METOXSALENE S.A.L.F.

1. Denominazione del medicinale

Metoxsalene S.A.L.F. 20 microgrammi/ml soluzione per la modifica di frazione ematica

2. Composizione qualitativae quantitativa

Un ml di soluzione contiene 20 microgrammi di metoxsalene. Una fiala da 5 ml contiene 100 microgrammi di metoxsalene. Eccipienti con effetti noti: 200 mg di etanolo 96%, 17,2 mg di sodio per fiala. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per la modifica di frazione ematica. Soluzione trasparente, incolore. pH: 4.00 – 5.00

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Metoxsalene S.A.L.F. è indicato negli adulti per uso extracorporeo nel trattamento palliativo del linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) in stadio avanzato in pazienti che non hanno risposto ad altre forme di trattamento.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Metoxsalene è usato in combinazione con il sistema di fotoferesi, in accordo con il manuale di uso e il protocollo clinico. Durante ciascun trattamento di fotoferesi, il dosaggio di metoxsalene viene calcolato in base al volume di trattamento, utilizzando la seguente formula: Volume di trattamento x 0,017 ml di Metoxsalene S.A.L.F. per ciascun trattamento Ad esempio: Volume di trattamento = 240 ml x 0,017 ml = 4,1 ml di Metoxsalene S.A.L.F. Prima della fase di fotoattivazione la quantità di Metoxsalene S.A.L.F. prescritta viene iniettata nella sacca di ricircolazione. Modo di somministrazione Uso extracorporeo. Il contenuto della fiala non deve essere iniettato direttamente nel paziente, poiché non sono presenti studi sull’iniezione diretta di Metoxsalene S.A.L.F. nell’uomo. Nel processo di fotoferesi i componenti del sangue vengono separati. Gli eritrociti e il plasma in eccesso vengono reinfusi immediatamente nel paziente, mentre lo strato leucocitario (sangue arricchito di leucociti) e il plasma vengono raccolti nella sacca di radiazione. Nella quale il Metoxsalene S.A.L.F. viene aggiunto e viene irradiata la luce UVA, il tutto viene poi reinfuso ne

2 paziente. Devono essere osservate le seguenti regole di base: - la % dell’ematocrito della frazione ematica separata deve essere determinata, in quanto la presenza di globuli rossi interferisce con l’esposizione dei globuli bianchi alla radiazione UVA; - prima della radiazione con raggi UVA (nella sacca di radiazione) ai leucociti.si aggiungono anticoagulanti, soluzione isotonica salina e la quantità prescritta di Metoxsalene S.A.L.F. - le quantità raccolte per la terapia possono variare in base al peso corporeo, al volume di sangue e al metodo usato per la terapia (metodo on-line oppure offline); - durante la fotoattivazione, il sangue arricchito di leucociti viene irradiato con raggi UVA (12 J/cm2 ); - al termine del ciclo di fotoattivazione, le cellule fotoattivate vengono reinfuse attraverso la flebo. La durata raccomandata della reinfusione è di 20 minuti; - il ciclo di raccolta dello strato leucocitario viene ripetuto fino a sei volte, e la procedura completa di fotoferesi dura circa da 1.5 a 4 ore; - durante la terapia devono essere monitorate la pressione ematica, la velocità cardiaca e la temperatura corporea; Durata del trattamento Durante i primi tre mesi si raccomanda di eseguire il trattamento in due giorni consecutivi ogni 2 o 4 settimane. Dopo di che, si raccomandano cicli di trattamento di due giorni ogni 3-4 settimane. È stato dimostrato che frequenze di trattamento maggiori non portano a risultati migliori. Non appena ottenuta la risposta di trattamento massima, gli intervalli devono essere gradualmente estesi a 4-8 settimane e poi continuati come terapia di mantenimento ogni 8 settimane. La durata della terapia di fotoferesi deve essere di almeno 6 mesi. Nei pazienti che rispondono bene al trattamento o la cui patologia può essere stabilizzata offrendo loro una buona qualità della vita, la fotoferesi può essere eseguita per 2 anni o più. Le suddette raccomandazioni rappresentano linee guida generali. I cicli di terapia possono essere adattati su base individuale in base al quadro clinico specifico e alla risposta del paziente. Popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni di età) La sicurezza e l’efficacia di Metoxsalene S.A.L.F. nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite per questa indicazione. Insuffucienza epatica o renale Metoxsalene S.A.L.F. non è stato clinicamente testato in pazienti con insufficienza epatica o renale. Prima e durante la terapia devono essere monitorati regolarmente gli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

− Ipersensibilità al principio attivo, ad altri psoraleni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. − Co-presenza di un tumore cutaneo maligno (ad es. melanoma, basalioma o carcinoma a cellule squamose) − Malattia fotosensibile (ad es. porfiria, lupus eritematoso sistemico o albinismo) Nota: La fotochemioterapia extracorporea deve essere eseguita solo da personale specializzato e nell’ambito di istituzioni che dispongono di attrezzature adatte a questo trattamento. La terapia con psoraleni e irradiamento UV deve avvenire sotto continua supervisione da parte di un medico con adeguata formazione. Devono essere rigorosamente seguite le istruzioni operative fornite dall’azienda produttrice del sistema di fotoferesi e/o linee guida recenti sulla procedura.

3 − Uso da parte di uomini sessualmente attivi e donne in età fertile a meno che non venga utilizzata un’adeguata contraccezione durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6) − Afachia − Gravidanza e allattamento Controindicazioni alla procedura di fotoferesi: − Incapacità a tollerare la perdita transitoria di volume (ad es. a causa di cardiopatia grave, anemia grave, ecc) − Precedente splenectomia − Disturbo della coagulazione (ad es. anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina) − Conta leucocitaria superiore a 25.000/mm3

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La fotochemioterapia extracorporea deve essere eseguita solo da personale specializzato e nell’ambito di istituzioni che dispongono di attrezzature adatte a questo trattamento. La terapia con psoraleni e irradiamento UV deve avvenire sotto continua supervisione da parte di un medico con adeguata formazione. A causa della possibilità di danno irreversibile agli occhi che si verifica come effetto indesiderato, il paziente deve essere pienamente informato dei rischi di questo tipo di trattamento. Metoxsalene S.A.L.F. deve essere usato solo ex vivo e deve essere aggiunto direttamente ai leucociti separati. Se c’è la possibilità che il sangue sia stato danneggiato durante la procedura, deve essere reinfuso nel paziente solo se non è avvenuta emolisi. Precauzioni contraccettive Sia uomini che donne che sono stati trattati con Metoxsalene S.A.L.F. devono prendere adeguate precauzioni contraccettive sia durante che in seguito alla conclusione della terapia con fotoferesi. Ipotensione In alcuni pazienti, durante la terapia, può verificarsi l’ipotensione transitoria. Nella maggior parte dei pazienti resta asintomatica e scompare dopo la reinfusione del sangue. Occasionalmente, durante la fotoferesi deve essere infusa soluzione salina normale per stabilizzare la pressione sanguigna. I pazienti che assumono regolarmente antipertensivi devono attendere la fine della procedura di fotoferesi per assumere l’antipertensivo (vedere paragrafo 4.8). Ipertrigliceridemia Nei pazienti con livelli ematici aumentati di trigliceridi l’efficacia della procedura potrebbe essere limitata poiché la strumentazione per la fotoferesi non è in grado di separare i globuli bianchi dal sangue ricco di grassi. Pertanto i pazienti in procinto di subire un trattamento di fotoferesi devono stare a digiuno prima della terapia, il livello dei trigliceridi deve essere inferiore a 300 mg/dl all’inizio del trattamento. Formazione di cataratte L’esposizione di grandi dosi di raggi UVA causa cataratte negli animali, un effetto potenziato dalla somministrazione di metoxsalene orale. Poiché la concentrazione di metoxsalene nel cristallino umano è proporzionale al livello sierico, la concentrazione sarà sostanzialmente più bassa in seguito al trattamento con metoxsalene ex vivo rispetto alla concentrazione osservata dopo somministrazione orale. Ciò nonostante, se il cristallino viene esposto a raggi UVA durante il tempo in cui metoxsalene è presente nel cristallino, l’azione fotochimica può portare a legame irreversibile di metoxsalene alle proteine e ai componenti di DNA del cristallino. Per questa ragione, gli occhi del paziente vanno protetti dai raggi UVA con occhiali da sole avvolgenti opachi ai raggi UVAdurante il ciclo di trattamento e durante le 24 ore successive (vedere paragrafo 4.8). Effetti avversi sulla cute In seguito a somministrazione orale di psoralene (in cui le concentrazioni sieriche possono superar

4 200 ng/ml) l’esposizione alla luce solare o ai raggi UV (anche attraverso i vetri delle finestre) può causare gravi ustioni e, nel lungo termine, “invecchiamento precoce” della pelle. L’uso extracorporeo di Metoxsalene S.A.L.F. è associato ad un’esposizione sistemica molto inferiore al metoxsalene. Tuttavia, la quantità di fototossicità di questi livelli non è stata studiata sistematicamente. Pertanto, in via precauzionale, i pazienti devono evitare l’esposizione alla luce solare durante le 24 ore successive al trattamento di fotoferesi. La terapia può portare ad un aumento del rischio di tumore della pelle (basocellulare, melanoma e cellule squamose); questo rischio può essere maggiore con pelle chiara o precedentemente esposta a trattamenti prolungati con catrame e UVB, radiazioni ionizzanti o arsenico. Compromissione epatica Non sono disponibili informazioni specifiche sull’uso della fotoferesi con Metoxsalene S.A.L.F. in pazienti con compromissione epatica. Poiché per l’escrezione urinaria è necessaria una biotrasformazione epatica, è possibile che la compromissione epatica possa causare un’emivita prolungata di metoxsalene. Ciò può causare fotosensibilità prolungata. Nei pazienti con malattie epatiche, le precauzioni relative all’esposizione alla luce solare devono pertanto essere prolungate, se necessario. Insufficienza renale Benché numerosi pazienti con trapianto di rene e scarsa funzionalità renale siano stati trattati con fotoferesi, sono disponibili poche informazioni aggiuntive sull’uso di metoxsalene nei pazienti con danno renale. Nei pochi pazienti con trapianto di rene sottoposti al trattamento di fotoferesi non sono state prese precauzioni straordinarie, quali riduzione della dose o prolungamento della protezione dai raggi UV e le procedure sono state ben tollerate ed efficaci. Informazioni su alcuni eccipienti Metoxsalene S.A.L.F. contiene il 5% di etanolo (alcol): fino a 162 mg per un presunto volume di trattamento di 240 ml (4,1 ml di Metoxsalene S.A.L.F.). La quantità in volume di questo medicinale equivale a 4 ml di birra o 1,6 ml di vino. Con la somministrazione extracorporea si prevede un’esposizione sistemica bassa, e finora non sono stati osservati effetti clinici, tuttavia, il medico prescrittore deve tenere a mente le possibili interazioni con altri medicinali, si consiglia particolare cautela in caso di malattia epatica, alcolismo, epilessia, lesione cerebrale o malattia cerebrale. Metoxsalene S.A.L.F. contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è praticamente ‘senza sodio’. Questo medicinale contiene 17,2 mg di sodio per fiala (5 ml), equivalente allo 0.86% della dose massima di due grammi di sodio raccomandata per un adulto dalla WHO.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Fenitoina La fenitoina può indurre il metabolismo degli psoraleni. Se somministrati in concomitanza, l’insuccesso della terapia con metoxsalene può essere attribuito a questa interazione. Tolbutamide Il metoxsalene si lega in maniera elevata all’albumina sierica ma può anche essere spiazzato, in particolare dalla tolbutamide. L’uso concomitante di metoxsalene e tolbutamide può portare ad un’intensificazione della fotosensibilità. Citocromo P450 Il metoxsalene viene metabolizzato tramite il citocromo P450 (CYP1A2). Pertanto, è richiesta cautela se i medicinali metabolizzati principalmente da CYP1A2 (melatonina, xantine come la caffeina, teofillina) vengono somministrate in concomitanza. La co-somministrazione può prolungare l’emivita del metoxsalene e dar luogo ad una fotosensibilità prolungata. Benché sia stato dimostrato che metoxsalene è capace sia di induzione che di inibizione degli enzimi epatici, nell’uomo sembra agire principalmente come potente inibitore dei processi metabolici ossidativi microsomiali. Pertanto si può prevedere che le interazioni avvengano tra metoxsalen

5 altri medicinali il cui metabolismo coinvolge il sistema del citocromo P450 (in particolare CYP1A2). Le percentuali di clearance della caffeina erano ridotte in maniera pronunciata dopo il trattamento con metoxsalene. Sono stati identificati metaboliti coniugati e non coniugati, ma nessuno di loro ha mostrato attività farmacologicamente rilevante. Agenti di fotosensibilizzazione È necessaria cautela in pazienti che assumono in concomitanza agenti citotossici o fotosensibilizzanti: fluorochinoloni, furosemide, retinoidi, sulfoniluree, antralina, catrame di carbone, griseofulvina, acido nalidixico, sulfonamidi, tetracicline, derivati delle salicilanilidi alogenate, tiazidi, fenotiazine, blu di metilene, tolonio cloruro, rosa Bengala, metilarancio, anticoagulanti cumarinici orali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Sia uomini che donne trattati con Metoxsalene S.A.L.F. devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante e dopo il completamento della terapia di fotoferesi. Gravidanza I dati sull’uso di metoxsalene in donne in gravidanza sono fino ad ora assenti o limitati. I dati preclinici indicano che metoxsalene può danneggiare il feto quando è stato usato in animali in gravidanza. Pertanto, metoxsalene è controindicato per le donne in gravidanza o per quelle che programmano una gravidanza (vedi paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se metoxsalene viene escreto nel latto umano, pertanto Metoxsalene è controindicato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. I dati preclinici indicano che un’esposizione a lungo termine agli psoraleni orali a dosi elevate può avere effetti negativi sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Vista la possibilità che possa verificarsi instabilità cardiovascolare transitoria e vista la raccomandazione che i pazienti devono indossare occhiali da sole dopo la fotoferesi, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari immediatamente dopo il trattamento di fotoferesi.

4.8 Effetti indesiderati

Durante il corso della terapia, i pazienti hanno riportato effetti indesiderati lievi e transitori con l’uso extracorporeo del metoxsalenene, la frequenza degli effetti indesiderati può diminuire e generalmente non è necessaria l’interruzione della terapia. Le frequenze indicate nella tabella sottostante sono le seguenti: Molto comune: ≥ 1/10 Comune: ≥ 1/100 a <1/10 Non comune: ≥ 1/1.000 a <1/100 Raro: ≥ 1/10.000 a <1/1.000 Molto raro: <1/10.000 Frequenza non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Sistema corporeo Frequenza Effetto indesiderato Infezioni ed infestazioni Comune Infezioni Patologie dell'occhio Frequenza non nota Reazioni fototossiche, ad esempi

6 formazione di cataratta, corioretinite (vedere paragrafo 4.4) Sistema nervoso centrale Frequenza non nota Depressione, capogiro, cefalea, insonnia, malessere, ansia, vertigini. Patologie vascolari Comune Ipotensioni Edema Patologie gastrointestinali Comune Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Frequenza non nota Reazioni fototossiche, ad es. prurito o eritema (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Frequenza non nota Febbre (da 1 a 12 ore dopo la terapia può verificarsi febbre di grado basso) Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune Complicazioni dell’accesso venoso dopo venipuntura ripetuta Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Un sovradosaggio pericoloso di metoxsalene extracorporeo è altamente improbabile - al momento, non ci sono casi noti. Tossicità acuta da metoxsalene è stata riportata in seguito ad una singola somministrazione di 850 mg, il livello di tossicità era estremamente basso. Il paziente ha riscontrato nausea, vomito intenso e capogiri. In caso di sovradosaggio di metoxsalene, il paziente deve essere tenuto in una stanza oscurata per almeno 24 ore.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, immunostimolanti, codice ATC: L03AX Meccanismi d’azione Il metoxsalene è un membro della famiglia di composti fotosensibili (derivati delle furocumarine), che possono inibire la sintesi di DNA e RNA attraverso la formazione di addotti di timina mono o bifunzionali, mutazioni geniche e scambio di cromatidi fratelli. La formazione di complessi tra i filamenti di DNA genera un blocco della divisione cellulare, insieme al danneggiamento ossidativo di organelli citoplasmatici e membrane cellulari. Questi farmaci sono attivi solo se il tessuto contenente il composto di psoraleni viene esposto a raggi ultravioletti A (UVA). L’ipotesi generale è che il processo molecolare che porta alla morte cellulare per apoptosi coinvolge l’intercalazione del metoxsalene nel DNA a doppia elica all’interno del nucleo. I complessi acido nucleico – furocumarina che si formano durante questo processo di intercalazione coinvolge forze deboli di legame come le forze di van der Waals, i legami idrogeno e le forze idrofiliche. Tali forze di legame sono facilmente reversibili e, in assenza di fotoattivazione sono prive di conseguenze farmacologiche. Tuttavia, in seguito ad attivazione tramite assorbimento di raggi UVA, metoxsalene si lega alle basi di pirimidina dell’acido nucleico (timina, citosina e uracile) e forma legami crociati covalenti tra le due eliche di DNA. La reazione avviene in pochi microsecondi,

7 quando la radiazione viene spenta, il principio attivo torna immediatamente alla sua forma inerte. Nonostante l’uso sicuro ed efficace della fotoferesi, il meccanismo di azione resta da chiarire. Ci sono buone evidenze che la fotoferesi induce una risposa immuno-mediata nei confronti dei cloni delle cellule T maligne. La precoce osservazione che risposte cutanee ed ematologiche significative potevano essere indotte dall'esposizione mensile di meno del 10% del sangue periferico a UVA e metoxsalene ha portato ad affermare che la fotoferesi extracorporea doveva essere una procedura immunomodulante. Il meccanismo di azione proposto coinvolge i seguenti processi: (1) l’induzione dell’apoptosi delle cellule T maligne, (2) la conversione di monociti circolanti in cellule dendridiche immature (DCs), (3) la presentazione di DCs tumorali a cellule T citotossiche, e (4) espansione di una popolazione di cellule T citotossiche contro i cloni maligni di cellule T. Effetti farmacodinamici La formazione di fotoaddotti causa l’arresto proliferativo dei linfociti e, nell’arco di 72 ore, questi muoiono. Questo effetto acuto sulle cellule T è probabilmente un effetto minore rispetto all’efficacia terapeutica. Un numero di evidenze sempre maggiore suggerisce che la fotoferesi possa agire come immunomodulatore determinando l’aumento delle risposte antitumorali sistemiche. La fotochemioterapia extracorporea (fotoferesi) combina la fototerapia con la leucoferesi e si basa sugli effetti lesivi sul DNA provocati dalla luce combinata con il metoxsalene fotoattivato sui linfociti T patogenici. Efficacia e sicurezza clinica Uno studio ha valutato la sicurezza e l’efficacia della fotoferesi extracorporea in pazienti che soffrono di linfoma cutaneo a cellule T a diversi stadi (CTCL), 17 pazienti, 3 con eritrodermia e 14 con placche o stadio tumorale. I pazienti sono stati trattati principalmente solo con ECP: solo pochi pazienti hanno ricevuto una terapia concomitante. Le risposte parziali sono state ottenute non solo nei pazienti con CTCL iniziale (stadio IB) ma anche in tumori progrediti (stadio IVa). In seguito ad un trattamento di sei mesi, i pazienti che rispondevano parzialmente hanno mostrato un aumento nel loro sangue periferico delle cellule NK (P < 0.01). In generale, questi risultati indicano che la fotoferesi extracorporea è sicura ed efficace nel trattamento di qualsiasi forma di CTCL. Per valutare l’efficacia della fotoferesi nel trattamento delle manifestazioni cutanee del linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), è stato condotto uno studio in aperto non-randomizzato a braccio singolo. Nello studio, 51 pazienti sono stati trattati con metoxsalene in combinazione con un sistema di fotoferesi, il 33% ha riportato una risposta clinica adeguata, 15 delle 17 risposte sono state riscontrate entro sei mesi dal trattamento. Per valutare la risposta del paziente al trattamento negli studi clinici della fotoferesi extracorporea (ECP) sono stati utilizzati i punteggi totali cutanei. Una riduzione del punteggio del 25% mantenuta per quattro settimane consecutive è stata considerata una risposta positiva alla terapia con fotoferesi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Somministrazione La fotoferesi extracorporea è un processo nel quale le cellule periferiche monucleari del sangue extracorporee sono esposte a radiazioni UVA in presenza di metoxsalene. I linfociti trattati che vengono reinfusi nel paziente andranno in apoptosi in 48-72 ore. In uno studio condotto su 16 pazienti, la quantità di metoxsalene necessaria per uso extracorporeo è stata confrontata con la quantità di metoxsalene orale necessario per ottenere livelli simili di sostanza attiva nella frazione leucocitaria. È stato dimostrato che per la procedura extracorporea sono state usate tra 1/250 e 1/500 rispetto alle quantità utilizzate per uso orale. In uno studio clinico, i livelli plasmatici di metoxsalene sono stati misurati 30 minuti dopo la reinfusione delle cellule fotoattivate, nel 82% dei 754 campioni misurati le concentrazioni erano meno di 10 ng/ml con un media plasmatica di approssimativamente di 25 ng/ml. Distribuzione Durante la fotoferesi extracorporea, l’assorbimento cellulare di metoxsalene mostra che un equilibri

8 tra cellule e plasma viene raggiunto entro 2 minuti. In seguito ad un’applicazione topica, il metoxsalene penetra rapidamente nell’epidermide e nel derma, e le alte concentrazioni raggiunte rimangono costanti per un periodo di 16 ore. i I range di distribuzione relativa si aggirano tra 1 e 9 L/kg. Negli studi condotti sull’uomo l’88-91% del metoxsalene radioattivo somministrato oralmente è stato riscontrato legato alle proteine. Questo porta a concentrazioni dal valore di 50-2000 ng equivalenti di metoxsalene/ml di plasma. Queste concentrazioni sono state ottenute in seguito a dosaggi terapeutici. Biotrasformazione Il metoxsalene ha un’emivita plasmatica è di circa 1 ora, ma la pelle rimane sensibile alla luce per 812 ore. Il farmaco ha una clearance metabolica alta ma variabile ed è quasi completamente metabolizzato. Il metoxsalene viene completamente metabolizzato nel fegato tramite idrossilazione e glucuronidazione. Eliminazione Il metoxsalene è ampiamente metabolizzato e il farmaco immodificato viene secreto nelle urine. L’eliminazione sierica è nell’ordine di 0.5 a 2 ore. Approssimativamente l’80% della dose è escreta nelle urine dopo 8 ore. Altri autori riportano un’eliminazione entro le 12 ore fino al 90% nell’uomo. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica specifici in pazienti con insufficienza epatica orenale, in pazienti anziani o nella popolazione pediatrica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Effetti preclinici sono stati osservati solo per esposizioni significativamente superiori rispetto all’esposizione massima nell’uomo e hanno quindi scarsa rilevanza clinica. Gli effetti del metoxsalene nei topi sono stati studiati attraverso diverse vie di somministrazione inclusa applicazione cutanea o iniezione intraperitoneale in combinazione con esposizione con UVA. In uno studio di tossicità per lo sviluppo, sono state somministrate dosi di 40,80 o 105 mg/kg/giorno tramite sonda gastrica in coniglie gravide al giorno 6-19 di gestazione. I risultati indicano che la LOAEL per la tossicità materna indotta da metoxsalene era di 80mg/kg/giorno. La tossicità per lo sviluppo NOAEL era maggiore o uguale a 105 mg/kg. Pertanto il metoxsalene, a dosi che causano una lieve tossicità materna, non influisce sulla crescita, sulla vitalità o sullo sviluppo morfologico del feto. La dose più bassa di questi dosaggi, 80 mg/kg/giorno, è 4000 volte maggiore della singola dose di Metoxalene S.A.L.F. su una base di mg/m2. Il metoxsalene ha dimostrato di essere mutageno nella Salmonella e in studi di carcinogenesi nei ratti, risultati positivi alla Salmonella hanno mostrato una correlazione con la presenza di tumori nei ratti. In test di mutagenesi batterici, in presenza di S9 il metoxsalene produce una risposta positiva in quattro ceppi di Salmonella typhimurium.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicole propilenico Sodio cloruro Sodio acetato triidrato Etanolo 96% Acido acetico glaciale Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Metoxsalene può essere assorbito dal PVC o altri materiali sintetici. Una volta che Metoxsalene S.A.L.F. soluzione è stato aspirato in una siringa di plastica deve essere immediatamente iniettato nella sacca di fotoattivazione. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o soluzioni per infusione.

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale di vetro ambrato (tipo I), 5 ml Confezioni: confezione da 5 fiale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Metoxsalene S.A.L.F. non deve essere diluito. Il contenuto della fiala deve essere iniettato nel sistema di fotoferesi immediatamente dopo essere stato aspirato tramite la siringa. Il contenuto della fiala non deve essere iniettato direttamente nei pazienti. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

S.A.L.F. S.p.A. Laboratorio Farmacologico – Via Marconi, 2 – 24069 Cenate Sotto (BG)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050703014 - "20 Mcg/Ml Soluzione Per La Modifica Di Frazione Ematica" 5 Fiale In Vetro Da 5 Ml

9. Datadellaprimaautorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Datadi revisione deltesto