TIBOLONE ARISTO

1. Denominazione del medicinale

Tibolone Aristo 2,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 2,5 mg di tibolone. Eccipiente (i) con effetti noti: lattosio monoidrato Ogni compressa contiene circa 75 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse rotonde e piatte da bianche a biancastre, di circa 6 mm di diametro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in post-menopausa, dopo più di un anno dalla menopausa. Per tutte le donne, la decisione di prescrivere tibolone deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi della paziente e, in particolare nelle donne di età superiore ai 60 anni, si deve tenere in considerazione il rischio di ictus (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia è di una compressa al giorno. Metodo di somministrazione Le compresse devono essere ingerite, con un po' d'acqua o altra bevanda, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Anziani Nelle pazienti anziane non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi della post-menopausa, deve essere usata la dose minima efficace, per il minor tempo possibile (vedere anche il paragrafo 4.4). Al trattamento con Tibolone Aristo non deve essere aggiunto un progestinico. Iniziare la terapia con Tibolone Arist

Le donne con menopausa spontanea devono iniziare il trattamento con Tibolone Aristo almeno 12 mesi dopo l’ultimo ciclo mestruale spontaneo. Nel caso di menopausa indotta chirurgicamente, il trattamento con Tibolone Aristo può iniziare immediatamente. Prima di iniziare il trattamento con Tibolone Aristo deve essere effettuata una valutazione di qualsiasi sanguinamento vaginale irregolare o inatteso, sia nell’ambito della TOS che al di fuori di essa, per il quale non vi sia una causa accertata (vedere paragrafo 4.3). Passaggio da una terapia ormonale sostitutiva (TOS) sequenziale o continua Se la donna proviene da una TOS con un preparato sequenziale, il trattamento con Tibolone Aristo deve iniziare il giorno dopo il completamento della terapia precedente. Se la donna proviene da una TOS con un preparato combinato-continuo, il trattamento può iniziare in qualunque momento. Compressa dimenticata Una compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si ricordi di farlo, a meno che non siano trascorse più di 12 ore. In quest’ultima circostanza, la dose dimenticata non deve essere presa e la compressa successiva deve essere assunta come di consueto. La dimenticanza di una compressa può aumentare la possibilità di emorragia da rottura e spotting.

4.3 Controindicazioni

• Gravidanza ed allattamento • Cancro della mammella pregresso, sospetto o accertato. In uno studio controllato con placebo, Tibolone Aristo ha aumentato il rischio di recidiva del cancro alla mammella • Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (ad es. carcinoma endometriale) • Sanguinamento genitale non diagnosticato • Iperplasia endometriale non trattata • Tromboembolia venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) • Patologie trombofiliche note (ad es. carenza di proteina C, di proteina S, o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4) • Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus o attacco ischemico transitorio) • Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma • Porfiria • Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, il tibolone deve essere iniziato solo nel caso in cui i sintomi influenzino sfavorevolmente la qualità della vita. In ogni caso, un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici deve essere effettuata almeno annualmente e il tibolone deve essere continuato solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio. Il rischio di ictus, di cancro della mammella e, nelle donne non isterectomizzate, di cancro dell’endometrio (vedere di seguito e paragrafo 4.8) deve essere attentamente valutato per ogni singola donna, alla luce dei fattori di rischio individuali e tenendo in considerazione la frequenza e le caratteristiche di entrambe le forme di cancro e dell’ictus, in termini di responsività al trattamento, morbilità e mortalità. L’evidenza riguardante il rischio associato con TOS o tibolone nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane. Esame medico e controlli successivi Prima di iniziare o riprendere una TOS o terapia con tibolone, deve essere eseguita un’anamnesi medica personale e familiare completa. Deve inoltre essere eseguita una visita generale (inclus

3 l’esame di pelvi e seno), guidata dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di frequenza e natura adattate al singolo caso. Le pazienti devono essere informate di riferire al medico qualsiasi cambiamento al seno (vedere di seguito “Cancro della mammella”). Devono essere eseguite indagini cliniche, inclusa una mammografia, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati ed adattati alle necessità cliniche del singolo caso. Condizioni che richiedono supervisione Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita attentamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Tibolone Aristo, in particolare: - Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi - Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito) - Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio ereditarietà di primo grado per il cancro della mammella - Ipertensione - Epatopatie (es. adenoma epatico) - Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare - Colelitiasi - Emicrania o cefalea (grave) - Lupus eritematoso sistemico - Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito) - Epilessia - Asma - Otosclerosi Ragioni per un’immediata sospensione del trattamento: Il trattamento deve essere immediatamente interrotto nel caso venga evidenziata una controindicazione e nei seguenti casi: - Ittero o deterioramento della funzione epatica - Aumento significativo della pressione arteriosa - Insorgenza di cefalea di tipo emicranico Iperplasia e carcinoma dell’endometrio - I dati disponibili ottenuti da studi clinici controllati e randomizzati sono contraddittori; tuttavia, studi osservazionali hanno consistentemente mostrato che le donne alle quali è prescritto il tibolone nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di aver diagnosticato un cancro dell’endometrio (vedere anche il paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumentava all’aumentare della durata d’uso. Tibolone aumenta lo spessore della parete dell’endometrio, misurato con ecografia transvaginale. - Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia episodica e spotting (vedere anche il paragrafo 5.1). Le donne devono essere avvisate di riferire qualunque emorragia episodica o spotting che fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento è stato interrotto. La donna deve essere inviata ad un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell’endometrio, per escludere forme maligne dell’endometrio. Cancro della mammella - Una metanalisi di studi epidemiologici prospettici, tra cui lo studio MWS (Million Women Study), ha mostrato un significativo aumento del rischio di cancro alla mammella in associazione all’utilizzo di una dose da 2,5 mg. Il rischio è divenuto evidente nell’arco di 3 anni di utilizzo ed è aumentato con la durata dell’assunzione, vedere paragrafo 4.8. Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo e il tempo necessario per tornare al valore basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS.

Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo. In riferimento a tibolone, non sono disponibili dati sulla persistenza del rischio dopo la relativa interruzione, ma non si può escludere un andamento simile. La terapia ormonale sostitutiva (TOS), in particolare il trattamento combinato estrogeno-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che possono influenzare negativamente il rilevamento radiologico del cancro al seno. Cancro ovarico Il cancro ovarico è molto più raro del cancro della mammella. L'evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce nel tempo dopo l'interruzione di essa. Alcuni ulteriori studi, compreso lo studio Women’s Health Initiative (WHI), suggeriscono che l’uso di TOS combinata può essere associato a un rischio simile, o un rischio lievemente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Nel Million Women Study è stato mostrato che il rischio relativo di cancro ovarico con l’uso di tibolone era simile al rischio associato con l’uso di altri tipi di TOS. Rischio di tromboembolismo venoso - La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici è associata ad un aumento del rischio di 1,3-3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). In uno studio epidemiologico che usava un database del Regno Unito, il rischio di TEV in associazione con tibolone era più basso rispetto al rischio associato con la TOS convenzionale, ma soltanto una piccola proporzione di donne usava correntemente tibolone e non può essere escluso un piccolo aumento del rischio rispetto al non uso. - Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un aumento del rischio di TEV e la TOS o il tibolone possono aumentare questo rischio. Pertanto la TOS è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). - I fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI>30 kg/m2 ), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti che sono nel periodo post-operatorio, è necessario che siano prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatoria. Se un’immobilizzazione prolungata deve seguire un intervento di chirurgia elettiva, si raccomanda, se possibile, la sospensione temporanea della TOS o del tibolone 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino a completa mobilizzazione della paziente. - In donne che non hanno una storia personale di TEV ma con un familiare di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’attenta consulenza sui suoi limiti (soltanto una proporzione di difetti trombofilici sono identificati tramite lo screening). Se nei familiari è identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi o se il difetto è “grave” (ad es., deficit di antitrombina, di proteina S, o di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS o il tibolone sono controindicati. - Le donne che sono già in terapia anticoagulante cronica richiedono un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio di un uso di TOS o di tibolone. - Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il medicinale deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi immediatamente in contatto con il medico in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. gamba gonfia e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Rischio di malattia coronaricaStudi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne con o senza presenza di CAD che ricevevano una TOS a base di estrogeni-progestinici o soltanto di estrogeni. In uno studio epidemiologico che usava il GPRD non è stata trovata alcuna evidenza di protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne in post-menopausa che ricevevano tibolone. Ictus ischemico - Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di base di ictus è fortemente correlato all’età e quindi l’effetto del tibolone è maggiore con l’aumentare dell’età. Altre condizioni - Non è previsto l’uso di Tibolone Aristo a scopo contraccettivo. - Il trattamento con Tibolone Aristo mostra una marcata diminuzione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da -16,7% con la dose di 1,25 mg a -21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultato dose dipendente; i livelli di LDL-C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note. - Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere accuratamente osservate. - Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS, poiché sono stati segnalati rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con estrogeni. - Il trattamento con Tibolone Aristo provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale. I livelli di T3 risultano inalterati. Tibolone Aristo riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l’ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante. - L’uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato o una TOS a base di soli estrogeni dopo i 65 anni. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché il tibolone può aumentare l’attività fibrinolitica del sangue, esso può aumentare l’effetto degli anticoagulanti. Questo effetto è stato dimostrato con il warfarin. Pertanto, le donne trattate contemporaneamente con Tibolone Aristo e anticoagulanti devono essere attentamente monitorate soprattutto quando si inizia o si interrompe un trattamento concomitante con Tibolone Aristo. Se necessario, si deve aggiustare la dose di warfarin. Le informazioni sulle interazioni farmacocinetiche con tibolone sono limitate. Uno studio in vivo ha mostrato che il trattamento concomitante con tibolone influenza moderatamente la farmacocinetica del midazolam, un substrato 3A4 del citocromo P450. Sulla base di questo dato, ci si può aspettare un’interazione con altri substrati CYP3A4. I composti induttori del CYP3A4 quali barbiturici, carbamazepina, idantoina e rifampicina possono aumentare il metabolismo di tibolone e di conseguenza influire sul suo effetto terapeutico. Preparati medicinali a base di erbe contenti l’erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici. Dal punto di vista clinico un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare ad una diminuzione dell’effetto e a variazioni nel profilo del sanguinamento uterino.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Tibolone Aristo è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Tibolone Aristo, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non vi sono dati clinici sull’impiego di Tibolone Aristo nelle donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Tibolone era teratogeno nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella specie umana non è noto. Allattamento Tibolone Aristo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il tibolone non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Questo paragrafo descrive gli effetti indesiderati registrati durante 21 studi controllati verso placebo (incluso lo studio LIFT), effettuati su 4.079 donne alle quali sono state somministrate dosi terapeutiche di tibolone (1,25 o 2,5 mg) e 3.476 donne alle quali è stato somministrato placebo. La durata del trattamento variava dai 2 mesi ai 4,5 anni. La tabella 1 mostra gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente in modo statisticamente significativo, durante il trattamento con tibolone rispetto al placebo. Tabella 1 Effetti indesiderati di Tibolone Aristo Classificazione per Sistemi ed Organi Comune(≥ 1/100, < Non comune (≥ 1/1 000, < Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Edema** Patologie gastrointestinali Dolore addominale basso Fastidio addominale** Patologia della cute e del tessuto sottocutaneo Crescita anormale dei capelli Acne Prurito** Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Secrezione vaginale Ispessimento della parete dell’endometrio Emorragia postmenopausale Dolorabilità mammaria Prurito genitale Candidiasi vaginale Emorragia vaginale Dolore pelvico Displasia della cervice Secrezione genitale Vulvovaginite Fastidio mammario Infezione fungina Micosi della vagina Dolore del capezzolo Esami diagnostici Aumento del peso corporeo Striscio cervicale anormale*

7 * Nella maggior parte dei casi si è trattato di modificazioni benigne. Non è stato riscontrato aumento delle patologie della cervice (carcinoma della cervice) nelle donne trattate con tibolone rispetto al placebo. ** Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post-marketing. La categoria di frequenza è stata stimata in base a rilevanti studi clinici. Nel comune uso terapeutico altri effetti indesiderati osservati includono: capogiri, eruzione cutanea, dermatosi seborroica, cefalea, emicrania, disturbi della vista (compresa visione offuscata), depressione, effetti sulla muscolatura scheletrica quali artralgia o mialgia e variazioni dei parametri di funzionalità epatica. Rischio di cancro della mammella - E’ stato segnalato un aumento fino a 2 volte del rischio di avere una diagnosi di cancro della mammella nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinico da più di 5 anni. - L’ aumento di rischio nelle utilizzatrici di una terapia a base di soli estrogeni e tibolone è sostanzialmente più basso rispetto a quello visto nelle utilizzatrici di combinazioni di estrogenoprogestinico. - Il livello del rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4) - Sono presentati i risultati del più grande studio epidemiologico (MWS). Tabella 2 Million Women study – Stima del rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di uso Fascia di età (anni) Ulteriori casi per 1.000 che non hanno mai usato la TOS per un periodo di 5 anni*2 Rapporto del rischio# Casi addizionali per 1.000 che hanno usato la TOS per un periodo di anni 5 (95%IC) TOS a base di soli estrogeni 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Terapia combinata estrogeno-progestinico 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) Tibolone 50-65 9-12 1,3 3 (0-6) *Con riferimento all'incidenza di base nei paesi industriali #Rapporto del rischio globale. Il rapporto del rischio non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata di uso. Rischio di cancro dell’endometrio Il rischio di cancro dell’endometrio è di 5 donne ogni 1.000 con un utero che non utilizza TOS o tibolone. Lo studio clinico randomizzato controllato verso placebo che includeva donne mai sottoposte a screening di base per anomalie dell’endometrio, e che, quindi, rifletteva la pratica clinica, ha individuato il rischio più alto di cancro dell’endometrio (studio LIFT, età media 68 anni). In questo studio non sono stati diagnosticati casi di cancro nel gruppo placebo (n=1.773) dopo 2,9 anni, rispetto a 4 casi di cancro dell’endometrio diagnosticati nel gruppo trattato con tibolone (n=1.746). Questo corrisponde ad una diagnosi di 0,8 casi addizionali di cancro dell’endometrio ogni 1.000 donne che in questo studio hanno usato tibolone per un anno (vedere paragrafo 4.4). Cancro ovarico L'uso di una TOS a base di soli estrogeni e o di estro-progestinici è stato associato ad un lieve aumento del rischio di diagnosi di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne attualmente in trattamento con TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che hanno assunto TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso addizionale su 2.000 utilizzatrici. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54

8 che non hanno assunto TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro ovarico nell’arco di 5 anni. Nel Million Women Study, l’assunzione di tibolone per 5 anni ha portato ad 1 caso aggiuntivo su 2.500 utilizzatrici (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico - Il rischio relativo di ictus ischemico non dipende dall’età o dalla durata di uso, ma come il rischio di base è strettamente dipendente dall’età, il rischio globale di ictus ischemico nelle donne che usano TOS o tibolone aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4. - Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha stimato un incremento di 2,2 volte del rischio di ictus nelle donne (età media 68 anni) che usavano 1,25 mg di tibolone (28/2.249), rispetto al placebo (13/2.257). La maggior parte degli ictus (80%) era di tipo ischemico. - Il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall’età. Pertanto, l’incidenza di base in un periodo di 5 anni è stimata pari a 3 per 1.000 donne di 50-59 anni e 11 per 1.000 donne di 60-69 anni di età. - Per le donne che usano tibolone per 5 anni, il numero di casi addizionali attesi dovrebbe essere di circa 4 per 1.000 donne di 50-59 anni e 13 per 1.000 donne di 60-69 anni. Sono state segnalate altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estrogeni e estrogenoprogestinico: - L’uso a lungo termine di soli estrogeni e TOS combinata a base di estrogeno-progestinico è stato associato ad un rischio di cancro ovarico lievemente aumentato. Nel Million Women Study 5 anni di TOS hanno dato luogo ad 1 caso addizionale per 2.500 utilizzatrici. Questo studio ha mostrato che il rischio relativo di cancro ovarico con tibolone era simile al rischio con altri tipi di TOS. - La TOS è associata con un aumento di 1,3-3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il manifestarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di uso della TOS (vedere paragrafo 4.4). Sono riportati i risultati degli studi WHI: Tabella 3 Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV oltre 5 anni di uso Fascia di età (anni) Incidenza per 1.000 donne nel braccio placebo oltre 5 anni Rapporto del rischio e (95%IC) Casi addizionali per 1.000 utilizzatrici di TOS Terapia orale a base di soli estrogeni * 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Terapia orale combinata a base di estrogeno-progestinico 50-59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1-13) *Studio in donne prive di utero - Il rischio di cardiopatia coronarica è lievemente aumentato nelle utilizzatrici di TOS combinata a base di estrogeno-progestinico di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Non c’è alcuna evidenza che suggerisca che il rischio di infarto del miocardio con tibolone è differente dal rischio che c’è con altra TOS. - malattia della colecisti - Disturbi della cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare - Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

La tossicità acuta del tibolone negli animali è molto bassa. Perciò non ci si aspetta che si manifestino sintomi tossici qualora più compresse vengano assunte simultaneamente; nei casi di sovradosaggio acuto è possibile che compaiano nausea, vomito e, nelle femmine, sanguinamento vaginale. Non è noto alcun antidoto specifico. Può essere attuato un trattamento sintomatico, se necessario.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco terapeutica: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, estrogeni, altri estrogeni, Codice ATC: G03CX01 Meccanismo d'azione e effetti farmacodinamici Dopo somministrazione orale, il tibolone viene rapidamente metabolizzato in tre composti che contribuiscono al profilo farmacodinamico di Tibolone Aristo. Due di questi metaboliti (3-OHtibolone e 3-OH-tibolone) possiedono un’attività estrogenica, mentre il terzo metabolita (isomero-4 del tibolone) possiede un’attività progestinica ed androgenica. Tibolone Aristo sostituisce la mancata produzione di estrogeni nelle donne in post menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Informazioni sugli studi clinici: • Sollievo dai sintomi da deficit estrogenico - Sollievo dai sintomi menopausali si verifica generalmente durante le prime settimane di trattamento. • Effetti sull’endometrio e sul profilo di sanguinamento - Ci sono state segnalazioni di iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio in pazienti trattate con tibolone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). - Amenorrea è stata segnalata nell’88% delle donne che usano 2,5 mg di tibolone dopo 12 mesi di trattamento. Emorragia da rottura e/o spotting sono stati segnalati nel 32,6% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento e nell’11,6% delle donne dopo 11-12 mesi di uso. • Effetti sul seno - Negli studi clinici la densità mammografica non è risultata aumentata nelle donne trattate con tibolone rispetto a placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, il tibolone viene rapidamente e ampiamente assorbito. Il cibo non ha effetti significativi sull’entità dell’assorbimento. Biotrasformazione A causa del rapido metabolismo, i livelli plasmatici di tibolone sono molto bassi. Anche i livelli plasmatici del Δ4-isomero sono molto bassi. Pertanto, non è possibile determinare alcuni dei parametri di farmacocinetica. I livelli del picco plasmatico dei 3α-OH e 3β-OH metaboliti sono più alti ma non vi è accumulo.

Tabella 4 - Parametri farmacocinetici di Tibolone Aristo (2,5 mg) Tibolone 3α-OH metabolita 3β-OH metabolita Δ4-isomero DS DM DS DM DS DM DS DM Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43 Caverage 1,88 Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65 T½ (h) 5,78 7,71 5,87 Cmin (ng/ml) 0,23 AUC0-24 (ng (ml.h) 53,23 44,73 16,23 9,20 DS = dose singola; DM = dose multipla Eliminazione L’escrezione del tibolone avviene principalmente sotto forma di metaboliti coniugati (per la maggior parte solfati). Parte del composto somministrato è escreto con le urine, ma la maggior parte viene eliminato attraverso le feci. I parametri farmacocinetici del tibolone e dei suoi metaboliti sono risultati indipendenti dalla funzionalità renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sugli animali il tibolone ha mostrato attività anti-fertilità ed embriotossica, in virtù delle proprie caratteristiche ormonali. Tibolone non è risultato teratogenico nel topo e nel ratto; esso ha mostrato un potenziale teratogenico nel coniglio, a dosi simil-abortive (vedere paragrafo 4.6). In vivo il tibolone non si è mostrato genotossico. Benché sia stato osservato un effetto carcinogenico in alcuni ceppi di ratto (tumori epatici) e topo (tumori della cistifellea), la rilevanza clinica di questi effetti è incerta.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di patate Magnesio stearato (vegetale) Ascorbil palmitato Lattosio monoidrato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister calendario in PVC/PVDC/Al in confezioni da 1x28 e 3x28 compresse. Blister in PVC/PVDC/Al in confezioni da 1x30 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Straβe 8-10 13435 Berlino Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 dicembre 2018 Data del rinnovo più recente: 27 marzo 2023

10. Data di revisione del testo