ricevono levosimendan non devono allattare al seno al fine di evitare potenziali eventi avversi cardiovascolari nel neonato. Fertilità Studi condotti su animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non applicabile.

4.8 Effetti indesiderati

Durante studi clinici, controllati, versus placebo condotti sull’ADHF (progetto REVIVE), il 53% dei pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, ipotensione e cefalea. Durante uno studio clinico condotto sull’ADHF (SURVIVE), controllato con dobutamina, il 18% dei pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, ipotensione, extrasistole ventricolari, tachicardia e cefalea. La tabella seguente descrive le reazioni avverse osservate nell’1% o più dei pazienti durante gli studi clinici REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 e 3001024. Nel caso in cui, in un singolo studio, un particolare evento si sia verificato con un’incidenza superiore rispetto a quanto osservato attraverso gli altri studi, la tabella riporta l’incidenza più alta.

Gli eventi considerati come almeno potenzialmente correlati a levosimendan sono riportati per classe di organi e frequenza, utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Riassunto delle Reazioni avverse identificate con levosimendan negli studi clinici e nei dati postmarketing Sistema corporeo Frequenza Termine riportato Disturbi del sistema immunitario Non nota Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipokalemia Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Capogiri Patologie cardiache Molto comune Tachicardia ventricolare Comune Fibrillazione atriale Tachicardia Extrasistolia ventricolare Insufficienza cardiaca Ischemia miocardica Extrasistolia Patologie vascolari Molto comune Ipotensione Patologie gastrointestinali Comune Nausea Stipsi Diarrea Vomito Esami diagnostici Comune Diminuzione dell’emoglobina Reazioni Avverse post-marketing Durante l’esperienza post-marketing, è stata riportata fibrillazione ventricolare in pazienti in trattamento con levosimendan. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi eccessive di Mendalur possono causare ipotensione e tachicardia. In studi clinici con levosimendan, l’ipotensione è stata trattata con successo mediante l’uso di sostanze vasopressorie (per es. dopamina in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o noradrenalina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia). La diminuzione eccessiva della pressione di riempimento cardiaco può limitare la risposta al Mendalur e può essere trattata con liquidi per via parenterale. Dosi elevate (uguali o superiori a 0,4 mcg/kg/min) e infusioni con una durata superiore alle 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e sono talvolta associate al prolungamento dell’intervallo QTc. In caso di un sovradosaggio d

Mendalur, si devono effettuare: un monitoraggio ECG continuo, ripetute determinazioni degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico invasivo. Il sovradosaggio di Mendalur induce l’aumento di concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo che può comportare un potenziamento e prolungamento dell’effetto sulla frequenza cardiaca richiedendo una conseguente estensione del periodo di osservazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Altri stimolanti cardiaci (calcio sensibilizzatori), codice ATC: C01CX08; C01 Terapia cardiaca; C01CX Altri stimolanti cardiaci. Effetti farmacodinamici Il levosimendan rafforza la sensibilità al calcio delle proteine contrattili legandosi alla troponina cardiaca C in modo calcio-dipendente. Il levosimendan aumenta la forza di contrazione ma non altera il rilassamento ventricolare. Inoltre, il levosimendan apre i canali del potassio ATP-dipendenti nel muscolo vascolare liscio, inducendo così la vasodilatazione dei vasi di resistenza delle arterie sistemiche e coronariche e dei vasi di capacità venosa sistemica. Il levosimendan è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi III in vitro. Non è chiara la rilevanza di questa caratteristica a concentrazioni terapeutiche. In pazienti con insufficienza cardiaca, l’azione positiva inotropa e quella vasodilatatoria del levosimendan danno luogo a una maggiore forza contrattile, e a una riduzione sia del pre-carico che del post-carico, senza incidere negativamente sulla funzione diastolica. Il levosimendan ha dimostrato di attivare il miocardio dopo PTCA o trombolisi. Studi di emodinamica condotti su volontari sani e su pazienti con insufficienza cardiaca stabile e instabile hanno mostrato un effetto dose-dipendente del levosimendan somministrato per via endovenosa come infusione in bolo (da 3 microgrammi/kg a 24 microgrammi/kg) e come infusione continua (da 0,05 a 0,2 microgrammi/kg al minuto). Rispetto al placebo, levosimendan ha aumentato la gittata cardiaca, la gittata ventricolare sinistra, la frazione di eiezione e la frequenza cardiaca, e ha ridotto la pressione arteriosa sistolica, diastolica, la pressione polmonare intravascolare, la pressione dell’atrio destro e le resistenze vascolari periferiche. Il levosimendan aumenta il flusso sanguigno coronarico in pazienti sottoposti a intervento di chirurgia coronarica e migliora la perfusione miocardica in pazienti con insufficienza cardiaca. Tali benefici vengono raggiunti senza un aumento significativo nel consumo miocardico di ossigeno. Il trattamento con il levosimendan infusione produce diminuzioni significative dei livelli di endotelina-1 in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Esso non aumenta i livelli plasmatici di catecolamine alla velocità di infusione consigliata. Studi clinici Il levosimendan è stato valutato attraverso studi clinici che hanno coinvolto 2800 pazienti affetti da insufficienza cardiaca. L’efficacia e la sicurezza del levosimendan nel trattamento della ADHF sono state valutate nei seguenti studi clinici multi-nazionali, randomizzati in doppio cieco: Programma REVIVE REVIVE I Durante uno studio pilota, in doppio cieco, controllato con placebo, in 100 pazienti affetti da ADHF, a cui è stata somministrata un’infusione di 24 ore di levosimendan, è stata osservata una risposta benefica nei pazienti trattati con levosimendan, misurata in base all’endpoint clinico composito rispetto al placebo più la terapia standard. REVIVE I

Uno studio principale in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 600 pazienti a cui è stata somministrata un’infusione in bolo in 10 minuti di 6-12 microgrammi/kg seguita da una titolazione graduale, specificata nel protocollo, di levosimendan fino a 0.05-0.2 microgrammi/kg/minuto per un massimo di 24 ore ha fornito un effetto benefico allo stato clinico di pazienti affetti da ADHF che rimangono in stato dispnoico nonostante una terapia diuretica per via endovenosa. Il programma clinico REVIVE è stato disegnato per confrontare l’efficacia del levosimendan più la terapia standard al placebo più la terapia standard nel trattamento dell’ADHF. I criteri di inclusione prevedevano pazienti ospedalizzati per ADHF, frazione di eiezione ventricolare sinistra minore o uguale al 35% entro i 12 mesi precedenti, e dispnea a riposo. Sono state ammesse tutte le terapie di base, ad eccezione del milrinone assunto per via endovenosa. I criteri di esclusione prevedevano ostruzione grave delle porzioni di efflusso ventricolare, shock cardiogeno, una pressione arteriosa sistolica ≤ 90 mmHg o una frequenza cardiaca ≥ 120 battiti al minuto (persistente per almeno cinque minuti), oppure necessita di ventilazione meccanica. I risultati dell’endpoint primario hanno dimostrato che una maggiore proporzione di pazienti è stata classificata come migliorata mentre una minore proporzione di pazienti è stata considerata come peggiorata (p-value=0.015) secondo quanto misurato da un endpoint clinico composito che riflette i benefici riconosciuti dello stato clinico in tre valutazioni temporali: a sei ore, a ventiquattro ore e a cinque giorni. Il peptide natriuretico di tipo B si è ridotto in modo significativo rispetto al placebo e alla terapia standard dopo 24 ore e durante 5 giorni (p-value=0.001). Dopo 90 giorni, il gruppo in trattamento con levosimendan ha mostrato un tasso di mortalità leggermente superiore, sebbene non statisticamente significativo, rispetto al gruppo di controllo (15% vs 12%). Analisi a posteriori hanno identificato una pressione arteriosa sistolica basale < 100 mmHg o una pressione arteriosa diastolica basale < 60 mmHg come fattori che aumentano il rischio di mortalità. SURVIVE Uno studio multicentrico, in doppio cieco, con doppio mascheramento (double dummy), e a gruppi paralleli che ha confrontato levosimendan con dobutamina ha valutato il tasso di mortalità, dopo 180 giorni, in 1327 pazienti affetti da ADHF che necessitavano di una terapia aggiuntiva dopo una inadeguata risposta al trattamento con diuretici o con vasodilatatori per via endovenosa. La popolazione di pazienti è stata generalmente simile a quella dei pazienti arruolati nello studio REVIVE II. Tuttavia sono stati inclusi pazienti senza un’anamnesi remota di insufficienza cardiaca (e.g. infarto miocardico acuto), come anche pazienti che richiedevano ventilazione meccanica. Approssimativamente il 90% dei pazienti è stato arruolato nello studio in quanto presentava dispnea a riposo. I risultati dello studio SURVIVE non hanno dimostrato una differenza statisticamente significativa tra il levosimendan e la dobutamina in tutte le cause di mortalità a 180 giorni, (Hazard ratio=0,91 (95% CI [0,74, 1,13] con una p-value pari a 0,401). Tuttavia, c’è stato un vantaggio numerico nella mortalità al quinto giorno per il levosimendan (4% levosimendan vs 6% dobutamina). Questo vantaggio si è mantenuto per un periodo di 31 giorni (12% levosimendan vs.14% dobutamina) ed è stato più rilevante in quegli individui che avevano ricevuto una terapia di base con beta-bloccanti. In entrambi i gruppi di trattamento, in pazienti con una pressione arteriosa basale bassa si è verificato un più alto tasso di mortalità rispetto a quello osservato nei pazienti con una pressione arteriosa basale superiore. LIDO Il levosimendan ha prodotto aumenti dipendenti dalla dose della gittata cardiaca e della gittata ventricolare sistolica e diminuzioni dipendenti dalla dose nella pressione polmonare intravascolare, della pressione arteriosa media e della resistenza totale periferica.

In uno studio multicentrico in doppio cieco, 203 pazienti con insufficienza cardiaca e una gittata molto bassa (frazione di eiezione ≤ 0,35, indice cardiaco <2,5 l/min/m2 , pressione polmonare intravascolare (PCWP) >15 mmHg), e con la necessità di supporto inotropo, hanno ricevuto levosimendan (dose di attacco 24 mcg/kg per 10 minuti seguita da un’infusione continua di 0,1-0,2 mcg/kg/minuto) o dobutamina (5-10 mcg/kg/minuto) per 24 ore. L’eziologia dell’insufficienza cardiaca è stata ischemica nel 47% dei pazienti; il 45% ha avuto cardiomiopatia idiopatica dilatativa. Il 76% dei pazienti ha avuto dispnea a riposo. Fra i principali criteri di esclusione si segnalano pressione sanguigna sistolica inferiore a 90 mmHg e frequenza cardiaca superiore a 120 battiti per minuto. Gli endpoints primari sono stati un aumento della gittata cardiaca ≥ 30% ed una contemporanea diminuzione della pressione polmonare intravascolare (PCWP) ≥ 25% a 24 ore. Questo è stato raggiunto nel 28% dei pazienti trattati con levosimendan in confronto al 15% dopo trattamento con dobutamina (p=0,025). Il 68% dei pazienti sintomatici ha avuto un miglioramento dei segni di dispnea dopo trattamento con levosimendan, in confronto al 59% dopo trattamento con dobutamina. Il miglioramento dei segni di affaticamento si è osservato pari al 63% e al 47%, rispettivamente dopo trattamento con levosimendan e dobutamina. La mortalità al 31° giorno per qualsiasi causa è stata del 7,8% nei pazienti trattati con levosimendan e del 17% nei trattati con dobutamina. RUSSLAN In uno studio multicentrico successivo, anch’esso in doppio cieco, eseguito principalmente per valutare la sicurezza, 504 pazienti con scompenso cardiaco in fase di instabilità acuta in seguito a infarto miocardico acuto, e per i quali era necessario un supporto inotropo, sono stati trattati con levosimendan e placebo per 6 ore. Non ci sono state differenze significative dell’incidenza di ipotensione e ischemia fra i gruppi di trattamento. Nell’analisi retrospettiva degli studi LIDO e RUSSLAN, non si sono osservati eventi avversi sulla sopravvivenza fino ad un periodo di 6 mesi. Studi clinici in cardiochirurgia Di seguito sono riportati due dei più ampi studi controllati verso placebo. LEVO CTS In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 882 pazienti sottoposti a cardiochirurgia, levosimendan (0,2 µg/kg/min per 60 min, seguito da 0,1 µg/kg/min per 23 h) è stato somministrato all'induzione dell'anestesia nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra preoperatoria inferiore o uguale a 35%. Lo studio non è riuscito a soddisfare gli endpoint primari compositi. L'endpoint primario a quattro componenti (morte fino al giorno 30, terapia sostitutiva renale fino al giorno 30, infarto miocardico perioperatorio fino al giorno 5 o utilizzo di un dispositivo meccanico di assistenza cardiaca fino al giorno 5) si è verificato nel 24,5% dei pazienti del gruppo levosimendan e nel 24,5% dei pazienti del gruppo placebo (OR rettificato , 1,00; 99% CI, 0,66-1,54). L'endpoint primario a due componenti (morte fino al giorno 30 o utilizzo di un dispositivo meccanico di assistenza cardiaca fino al giorno 5) si è verificato nel 13,1% dei pazienti del gruppo levosimendan e nell'11,4% dei pazienti del gruppo placebo (odds ratio rettificato, 1,18; CI 96%, 0,76-1,82). Al giorno 90 si sono verificati decessi nel 4,7% di pazienti del gruppo levosimendan e nel 7,1% dei pazienti del gruppo placebo (tasso di sopravvivenza non rettificato, 0,64; CI 95%, 0,37-1,13). E’ stata rilevata ipotensione nel 36% dei pazienti nel gruppo levosimendan e nel 33% dei pazienti nel gruppo placebo. E’ stata rilevata fibrillazione atriale nel 38% dei pazienti nel gruppo levosimendan e nel 33% dei pazienti nel gruppo placebo. LICORN In uno studio clinico indipendente in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, comprendente 336 pazienti adulti con LVEF ≤40% programmati per essere sottoposti a bypass coronarico (con o senza intervento valvolare), l'infusione di levosimendan 0,1 μg/kg/min, senza una dose di carico, è stata somministrata per 24 ore dopo l'induzione dell'anestesia. L'outcome primario era un composito che prendeva in considerazione la persistenza dell’infusione delle catecolammine oltre le 48 ore, la necessità di dispositivi di assistenza meccanica circolatoria ne

periodo postoperatorio o la necessità di una terapia sostitutiva renale. L'endpoint primario si è verificato nel 52% dei pazienti trattati con levosimendan e nel 61% dei pazienti trattati con placebo (differenza di rischio assoluto, −7%; CI 95%, −17% a 3%). La riduzione del 10% del rischio stimata era principalmente correlata alla necessità di infusione di catecolamine a 48 ore. La mortalità al giorno 180 è stata dell’8% nel gruppo levosimendan e del 10% nel gruppo placebo. E’ stata rilevata ipotensione nel 57% dei pazienti nel gruppo levosimendan e nel 48% dei pazienti del gruppo placebo. E’ stata rilevata fibrillazione atriale nel 50% dei pazienti nel gruppo levosimendan e nel 40% dei pazienti nel gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Generale La farmacocinetica del levosimendan è lineare alla dose terapeutica compresa tra 0,05-0,2 microgrammi/kg/minuto. Distribuzione Il volume di distribuzione del levosimendan (Vss) è circa 0,2 l/kg. Il levosimendan si lega per il 9798% alle proteine del plasma, principalmente all’albumina. Nei pazienti, il valore medio del legame alle proteine del plasma dei metaboliti OR-1855 e OR-1896 è rispettivamente pari a 42 % e 39 %. Biotrasformazione Il levosimendan è completamente metabolizzato e solo quantità trascurabili del farmaco immodificato sono escrete nelle urine e nelle feci. Il levosimendan è metabolizzato primariamente per coniugazione a cisteinilglicina ciclica o N-acetilata e cisteina coniugata. Il 5% circa della dose è metabolizzato nell’intestino attraverso la riduzione in aminofenilpiridazinone (OR-1855), che dopo il riassorbimento è metabolizzato dall’Nacetiltransferasi nel metabolita attivo OR-1896. Il livello di acetilazione è determinato geneticamente. Negli acetilatori rapidi, le concentrazioni del metabolita OR-1896 sono leggermente più alte che negli acetilatori lenti. Tuttavia, questo non ha implicazioni per l’effetto clinico emodinamico alle dosi raccomandate. A seguito della somministrazione del levosimendan, gli unici metaboliti rivelati in modo significativo nella circolazione sistemica sono l’OR-1855 e OR-1896. In vivo questi metaboliti raggiungono l’equilibrio come risultato di vie metaboliche di acetilazione e de-acetilazione, che sono regolate dall’enzima polimorfico N-acetil transferasi 2. Negli acetilatori lenti, predomina il metabolita OR1855 mentre negli acetilatori rapidi predomina il metabolita OR-1896. La somma delle esposizioni ai due metaboliti è simile tra gli acetilatori lenti e quelli rapidi e tra i due gruppi non ci sono differenze per quanto riguarda gli effetti emodinamici. Gli effetti emodinamici prolungati (che durano fino a 7-9 giorni dall’interruzione di un’infusione di levosimendan di 24 ore) sono attribuiti a questi metaboliti. Alcuni studi eseguiti in vitro hanno dimostrato che il levosimendan, l’OR-1855 e l’OR-1896 non inibiscono il CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oppure il CYP3A4 alle concentrazioni raggiunte con il dosaggio raccomandato. Inoltre, il levosimendan non inibisce il CYP1A1 e né l’OR-1855 né OR-1896 inibiscono il CYP2C9. I risultati degli studi sulle interazioni nell’uomo tra il levosimendan e warfarin, felodipina e itraconazolo hanno confermato che il levosimendan non inibisce il CYP3A4 oppure il CYP2C9 e che il metabolismo del levosimendan non è influenzato dagli inibitori del CYP3A. Eliminazione La clearance del levosimendan è di 3,0 ml/min/kg e l’emivita è di circa 1 ora. Il 54% della dose è escreto nelle urine e il 44% nelle feci. Più del 95% della dose viene escreto entro una settimana. Una quantità irrilevante (<0,05% della dose) di levosimendan viene escreta in forma immodificata nelle urine. I metaboliti OR-1855 e OR-1896 sono formati ed eliminati lentamente (circa il 5% della dose di levosimendan). La concentrazione di picco plasmatico dei metaboliti attivi di levosimendan, OR-1855 e OR-1896, viene raggiunta due giorni dopo il termine dell’infusione. L’emivita de

metaboliti è di circa 75-80 ore. OR-1855 e OR-1896 subiscono coniugazione o filtrazione renale e sono escreti principalmente nelle urine. Popolazioni speciali Bambini e adolescenti Levosimendan non deve essere somministrato ai bambini (vedere paragrafo 4.4). Dati limitati indicano che la farmacocinetica del levosimendan dopo una dose singola nei bambini (età 3 mesi – 6 anni) è simile a quella degli adulti. La farmacocinetica del metabolita attivo non è stata studiata nei bambini. Compromissione renale La farmacocinetica del levosimendan è stata studiata in soggetti affetti da compromissione renale di grado variabile non affetti da insufficienza cardiaca. L’esposizione a levosimendan si è dimostrata simile in soggetti affetti da insufficienza renale da lieve a moderata e in soggetti sottoposti ad emodialisi, mentre l’esposizione a levosimendan può essere leggermente più bassa in soggetti affetti da compromissione renale grave. Rispetto ai volontari sani, la frazione non legata di levosimendan è apparsa essere leggermente aumentata e le AUC dei metaboliti (OR-1855 e OR1896) si sono dimostrate fino al 170% superiori in soggetti con compromissione renale grave e in pazienti sottoposti ad emodialisi. Ci si aspetta che gli effetti della compromissione renale da lieve a moderata sulla farmacocinetica dell’OR-1855 e dell’OR-1896 siano minori rispetto a quelli della compromissione renale grave. Il levosimendan non è dializzabile, mentre lo sono l’OR-1855 e l’OR-1896. Le clearance della dialisi sono basse (approssimativamente 8-23 ml/min) e l’effetto netto di una sessione di dialisi di 4 ore sull’esposizione complessiva a questi metaboliti è minimo. Compromissione epatica In soggetti affetti da cirrosi di grado da lieve a moderato non sono state riscontrate differenze nella farmacocinetica e nel grado di legame alle proteine per il levosimendan rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani. La farmacocinetica del levosimendan, dell’OR-1855 e dell’OR-1896 si sono dimostrate simili tra i volontari sani e i soggetti affetti da compromissione epatica moderata (Child-Pugh Class B), fatta eccezione per le emivite di eliminazione dell’OR-1855 e dell’OR-1896 più lunghe in soggetti affetti da compromissione epatica moderata. L’analisi di popolazione non ha mostrato effetti attribuibili all’età, all’origine etnica o al sesso sulla farmacocinetica del levosimendan. Tuttavia, la stessa analisi ha rivelato che il volume di distribuzione e la clearance totale sono dipendenti dal peso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi convenzionali sulla tossicità generale e genotossicità non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo nell’uso a breve termine. In studi su animali, il levosimendan non si è dimostrato teratogeno, ma ha causato una riduzione generalizzata nel grado di ossificazione nei feti di ratto e di coniglio con sviluppo anomalo dell’osso sopraoccipitale nel coniglio. Se somministrato prima e durante le fasi iniziali di gravidanza, il levosimendan ha diminuito la fertilità (ha diminuito il numero di corpi lutei e degli impianti) ed ha mostrato tossicità relativamente allo sviluppo (ha diminuito le nidiate e ha aumentato il numero dei riassorbimenti precoci e le perdite post-impianto) nella femmina del ratto. Gli effetti sono stati riscontrati a dosaggi clinici. In studi animali, il levosimendan è stato escreto nel latte materno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Solfobutil betadex sodico Sodio idrossido per l’aggiustamento del pH

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali e solventi ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo ricostituzione e diluizione La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero andare oltre le 24 ore a una temperatura compresa fra i 2°C e gli 8°C, a meno che la diluizione non si sia effettuata in condizioni asettiche ben controllate e validate. La conservazione ed il periodo per l’uso dopo la diluizione non devono mai eccedere le 24 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

I flaconcini sono di vetro trasparente (tipo I, Ph. Eur.) e sono chiusi con tappi in gomma bromobutilica e alluminio pressato con ghiera a strappo e dischi di polipropilene gialli. Mendalur è confezionato in scatole contenenti 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Mendalur deve intendersi solo come monouso. Come per tutti i farmaci parenterali, prima della somministrazione ispezionare visivamente la soluzione diluita per verificare l’eventuale presenza di particelle e scolorimento. La soluzione ricostituita è un concentrato per soluzione per infusione limpido e giallognolo. Per preparare l’infusione da 0,025 mg/ml, ricostituite il contenuto di un flaconcino con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili e aggiungete il concentrato risultante a 500 ml di una soluzione di cloruro di sodio 0,9% o di soluzione di Ringer. Per preparare l’infusione da 0,05 mg/ml, ricostituite il contenuto di due flaconcini con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili ciascuna e aggiungete il concentrato risultante a 500 ml di una soluzione di cloruro di sodio 0,9% o di soluzione di Ringer.

I seguenti medicinali possono essere somministrati contemporaneamente con Mendalur per via intravenosa: • Furosemide 10 mg/ml • Digossina 0,25 mg/ml • Gliceril trinitrato 0,1 mg/ml Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

INCA-Pharm S.r.l. Via Marittima, 38 03100 Frosinone Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

046464018 - "12,5 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Prima autorizzazione: 25/02/2020

10. Data di revisione del testo