MENEC

1. Denominazione del medicinale

Menec 2,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 2,5 mg di tibolone. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 43,2 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Compresse non rivestite di forma rotonda, di colore da bianco a biancastro, del diametro di 6 mm, con bordi smussati senza nessuna indicazione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in post-menopausa, in menopausa da più di un anno. • Prevenzione dell'osteoporosi in donne in post-menopausa ad alto rischio di sviluppare future fratture, che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi (vedere anche paragrafo 5.1). Per tutte le donne, la decisione di prescrivere Menec deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi della paziente; in particolare nelle donne di età superiore a 60 anni si deve tenere in considerazione il rischio di ictus (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia è di una compressa al giorno. Le compresse devono essere ingerite con un po' d'acqua o altra bevanda, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi della post-menopausa, deve essere usata la dose minima efficace per il minor tempo possibile (vedere anche paragrafo 4.4). Al trattamento con Menec non deve essere aggiunto un progestinico diverso. Iniziare la terapia con Menec Le donne con menopausa naturale devono iniziare il trattamento con Menec almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo mestruale naturale. Nel caso di menopausa indotta chirurgicamente, il trattamento con Menec può iniziare immediatamente. Le donne trattate con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), ad esempio per la cura dell'endometriosi, possono iniziare immediatamente il trattamento con Menec. Prima di iniziare il trattamento con Menec deve essere effettuata una valutazione di qualsiasi sanguinamento vaginale irregolare o inatteso, sia nell'ambito della TOS che al di fuori di essa, per escludere malignità (vedere paragrafo 4.3). Passaggio da una terapia ormonale sostitutiva (TOS) con preparato sequenziale o continu

In caso di passaggio da una TOS con un preparato sequenziale, il trattamento con Menec deve iniziare il giorno dopo il completamento della terapia precedente. In caso di passaggio da una TOS con un preparato combinato-continuo, il trattamento può iniziare in qualunque momento. Dose dimenticata In caso di dose dimenticata, la compressa deve essere presa non appena ci si ricordi di farlo, a meno che non siano trascorse più di 12 ore. In quest'ultima circostanza, la dose dimenticata non deve essere presa e la compressa successiva deve essere assunta come di consueto. La dimenticanza di una compressa può aumentare la possibilità di sanguinamento intermestruale e spotting. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Menec nella popolazione pediatrica. Anziani Per gli anziani non sono necessari adattamenti di dosaggio. L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata. Modo di somministrazione Per via orale.

4.3 Controindicazioni

- Cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto - tibolone aumenta il rischio di recidiva di cancro della mammella negli studi clinici controllati verso placebo - Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (ad es. cancro endometriale) - Sanguinamento genitale non diagnosticato - Iperplasia endometriale non trattata - Tromboembolia venosa pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) - Disturbi trombofilici accertati (ad es. deficit di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4) - Anamnesi di malattie tromboemboliche (ad es. angina, infarto miocardico, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)) - Malattia epatica acuta o anamnesi di malattia epatica, fino a che i valori della funzionalità epatica non sono tornati normali - Porfiria - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Per il trattamento dei sintomi della post-menopausa, la terapia con Menec deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influenzino negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, deve essere effettuata almeno annualmente un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici e la terapia con Menec deve essere continuata fino a che i benefici prevalgono sui rischi. Si deve valutare attentamente per ciascuna donna il rischio di ictus, cancro della mammella e, nelle donne con utero intatto, cancro endometriale (vedere più avanti e il paragrafo 4.8), alla luce dei singoli fattori di rischio e tenendo presenti la frequenza e le caratteristiche dei tumori e dell'ictus, in termini di risposta al trattamento, morbosità e mortalità. Le evidenze riguardanti i rischi associati alla TOS o a tibolone nel trattamento della menopausa precoce sono limitate. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio per queste donne può essere più favorevole rispetto a quello per le donne più anziane. Esame medico/follow-u

Prima di iniziare o di riprendere una TOS o una terapia con tibolone si deve effettuare una anamnesi medica personale e familiare completa. L’esame obiettivo (compreso quello pelvico e mammario) deve essere condotto tenendo presenti l'anamnesi, le controindicazioni e le avvertenze per l'uso. Durante il trattamento, si raccomandano controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere informate su quali mutamenti del seno devono essere segnalati al proprio medico o all’infermiere (vedere “|Cancro della mammella” più avanti). Devono essere eseguite indagini cliniche, comprese quelle diagnostiche per immagini appropriate come ad es. la mammografia, secondo i protocolli di screening correntemente accettati, modificati in base alle necessità cliniche del singolo caso. Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, sia stata presente in passato e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si deve tenere presente che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con tibolone, in particolare: - leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi - fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere più avanti) - fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti. ad es. eredità di primo grado per cancro della mammella - ipertensione - epatopatie (ad es. adenoma epatico) - diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare - colelitiasi - emicrania o cefalea (severa) - lupus eritematoso sistemico - anamnesi di iperplasia endometriale (vedere più avanti) - epilessia - asma - otosclerosi Indicazioni per la sospensione immediata della terapia: La terapia deve essere immediatamente sospesa nel caso emerga una controindicazione e nei seguenti casi: - ittero o alterazione della funzionalità epatica - aumento significativo della pressione arteriosa - nuovo attacco di cefalea tipo emicrania - gravidanza Iperplasia endometriale e carcinoma I dati disponibili derivanti da studi clinici controllati randomizzati sono contraddittori. Tuttavia, studi osservazionali hanno ripetutamente mostrato che le donne alle quali viene prescritto tibolone nella normale pratica clinica presentano un rischio più elevato di diagnosi di cancro endometriale (vedere anche il paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumenta con la durata d'uso. Tibolone aumenta lo spessore della parete endometriale, valutato dall'ecografia transvaginale. Sanguinamenti intermestruali e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Le donne devono segnalare tali episodi se risultano ancora presenti dopo 6 mesi di trattamento, se iniziano dopo quel periodo o se continuano dopo la sospensione del trattamento. Le donne devono essere sottoposte a esame ginecologico, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Cancro della mammella Una meta-analisi di studi epidemiologici prospettici, tra cui lo studio MWS (Million Women Study) ha mostrato un significativo aumento del rischio di cancro della mammella in associazione all'utilizzo della dose da 2,5 mg. Il rischio è diventato evidente nell'arco di 3 anni di utilizzo ed è aumentato con la durata dell'assunzione, vedere paragrafo 4.8. Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo e il tempo necessario per tornare al valore basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo.

In riferimento a tibolone, non sono disponibili dati sulla persistenza del rischio dopo la relativa interruzione, ma non si può escludere un andamento simile. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. Le evidenze epidemiologiche derivanti da una vasta meta-analisi suggeriscono un rischio leggermente superiore nelle donne sottoposte a TOS a base di soli estrogeni o combinata estroprogestinica, che diventa evidente nell'arco di 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione del trattamento. Alcuni studi, compresa la sperimentazione Women's Health Initiative (WHI), suggeriscono che l’uso a lungo termine di TOS combinate può conferire un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Nello studio Million Women Study è stato dimostrato che il rischio relativo di cancro dell’ovaio associato all'uso di tibolone è simile al rischio associato all'uso di altri tipi di TOS. Tromboembolia venosa La TOS a base di soli estrogeni o combinata estroprogestinica è associata a un rischio da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un evento simile è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi (vedere paragrafo 4.8). In uno studio epidemiologico in cui è stato utilizzato un database del Regno Unito, il rischio di sviluppare una tromboembolia venosa in associazione a tibolone era inferiore rispetto al rischio associato alla TOS tradizionale, sebbene solo una piccola percentuale di donne facesse uso regolare di tibolone. Pertanto non si può escludere un lieve aumento del rischio rispetto a coloro che non ne facevano uso. Le pazienti con stati trombofilici accertati presentano un rischio maggiore di sviluppare TEV, e la TOS o tibolone possono aumentare tale rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono uso di estrogeni, età avanzata, intervento di chirurgia maggiore, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m2 ), gravidanza/periodo postpartum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità di pareri sul possibile ruolo svolto dalle vene varicose nella TEV. Come per tutti i pazienti in fase postoperatoria, devono essere prese in considerazione misure profilattiche per evitare una TEV dopo l'intervento. Se l'intervento di chirurgia elettiva deve essere seguito da un’immobilizzazione prolungata, si consiglia di interrompere temporaneamente la TOS o tibolone da 4 a 6 settimane prima, se possibile. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la donna non è completamente mobilizzata. Alle donne senza alcuna storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in età giovane, può essere offerto uno screening dopo averne illustrato le limitazioni (lo screening permette di identificare solo una parte dei difetti trombofilici). Qualora venga identificato un difetto trombofilico correlato alla trombosi nei membri della famiglia o se il difetto è “severo” (ad es. deficit di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), TOS o tibolone sono controindicati. Le donne già in trattamento con una terapia anticoagulante devono essere sottoposte a un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi correlati all’uso di TOS o tibolone. Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, l'assunzione del medicinale deve essere sospesa. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (ad es. tumefazione dolorosa ad una gamba, improvviso dolore toracico, dispnea). Malattia coronaric

Da studi controllati randomizzati non vi è evidenza di una protezione contro l’infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica in essere che hanno ricevuto una TOS combinata estroprogestinica o a base di soli estrogeni. In uno studio epidemiologico in cui è stato usato il database GPRD, non è stata trovata alcuna evidenza di protezione contro l'infarto miocardico nelle donne in post-menopausa che hanno ricevuto tibolone. Ictus ischemico Tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico a partire dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Poiché il rischio di ictus al basale dipende in misura elevata dall’età, l'effetto di tibolone aumenta con l’età. Altre condizioni Tibolone non è indicato per uso contraccettivo. Il trattamento con tibolone induce una marcata diminuzione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da -16,7% con la dose da 1,25 mg a -21,8% con la dose da 2,5 mg dopo 2 anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati diminuiti. La diminuzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultata dose dipendente. I livelli di LDL-C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto le pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente monitorate. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la terapia estrogenica sostitutiva o la TOS, poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Il trattamento con tibolone induce una leggerissima diminuzione della globulina legante la tiroxina (TBG) e del T4 totale. I livelli di T3 totale rimangono inalterati. Tibolone diminuisce il livello di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza i livelli di globulina legante l'ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante. La TOS non migliora le funzioni cognitive. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la TOS combinata-continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché Menec può aumentare l'attività fibrinolitica del sangue, può aumentare l'effetto degli anticoagulanti. Questo effetto è stato dimostrato con warfarin. Occorre pertanto prestare attenzione durante l'uso simultaneo di Menec e anticoagulanti, soprattutto quando si inizia o si interrompe un trattamento concomitante con Menec. Se necessario, si deve aggiustare la dose di warfarin. Le informazioni sulle interazioni farmacocinetiche con tibolone sono limitate. Uno studio in vivo ha mostrato che il trattamento concomitante con tibolone influenza moderatamente la farmacocinetica di midazolam, un substrato del citocromo P4503A4. Sulla base di questo dato, ci si può aspettare un'interazione con altri substrati CYP3A4. Composti che inducono CYP3A4 quali barbiturici, carbamazepina, idantoina e rifampicina, possono aumentare il metabolismo di tibolone e di conseguenza influire sul suo effetto terapeutico. Preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici attraverso CYP3A4. Dal punto di vista clinico, un metabolismo aumentato di estrogeni e progestinici può determinare effetti ridotti e variazioni nel profilo del sanguinamento uterino.

Effetto della terapia ormonale sostitutiva con estrogeni su altri medicinali È stato dimostrato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina quando co-somministrati a causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può ridurre il controllo delle crisi convulsive. Sebbene la potenziale interazione tra la terapia ormonale sostitutiva e la lamotrigina non sia stata studiata, si prevede che esista un’interazione simile, che può portare ad una riduzione del controllo delle crisi convulsive tra le donne che assumono entrambi i medicinali insieme.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Menec non è indicato durante la gravidanza. In caso di gravidanza durante la terapia con Menec, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Per Menec non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. Allattamento al seno Menec non è indicato durante il periodo dell'allattamento. Fertilità In studi sugli animali Menec ha mostrato attività anti-fertilità a causa delle sue proprietà ormonali.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Menec non esercita alcun effetto noto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Questo paragrafo descrive gli effetti indesiderati registrati in 21 studi controllati verso placebo (incluso lo studio LIFT), condotti su 4 079 donne alle quali sono state somministrate dosi terapeutiche di tibolone (1,25 o 2,5 mg) e 3 476 donne alle quali è stato somministrato placebo. La durata di questi trattamenti variava dai 2 mesi ai 4,5 anni. La tabella 1 mostra gli effetti indesiderati che si sono verificati con maggiore frequenza in modo statisticamente significativo durante il trattamento con tibolone rispetto al placebo. Tabella 1 Effetti indesiderati di tibolone Classificazione per sistemi e organi Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1/1.000) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Edema** Patologie gastrointestinali Dolore addominale inferiore Fastidio addominale** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Crescita anormale dei peli o dei capelli Acne Prurito** Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Secrezione vaginale Ispessimento endometriale Emorragia postmenopausale Dolorabilità mammaria Prurito vaginale Candidiasi vaginale Emorragia vaginale Dolore pelvico Fastidio mammario Infezione fungina Micosi della vagina Dolore del capezzol

Displasia della cervice Secrezione genitale Vulvovaginite Esami diagnostici Aumento ponderale Striscio cervicale anormale* *Nella maggior parte dei casi si è trattato di modificazioni benigne. Non è stato riscontrato aumento delle patologie della cervice (carcinoma della cervice) nelle donne trattate con tibolone rispetto al placebo. **Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post-marketing. La classe di frequenza è stata stimata sulla base di sperimentazioni cliniche pertinenti. Nel comune uso terapeutico altri effetti indesiderati osservati includono: capogiro, eruzione cutanea, dermatosi seborroica, cefalea, emicrania, disturbi visivi (compresa visione offuscata), depressione, effetti sulla muscolatura scheletrica quali artralgia o mialgia, e variazioni dei parametri di funzionalità epatica. Rischio di cancro della mammella È stato segnalato un aumento fino a 2 volte del rischio di avere una diagnosi di cancro della mammella nelle donne che assumono una terapia combinata estroprogestinica da più di 5 anni. L’aumento del rischio in donne sottoposte a terapia a base di solo estrogeno e tibolone è inferiore a quello osservato in donne che utilizzano estro-progestinici combinati. Il livello del rischio dipende dalla durata dell'uso (vedere paragrafo 4.4). Sono presentati i risultati del più grande studio epidemiologico (Million Women Study). Tabella 2. Million Women study - Stima del rischio aggiuntivo di tumore al seno dopo 5 anni di uso Fascia di età (anni) Ulteriori casi ogni 1 000 che non hanno mai usato la TOS per un periodo di 5 anni (*2) Rapporto del rischio (IC al 95%) (*3) Ulteriori casi ogni 1 000 che hanno usato la TOS per un periodo di oltre 5 anni (IC al 95%) TOS a base di soli estrogeni 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Terapia combinata estroprogestinica 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) Tibolone 50-65 9-12 1,3 3 (0-6) *2: ricavato dai tassi di incidenza di base nei paesi sviluppati *3: rapporto di rischio globale. Il rapporto del rischio non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata d'uso. Rischio di cancro endometriale Donne in post-menopausa con utero Il rischio di cancro endometriale è di 5 donne ogni 1000 con utero, che non utilizzano TOS o tibolone. Lo studio clinico randomizzato controllato verso placebo che includeva donne mai sottoposte a screening di base per anomalie dell'endometrio, e che, quindi, rifletteva la pratica clinica, ha individuato il rischio più alto di cancro endometriale (studio LIFT, età media 68 anni). In questo studio non sono stati diagnosticati casi di cancro endometriale nel gruppo placebo (n=1 773) dopo 2,9 anni, rispetto a 4 casi di cancro endometriale diagnosticati nel gruppo trattato con tibolone (n=1 746). Questo corrisponde ad una diagnosi di 0,8 casi addizionali di cancro endometriale ogni 1000 donne che in questo studio hanno usato tibolone per un anno (vedere paragrafo 4.4). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con un

TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Nel Million Women Study, l'assunzione di tibolone per 5 anni ha comportato 1 caso in più ogni 2 500 utilizzatrici (vedere paragrafo 4.4). Rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un evento simile è più probabile nel primo anno di TOS (vedere paragrafo 4.4). Sono riportati i risultati degli studi WHI. Tabella 3 Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV durante il periodo d’uso di 5 anni Fascia di età (anni) Incidenza per 1 000 donne nel braccio placebo durante i 5 anni Rapporto del rischio (IC al 95%) Ulteriori casi per 1 000 utilizzatrici di TOS Terapia orale a base di soli estrogeni (*4) 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Terapia combinata estroprogestinica 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *4: Studio in donne senza utero Rischio di malattia coronarica Il rischio di malattia coronarica è lievemente aumentato nelle utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva combinata estroprogestinica di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Non vi è alcuna evidenza che suggerisca che il rischio di infarto miocardico con tibolone sia differente dal rischio con un’altra TOS. Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione al trattamento con estrogeni / progestinici: - colecistopatie - patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare - probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

La tossicità acuta di tibolone negli animali è molto bassa. Pertanto non ci si aspetta che si manifestino sintomi tossici anche qualora più compresse vengano assunte simultaneamente. Nei casi di sovradosaggio acuto è possibile che compaiano nausea, vomito e, nelle donne , sanguinamento vaginale. Non è noto alcun antidoto specifico. Può essere attuato un trattamento sintomatico, se necessario.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: codice ATC: G03CX01, altri estrogeni. Dopo somministrazione orale, tibolone viene rapidamente metabolizzato in tre composti che contribuiscono al profilo farmacodinamico di tibolone. Due di questi metaboliti (3-OH-tibolone e 3-OH-tibolone) possiedono un'attività estrogenica, mentre il terzo metabolita (isomero-4 del tibolone) possiede un'attività progestinica e androgenica. Tibolone sostituisce la mancata produzione di estrogeni nelle donne in post-menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Tibolone previene la perdita di tessuto osseo conseguente a menopausa ed ovariectomia. Informazioni da studi clinici su tibolone Sollievo dai sintomi da deficit estrogenico. Il sollievo dai sintomi menopausali si verifica generalmente durante le prime settimane di trattamento. Effetti sull'endometrio e sul profilo di sanguinamento. Sono state segnalate iperplasia endometriale e cancro endometriale in pazienti trattate con tibolone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). È stata segnalata amenorrea nell'88% delle donne che usano 2,5 mg di tibolone dopo 12 mesi di trattamento. Sono stati segnalati sanguinamento intermestruale e/o spotting nel 32,6% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento e nell'11,6% delle donne dopo 11-12 mesi di uso. Prevenzione dell'osteoporosi Il deficit estrogenico in menopausa è associato ad un aumentato turnover del metabolismo osseo e ad una riduzione della massa ossea. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo l’interruzione della TOS, la massa ossea si riduce con una velocità simile a quella osservata nelle donne non trattate. Nello studio LIFT, durante i tre anni di trattamento (ITT: tibolone verso placebo odds ratio 0,57; 95% IC [0,42, 0,78]) tibolone ha ridotto il numero di donne (età media 68 anni) con nuove fratture vertebrali rispetto al placebo. Dopo 2 anni di trattamento con tibolone (2,5 mg), l'aumento della densità minerale ossea (BMD) nella colonna lombare è stata del 2,6   La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 76%. Un secondo studio ha confermato questi risultati. Tibolone ha mostrato anche effetti sulla BMD dell'anca. In uno studio, l'incremento dopo 2 anni è stato dello 0,7 ± 3,9% al collo del femore e 1,7 ± 3,0% all’anca totale. La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell'anca durante il trattamento è stata del 72,5%. Un secondo studio ha mostrato che l'incremento dopo 2 anni era 1,3 ± 5,1% al collo del femore e 2,9 ± 3,4% all’anca totale. La percentuale delle donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell'anca durante il trattamento è stata dell’84,7%. Effetti sul seno Negli studi clinici la densità mammografica non è risultata aumentata nelle donne trattate con tibolone rispetto al placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Tibolone viene metabolizzato in tre metaboliti attivi; uno con effetto progestinico/androgeno (isomero 4) e due con effetti estrogenici (metaboliti 3α-OH e 3β-OH). La documentazione farmacocinetica si basa principalmente sui metaboliti estrogenici che si trovano nei livelli più alti nel plasma. Tibolone è ampiamente assorbito entro 1-4 ore dalla somministrazione orale. L'assunzione simultanea di cibo riduce la Cmax e ritarda la Tmax, ma non influisce sull'AUC dei metaboliti estrogenici. Il legame di tibolone con la proteina è di circa il 96%. Il legame dei tre metaboliti attivi con la proteina non è stato studiato.

I metaboliti sono escreti nella bile ed eliminati attraverso le feci. Una piccola parte viene escreta nelle urine. Non sono presenti informazioni sul metabolismo degli enzimi. Tabella 4 Parametri farmacocinetici di tibolone (2,5 mg) Tibolone 3α-OH metabolita 3-OH metabolita Isomero 4 DS DM DS DM DS DM DS DM Cmax (ng/mL) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43 Cmedio - - - 1,88 - - - - Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65 T1/2 (h) - - 5,78 7,71 5,87 - - - Cmin (ng/mL) - - - 0,23 - - - - AUC 0-24 (ng/mL.h) - - 52,23 44,73 16,23 9,20 - - DS = dose singola; DM = dose multipla

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi su animali, tibolone ha dimostrato attività anti-fertilità ed embriotossica a causa delle sue proprietà ormonali. Tibolone non è risultato teratogeno nel topo e nel ratto. Ha mostrato un potenziale teratogeno nel coniglio, a dosi simil-abortive (vedere paragrafo 4.6). In vivo tibolone non è genotossico. Benché sia stato osservato un effetto carcinogenico in alcuni ceppi di ratto (tumori epatici) e topo (tumori della vescica), la rilevanza clinica di questi effetti è incerta.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

- lattosio monoidrato - mannitolo (E421) - amido di patate - magnesio stearato (E470) - ascorbil palmitato (E304)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel blister e nell’astuccio originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister trasparenti di PVC-Alu confezionati in astucci contenenti 1 o 3 blister con 30 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento<e la manipolazione>

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Farmitalia S.r.l. Via Pinciana 25 00198 Roma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050150010 - "2,5 MG COMPRESSE" 1X30 COMPRESSE IN BLISTER PVC-AL 050150022 - "2,5 MG COMPRESSE" 3X30 COMPRESSE IN BLISTER PVC-AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo