NINTEDANIB EG

4.1 Indicazioni terapeutiche

Nintedanib Accord è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (idiopathic
pulmonary fibrosis, IPF).
Nintedanib Accord è inoltre indicato negli adulti per il trattamento di malattie interstiziali polmonari
(interstitial lung disease, ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo (vedere paragrafo 5.1).
Nintedanib Accord è indicato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni per il
trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti progressive clinicamente significative
(vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Nintedanib Accord è indicato negli adulti,adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anniper il
trattamento della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (systemic sclerosis
associated interstitial lung disease, SSc-ILD).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti: il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella gestione di malattie per cui Nintedanib
Accord è approvato.
Pazienti pediatrici: il trattamento deve essere iniziato solo dopo il coinvolgimento di un’équipe
multidisciplinare (clinici, radiologi, patologi) con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di malattie
interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti.
Posologia
Adulti
• Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)
• Altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo
• Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD)
La dose raccomandata è 150 mg di nintedanib due volte al giorno somministrati a circa 12 ore di distanza.
La dose da 100 mg due volte al giorno è raccomandata solo nei pazienti che non tollerano la dose da 150
mg due volte al giorno.
Se viene dimenticata una dose, la somministrazione successiva deve essere ripresa all’orario previsto e
alla dose raccomandata. Se viene dimenticata una dose, il paziente non deve prendere una dose
aggiuntiva. La dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg non deve essere superata.
Aggiustamenti della dose
In aggiunta al trattamento sintomatico quando applicabile, la gestione delle reazioni avverse a
Nintedanib Accord (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) può prevedere la riduzione della dose e la sospensione
temporanea del trattamento finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il
proseguimento della terapia. Il trattamento con nintedanib Accord può essere ripreso alla dose intera
(150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei
pazienti adulti). Se il paziente adulto non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con
Nintedanib Accord deve essere interrotto.
Se diarrea, nausea e/o vomito persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la
terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Il
trattamento può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o alla
dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti). In caso di diarrea, nausea e/o vomito severi
e persistenti nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Nintedanib Accord deve essere
interrotta (vedere paragrafo 4.4).
In caso di sospensione dovuta all’aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina
aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), quando le transaminasi
sono tornate ai valori basali il trattamento con Nintedanib Accord può essere reintrodotto a una dose
ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) che può essere successivamente aumentata alla
dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per raccomandazioni specifiche relative alla riduzione della dose per la gestione delle reazioni avverse nella
popolazione pediatrica, vedere Tabella 1.
Bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni
• Trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti progressive clinicamente
significative
• Trattamento della malattia polmonare interstiziale associata a sclerosi sistemica (SSc ILD)
Nei pazienti con epifisi non saldate, la crescita deve essere monitorata regolarmente e si raccomanda una
valutazione delle alterazioni delle placche epifisarie mediante esami annuali di imaging delle ossa. Nei
pazienti che sviluppano segni di compromissione della crescita o alterazioni delle placche epifisarie deve
essere considerata la sospensione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
È necessario effettuare regolari visite di controllo dentali almeno una volta ogni 6 mesi fino al completo
sviluppo dei denti (vedere paragrafio 4.4 e 4.8).
La dose raccomandata di Nintedanib Accord per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni si basa
sul peso del paziente ed è somministrata due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza (vedere Tabella 1).
La dose deve essere aggiustata in base al peso con il progredire del trattamento.
Tabella 1: Dose di nintedanib e raccomandazione di dose ridotta in milligrammi (mg) per peso
corporeo in chilogrammi (kg) per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 anni e 17 anni
Intervallo di peso

Dose di nintedanib

Dose ridotta di nintedanib*

13,5** ‑ 22,9 kg

50 mg (due capsule da 25 mg#) 25 mg (una capsula da 25 mg#)
due volte al giorno
due volte al giorno

23,0 ‑ 33,4 kg

75 mg (tre capsule da 25 mg#) 50 mg (due capsule da 25 mg#)
due volte al giorno
due volte al giorno

100 mg (una capsula da 100 mg o 75 mg (tre capsule da 25 mg#)
quattro capsule da 25 mg#) due due volte al giorno
volte al giorno
≥ 57,5 kg e oltre
150 mg (una capsula da 150 mg o 100 mg (una capsula da 100 mg o
sei capsule da 25 mg#) due volte 4 capsule da 25 mg#) due volte al
al giorno
giorno
*La dose ridotta è raccomandata nei bambini e negli adolescenti con lieve compromissione epatica (Child
Pugh A) e per la gestione delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica. Per ulteriori informazioni
sulla gestione delle reazioni avverse al farmaco, vedere sopra.
33,5 ‑ 57,4 kg

**Peso inferiore a 13,5 kg:
Il trattamento deve essere sospeso qualora il peso del paziente scenda al di sotto di 13,5 kg.
# Nintedanib Accord è disponibile solo in capsule molli da 100 mg e 150 mg. Pertanto, non è possibile
somministrare Nintedanib Accord a pazienti pediatrici che necessitano di una dose inferiore a 100 mg.
Qualora fosse necessaria una dose alternativa, si dovranno utilizzare altri prodotti contenenti nintedanib che
offrono tale opzione.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia. Non è
necessario alcun aggiustamento della dose a priori nei pazienti anziani. Nei pazienti di età ≥ 75 anni è più
probabile che sia necessaria una riduzione della dose per gestire gli effetti avversi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti adulti e pediatrici con
compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di Nintedanib
Accord non sono state studiate nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale severa
(clearance della creatinina < 30 mL/min).
Compromissione epatica
Nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) la dose raccomandata di Nintedanib
Accord è 100 mg due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza. Nei pazienti pediatrici con compromissione
epatica lieve (Child Pugh A) è raccomandata una dose iniziale ridotta (vedere tabella 1). Nei pazienti adulti
e pediatrici con compromissione epatica lieve (Child Pugh A), deve essere presa in considerazione la
sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento per la gestione delle reazioni avverse.
La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti adulti e pediatrici con
compromissione epatica classificata come Child Pugh B e C. Il trattamento con Nintedanib Accord dei
pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C)
non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6
anni. Pertanto, il trattamento con nintedanib non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.
Nintedanib non è stato studiato in pazienti di peso inferiore a 13,5 kg e, pertanto, non è raccomandato in
questa popolazione (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
Nintedanib Accord è per uso orale. Le capsule devono essere assunte con il cibo; la capsula deve essere
deglutita intera con acqua e non deve essere masticata. La capsula non deve essere aperta o frantumata
(vedere paragrafo 6.6).
Le capsule di Nintedanib Accord possono essere assunte con una piccola quantità (un cucchiaino) di cibo
morbido, come purea di mela o budino al cioccolato, freddo o a temperatura ambiente e devono essere
deglutite immediatamente senza masticare, per assicurare che la capsula rimanga intatta.

4.3 Controindicazioni

• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
• Ipersensibilità a nintedanib, alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Patologie gastrointestinali
Diarrea
Negli studi clinici,la diarrea è stata la reazione avversa gastrointestinale più frequentemente riportata
(vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti, la reazione avversa è stata di intensità da lieve
a moderata e si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati gravi casi di diarrea che hanno
portato a disidratazione e disturbi elettrolitici. I pazienti devono essere trattati alla comparsa dei primi
segni, con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio
loperamide, e può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione della terapia. Il trattamento
con nintedanib può essere ripreso ad una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2). In caso
di diarrea severa persistente nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con nintedanib deve essere
interrotta.
Nausea e vomito
Nausea e vomito sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate frequentemente (vedere
paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti con nausea e vomito, l’evento è stato di intensità da
lieve a moderata. Negli studi clinici, la nausea ha determinato l’interruzione del trattamento con
nintedanib in percentuali fino al 2,1% dei pazienti e il vomito ha determinato l’interruzione del
trattamento con nintedanib in percentuali fino all’1,4% dei pazienti.
Se i sintomi persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica)
può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Il trattamento può essere
ripreso ad una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose). In caso
di sintomi severi e persistenti la terapia con nintedanib deve essere interrotta.
Funzionalità epatica
La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica
moderata (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C). Pertanto, il trattamento con nintedanib non è
raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). A causa dell’esposizione aumentata, il rischio
di reazioni avverse può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child
Pugh A). I pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) devono essere trattati con
una dose ridotta di nintedanib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci, incluso
danno epatico severo con esito fatale. Nella maggior parte dei casi, gli eventi epatici si sono verificati
entro i primi tre mesi di trattamento. Pertanto, i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina
devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e durante il primo mese di trattamento con
nintedanib. I pazienti devono poi essere monitorati a intervalli regolari nei successivi due mesi di
trattamento e in seguito periodicamente, ad es. ad ogni visita del paziente o come clinicamente indicato.
Nella maggior parte dei casi gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina ematica
(ALKP), gamma glutamil transferasi (GGT), vedere paragrafo 4.8) e della bilirubina erano reversibili
a seguito di riduzione o interruzione della dose. Se vengono rilevati aumenti delle transaminasi (AST o
ALT) > 3 xULN, è raccomandata la riduzione della dose o la sospensione della terapia con nintedanib
e il paziente deve essere strettamente monitorato. Quando le transaminasi sono tornate ai valori basali,
il trattamento con nintedanib può essere ripreso a una dose intera o reintrodotto a una dose ridotta che
può essere successivamente aumentata alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Se l’aumento dei test epatici è associato a segni o sintomi clinici di danno epatico, ad es. ittero, il
trattamento con nintedanib deve essere interrotto in modo permanente. Devono essere ricercate cause
alternative dell’aumento degli enzimi epatici.
I pazienti adulti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di sesso femminile hanno un rischio più
elevato di aumento degli enzimi epatici. L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età
del paziente, ciò può causare anche un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere
paragrafo 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di
rischio.
Funzione renale
Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con
esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per
quei pazienti che presentano fattori di rischio di compromissione/insufficienza renale. In caso di
compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia
(vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Emorragia
L’inibizione del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) può essere associata
ad aumento del rischio di sanguinamento.
I pazienti con un rischio noto di sanguinamento, inclusi i pazienti con predisposizione ereditaria al
sanguinamento o i pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante a dose piena, non sono stati
inclusi negli studi clinici. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di
sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali (inclusi i pazienti sottoposti e non
sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento).
Pertanto questi pazienti devono essere trattati con nintedanib se i benefici previsti superano il rischio
potenziale.
Eventi tromboembolici arteriosi
I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi dagli studi clinici. Negli studi
clinici in pazienti adulti, eventi tromboembolici arteriosi non sono stati segnalati frequentemente (2,5%
con nintedanib contro 0,7% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con nintedanib contro 0,9% con il
placebo per INBUILD; 0,7% con nintedanib contro 0,7% con il placebo per SENSCIS). Negli studi
INPULSIS, una percentuale maggiore di pazienti ha manifestato infarti miocardici nel gruppo
nintedanib (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,5%), mentre gli eventi avversi riconducibili a patologia
cardiaca ischemica si sono verificati con frequenze simili nei gruppi nintedanib e placebo. Nello studio
INBUILD, l’infarto miocardico è stato osservato con frequenze ridotte: 0,9% con nintedanib contro
0,9% con il placebo. Nello studio SENSCIS l’infarto miocardico è stato osservato con frequenze ridotte
nel gruppo trattato con placebo (0,7%) e non è stato osservato nel gruppo trattato con nintedanib.
Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse
le patologie coronariche note. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta
deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Aneurismi e dissezioni arteriose
L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione
di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con nintedanib, questo rischio deve essere
attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di
aneurisma.
Tromboembolismo venoso
Negli studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti
trattati con nintedanib. A causa del meccanismo d’azione di nintedanib i pazienti possono
presentare un maggiore rischio di eventi tromboembolici.
Perforazioni gastrointestinali e colite ischemica
Negli studi clinici in pazienti adulti, la frequenza dei pazienti con perforazione è risultata fino allo 0,3%
in entrambi i gruppi di trattamento. A causa del meccanismo d’azione di nintedanib, i pazienti possono
presentare un maggiore rischio di perforazioni gastrointestinali. Nel periodo successivo alla
commercializzazione sono stati riportati casi di perforazioni gastrointestinali e casi di colite ischemica,
alcuni dei quali sono risultati fatali. Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti
con pregressi interventi di chirurgia addominale, con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia
diverticolare o in trattamento concomitante con corticosteroidi o FANS. Nintedanib deve essere iniziato
solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia addominale. La terapia con nintedanib deve
essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale o colite
ischemica. Eccezionalmente, nintedanib può essere reintrodotto dopo la risoluzione completa della
colite ischemica e l’attenta valutazione delle condizioni del paziente e di altri fattori di rischio.
Proteinuria nel range nefrosico e microangiopatia trombotica
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati pochissimi casi di proteinuria nel
range nefrosico, con o senza compromissione della funzione renale. In singoli casi, i reperti istologici
erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali. Dopo la sospensione
del trattamento con nintedanib è stata osservata un’inversione dei sintomi, in alcuni casi con proteinuria
residua. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in
considerazione l’interruzione del trattamento. Gli inibitori del pathway del VEGF sono stati associati a
microangiopatia trombotica (thrombotic microangiopathy, TMA), inclusi pochissimi casi segnalati con
nintedanib. Se compaiono reperti di laboratorio o clinici associati a TMA in un paziente che assume
nintedanib, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso e deve essere completata una valutazione
approfondita della TMA.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati alcuni casi di sindrome da
encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).
La PRES è un disturbo neurologico (confermato mediante imaging a risonanza magnetica) che può
manifestarsi con cefalea, ipertensione, disturbi visivi, convulsioni, letargia, confusione e altre alterazioni
visive e neurologiche e può essere fatale. La PRES è stata segnalata con altri inibitori del VEGF.
In caso di sospetta PRES, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso. Non vi è esperienza sulla
ripresa della terapia con nintedanib in pazienti con pregressa PRES e una decisione in tal senso deve
essere lasciata alla raccomandazione del medico.
Ipertensione
La somministrazione di nintedanib può aumentare la pressione arteriosa. La pressione arteriosa
sistemica deve essere misurata periodicamente e secondo le indicazioni cliniche.
Ipertensione polmonare
I dati sull’uso di nintedanib in pazienti con ipertensione polmonare sono limitati.
I pazienti con ipertensione polmonare significativa (indice cardiaco ≤ 2 L/min/m², o
epoprostenolo/treprostinil per via parenterale o insufficienza ventricolare destra significativa) sono stati
esclusi dagli studi INBUILD e SENSCIS. Nintedanib non deve essere utilizzato in pazienti con
ipertensione polmonare severa. Nei pazienti con ipertensione polmonare da lieve a moderata si
raccomanda un attento monitoraggio.
Complicazione della guarigione delle ferite
Negli studi clinici non è stato osservato un aumento della frequenza della compromissione della
guarigione delle ferite. Sulla base del meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la
guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi specifici per indagare l’effetto di nintedanib sulla
guarigione delle ferite. Pertanto il trattamento con nintedanib deve essere iniziato, oppure ripreso in caso
di interruzione perioperatoria, in base al giudizio clinico riguardo ad un’adeguata guarigione della ferita.
Associazione con pirfenidone
Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio
farmacocinetico dedicato su pazienti con IPF. Sulla base dei risultati, non vi è alcuna evidenza di
un’interazione farmacocinetica rilevante farmaco-farmaco tra nintedanib e pirfenidone somministrati
in associazione (vedere paragrafo 5.2). Data la similarità dei profili di sicurezza di entrambi i
medicinali, sono attese reazioni avverse aggiuntive, comprese quelle gastrointestinali ed epatiche. Non
è stato stabilito il rapporto beneficio/rischio dell’associazione con pirfenidone.
Effetto sull’intervallo QT
Non è stata osservata evidenza di prolungamento dell’intervallo QT per nintedanib nel programma di
studi clinici (paragrafo 5.1). Poiché altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano notoriamente un effetto
sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib ai pazienti che
possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.
Reazioni allergiche
Nei soggetti con allergia alla soia, i prodotti dietetici a base di soia notoriamente causano reazioni allergiche,
inclusa l’anafilassi severa (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con allergia nota alle proteine delle arachidi
hanno un maggiore rischio di manifestare reazioni severe alle preparazioni a base di soia.
Popolazione pediatrica
I dati relativi all’uso di nintedanib nei pazienti pediatrici sono limitati a un piccolo sottoinsieme di malattie
interstiziali polmonari fibrosanti (vedere paragrafo 5.1). Questo sottoinsieme non copre tutte le eziologie
associate alle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive nei pazienti pediatrici.
Esiste una maggiore incertezza circa l’entità del beneficio del trattamento nei pazienti pediatrici rispetto agli
adulti.
Le precauzioni elencate sopra per i pazienti adulti devono essere seguite anche nei pazienti pediatrici.
Per le raccomandazioni specifiche sulla riduzione della dose nella popolazione pediatrica, vedere la Tabella
1.
Le particolarità della popolazione pediatrica sono descritte di seguito:
Sviluppo osseo e crescita
Negli studi preclinici sono state osservate alterazioni reversibili delle placche epifisarie (vedere paragrafo
5.3). Nello studio clinico pediatrico, non sono state osservate riduzioni significative del tasso di crescita
durante il trattamento con nintedanib. Tuttavia, non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei
pazienti pediatrici.
Nei pazienti con epifisi non saldate, la crescita deve essere monitorata regolarmente e si raccomanda una
valutazione delle alterazioni delle placche epifisarie mediante esami annuali di imaging delle ossa. Nei
pazienti che sviluppano segni di compromissione della crescita o alterazioni delle placche epifisarie deve
essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Disturbi dello sviluppo dei denti
Negli studi preclinici sono stati osservati disturbi dello sviluppo dei denti (vedere paragrafo 5.3). Nello
studio clinico pediatrico, il rischio di disturbi dello sviluppo dei denti non è stato confermato.
A scopo precauzionale, è necessario effettuare regolari visite di controllo dentali almeno una volta ogni 6
mesi fino al completo sviluppo dei denti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Glicoproteina P (P-gp)
Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione con ketoconazolo,
un potente inibitore della P-gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte per quanto
riguarda l’AUC e di 1,83 volte per quanto riguarda la Cmax in uno studio specifico di interazione
farmacologica. In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un induttore potente della
P-gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% per quanto riguarda l’AUC e al 60,3% per
la Cmax nella co-somministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib.
Alcuni inibitori potenti della P-gp (ad esempio ketoconazolo, eritromicina o ciclosporina), se
somministrati in associazione con nintedanib, possono aumentare l’esposizione a nintedanib. In tali casi
i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib. La gestione
delle reazioni avverse può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della
terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2).
Gli induttori potenti della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San
Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib. In caso di co-somministrazione, deve essere
considerata la scelta di un medicinale alternativo che abbia un potenziale di induzione della P-gp
minimo o assente.
Enzimi del citocromo (CYP)
Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib è mediata dal CYP. Nintedanib e i suoi
metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non inibivano né
inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che la probabilità di
interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo mediato dal CYP sia bassa.
Somministrazione concomitante con altri medicinali
La somministrazione concomitante di nintedanib con contraccettivi ormonali orali non ha alterato in
misura rilevante la farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di nintedanib con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di
nintedanib (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione
Nell’uomo nintedanib può causare danni al feto (vedere paragrafo 5.3). Alle donne in età fertile deve
essere consigliato di evitare le gravidanze durante il trattamento con nintedanib e di usare metodi
contraccettivi altamente efficaci all’inizio del trattamento, durante il trattamento con nintedanib e per
almeno 3 mesi dall’ultima dose. Nintedanib non influenza in misura rilevante l’esposizione plasmatica
a etinilestradiolo e levonorgestrel (vedere paragrafo 5.2). L’efficacia dei contraccettivi ormonali orali
può essere compromessa in caso di vomito e/o diarrea o altre condizioni che possono influire
sull’assorbimento. Alle donne che assumono contraccettivi ormonali orali e che presentano tali
condizioni deve essere consigliato l’uso di un metodo contraccettivo altamente efficace alternativo.
Gravidanza
Non ci sono informazioni sull’uso di nintedanib nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli
animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3).
Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la
gravidanza (vedere paragrafo 4.3) e, prima dell trattamento con nintedanib, è necessario eseguire un test
di gravidanza, e, ove opportuno, durante il trattamento.
Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante
la terapia con nintedanib.
Se è in corso una gravidanza durante la terapia con nintedanib, il trattamento deve essere interrotto e la
paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto.
Allattamento
Non esistono informazioni sull’escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte materno.
Gli studi preclinici hanno mostrato che piccole quantità di nintedanib e i relativi metaboliti (≤ 0,5%
della dose somministrata) sono escrete nel latte dei ratti. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere
escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con nintedanib.
Fertilità
Sulla base degli studi preclinici non esiste evidenza di compromissione della fertilità maschile (vedere
paragrafo 5.3). Da studi di tossicità cronica e subcronica, non vi è evidenza di compromissione della
fertilità femminile nel ratto ad un livello di esposizione sistemica paragonabile al livello raggiunto con
la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 150 mg due volte al giorno (vedere
paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nintedanib Accord altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti
devono essere invitati a usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari durante il
trattamento con Nintedanib Accord.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, le reazioni avverse
segnalate con maggiore frequenza associate all’uso di nintedanib includevano diarrea, nausea e vomito,
dolore addominale, appetito diminuito, peso diminuito ed enzimi epatici aumentati.
Per la gestione di reazioni avverse selezionate, vedere paragrafo 4.4.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 2 fornisce un riassunto delle reazioni avverse al medicinale (ADR) secondo la
classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e per categorie di frequenza utilizzando la
convenzione seguente:
molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro
(≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla
base dei dati disponibili).
Tabella 2: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza
Frequenza
Altre ILD
Classificazione
per Fibrosi polmonare
fibrosanti
sistemi e organi
idiopatica
croniche con
termine preferito
fenotipo
progressivo
Patologie del sistema emolinfopoietico
Trombocitopenia
Non comune
Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Peso diminuito
Comune
Comune
Appetito ridotto
Comune
Molto comune
Disidratazione
Non comune
Non comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea
Comune
Sindrome
da Non nota
encefalopatia posteriore
reversibile
Patologie cardiache
Infarto miocardico
Non comune
Patologie vascolari
Sanguinamento (vedere Comune
paragrafo 4.4)
Ipertensione
Non comune
Non nota
Aneurismi e dissezioni
arteriose
Patologie gastrointestinali
Diarrea
Molto comune
Nausea
Molto comune
Dolore addominale
Molto comune
Vomito
Comune
Pancreatite
Non comune
Colite
Non comune
Patologie epatobiliari
Danno epatico indotto da Non comune
farmaci
Enzimi
Molto comune
Epatici aumentati
Alanina
Comune
aminotransferasi (ALT)
aumentata
Aspartato
Comune
aminotransferasi (AST)
aumentata
Gamma
glutamil Comune
transferasi
(GGT) aumentata
Iperbilirubinemia
Non comune
Fosfatasi
Non comune
alcalina ematica (ALKP)
aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea
Comune
Prurito
Non comune
Alopecia
Non comune
Patologie renali e urinarie
Malattia interstiziale
polmonare associata a
sclerosi sistemica
Non comune
Comune
Comune
Non nota

Comune
Non nota

Comune
Non nota

Non comune

Non nota

Comune

Comune

Comune
Non nota

Comune
Non nota

Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Non comune
Non comune

Molto comune
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Non nota
Non comune

Comune

Non comune

Molto comune

Molto comune

Molto comune

Comune

Comune

Comune

Comune

Comune

Non comune
Comune

Non nota
Comune

Comune
Non comune
Non comune

Non comune
Non comune
Non nota

Insufficienza
renale
(vedere paragrafo 4.4)
Proteinuria

Non nota

Non nota

Non comune

Non comune

Non comune

Non nota
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Diarrea
Negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1), la diarrea è stata l’evento gastrointestinale più frequentemente
riportato. Nella maggior parte dei pazienti, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata. Oltre i due
terzi dei pazienti che hanno manifestato diarrea hanno segnalato la prima insorgenza durante i primi tre
mesi di trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, gli eventi erano trattati con terapia antidiarroica,
riduzione della dose o interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Un riepilogo degli eventi di
diarrea riportati negli studi clinici è indicato nella Tabella 3.
Tabella 3: Diarrea negli studi clinici in 52 settimane
INPULSIS
INBUILD
Placebo
Nintedanib
Placebo Nintedanib
Diarrea
18,4%
62,4%
23,9%
66,9%
Diarrea severa
0,5%
3,3%
0,9%
2,4%
Diarrea che ha
0%
10,7%
0,9%
16,0%
portato
alla
riduzione della
dose di nintedanib
Diarrea che ha
0,2%
4,4%
0,3%
5,7%
portato
all’interruzione
di nintedanib

SENSCIS
Placebo Nintedanib
31,6%
75,7%
1,0%
4,2%
1,0%

22,2%

0,3%

6,9%

Enzimi epatici aumentati
Negli studi INPULSIS, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4) nel 13,6%
dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 2,6% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio
INBUILD, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici nel 22,6% dei pazienti trattati con nintedanib
rispetto al 5,7% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio SENSCIS, sono stati riportati aumenti
degli enzimi epatici nel 13,2% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 3,1% dei pazienti trattati
con placebo. Gli aumenti degli enzimi epatici erano reversibili e non erano associati a patologie epatiche
clinicamente manifeste.
Per maggiori informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti
della dose in caso di diarrea ed enzimi epatici aumentati, fare riferimento rispettivamente ai paragrafi
4.4 e 4.2.
Sanguinamenti
Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con sanguinamento è stata leggermente superiore nei
pazienti trattati con nintedanib oppure paragonabile tra i bracci di trattamento (10,3% con nintedanib
contro 7,8% con il placebo per INPULSIS; 11,1% con nintedanib contro 12,7% con il placebo per
INBUILD; 11,1% contro 8,3% con il placebo per SENSCIS). L’evento di sanguinamento più
comunemente riportato è stata l’epistassi non grave. Gravi eventi di sanguinamento sono stati osservati
con frequenze ridotte nei 2 gruppi di trattamento (1,3% con nintedanib contro 1,4% con il placebo per
INPULSIS; 0,9% con nintedanib contro 1,5% con il placebo per INBUILD; 1,4% contro 0,7% con il
placebo per SENSCIS).
Gli eventi di sanguinamento occorsi nel periodo successivo all’immissione in commercio includono,
ma non sono limitati a, l’apparato gastrointestinale, respiratorio e il sistema nervoso centrale. Di questi,
l’apparato gastrointestinale è stato quello più frequentemente coinvolto (vedere paragrafo 4.4).
Proteinuria
Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con proteinuria è stata bassa e comparabile tra i bracci di
trattamento (0,8% con nintedanib contro 0,5% con il placebo per INPULSIS; 1,5% con nintedanib
contro 1,8% con il placebo per INBUILD; 1,0% con nintedanib contro 0,0% con il placebo per
SENSCIS). Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica. Nel periodo
successivo alla commercializzazione sono stati segnalati pochissimi casi di proteinuria nel range
nefrosico, con o senza compromissione della funzione renale. In singoli casi, i reperti istologici erano
coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali. Dopo la sospensione del
trattamento con nintedanib è stata osservata un’inversione dei sintomi, in alcuni casi con proteinuria
residua. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in
considerazione l’interruzione del trattamento. (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Esistono dati limitati sulla sicurezza di nintedanib nei pazienti pediatrici.
Un totale di 39 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni è stato trattato in uno studio randomizzato, in doppio
cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, seguito da un trattamento in aperto con
nintedanib di durata variabile (vedere paragrafo 5.1). Coerentemente con il profilo di sicurezza osservato
nei pazienti adulti con IPF, altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e SSc‑ILD, le reazioni
avverse più comunemente segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state
diarrea (38,5%), vomito (26,9%), nausea (19,2%), dolore addominale (19,2%) e cefalea (11,5%).
Le patologie epatobiliari segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state
danno epatico (3,8%) e test della funzionalità epatica aumentato (3,8%). Data la limitatezza dei dati, non è
chiaro se il rischio di danno epatico indotto da farmaci sia simile nei bambini rispetto agli adulti (vedere
paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati preclinici, negli studi clinici pediatrici sono stati monitorati come rischi potenziali le
ossa, la crescita e lo sviluppo dei denti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.3).
La percentuale di pazienti con reperti patologici della placca epifisaria emergenti dal trattamento, che è
risultata simile tra i gruppi di trattamento alla settimana 24 (7,7% in entrambi i gruppi di trattamento). Fino
alla settimana 52, la percentuale di pazienti con reperti patologici è stata dell’11,5% per
nintedanib/nintedanib e del 15,4% per placebo/nintedanib.
La percentuale di pazienti con reperti patologici emergenti dal trattamento alla visita odontoiatrica o
all’imaging radiologico è stata pari al 46,2% nel gruppo nintedanib e al 38,5% nel gruppo placebo fino alla
settimana 24. Fino alla settimana 52, la percentuale di pazienti con reperti patologici è stata del 50,0% per
nintedanib/nintedanib e del 46,2% per placebo/nintedanib.
Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici. Esistono incertezze sul
potenziale impatto sulla crescita, sullo sviluppo dei denti, sulla pubertà e sul rischio di danno epatico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non esiste un antidoto né un trattamento specifici per il sovradosaggio da nintedanib. Due pazienti
inclusi nel programma oncologico hanno riportato un sovradosaggio massimo di 600 mg due volte al
giorno fino a otto giorni. Le reazioni avverse osservate erano coerenti con il profilo di sicurezza noto
per nintedanib, cioè enzimi epatici aumentati e sintomi gastrointestinali. Tali reazioni avverse si sono
risolte in entrambi i pazienti. Negli studi INPULSIS, un paziente è stato inavvertitamente esposto ad
una dose di 600 mg al giorno per un totale di 21 giorni. Si è verificato un evento avverso non grave
(nasofaringite) risoltosi durante il periodo di dose non corretta, mentre non sono insorti altri eventi. In
caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate adeguate misure
generali di supporto.