NOFRATTIL

1. Denominazione del medicinale

NOFRATTIL 70 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene: Principio attivo: Acido alendronico 70 mg (come alendronato sodico triidrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale. NOFRATTIL riduce il rischio di fratture vertebrali e dell’anca. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Il dosaggio raccomandato è di una compressa da 70 mg in monosomministrazione settimanale. Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d'uso. Per ottenere un adeguato assorbimento dell’alendronato: NOFRATTIL deve essere deglutito almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o farmaco della giornata insieme solo ad acqua semplice. È probabile che altre bevande (inclusa l’acqua minerale), alimenti ed alcuni farmaci riducano l’assorbimento di alendronato (vedere paragrafo 4.5). Per facilitare il rilascio a livello gastrico e ridurre il potenziale di irritazione/eventi indesiderati locali ed esofagei (vedere paragrafo 4.4.): • NOFRATTIL deve essere deglutito solo dopo essersi alzati dal letto per iniziare la giornata, con un bicchiere colmo d’acqua (non meno di 200 ml). • Il paziente deve deglutire la compressa di NOFRATTIL solo intera. Il paziente non deve frantumare, masticare o sciogliere in bocca la compressa, a causa del rischio potenziale che si verifichino ulcerazioni orofaringee. • Il paziente non deve distendersi fintanto che non abbia mangiato qualcosa, il che deve avvenire almeno 30 minuti dopo l’assunzione della compressa. • Il paziente non deve distendersi per almeno 30 minuti dopo aver assunto NOFRATTIL. • NOFRATTIL non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto all’inizio della giornata. • I pazienti devono assumere integratori di calcio e vitamina D se l’introito dietetico non è adeguato (vedere paragrafo 4.4.) Anziani: Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all’età nei profili di efficacia o di sicurezza dell’alendronato. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Danno renale: Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con GFR (velocità di filtrazione glomerulare) maggiore di 35 ml/min. L’alendronato non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la VFG è minore di 35 ml/min, in quanto non sono disponibili informazioni in proposito. Popolazione pediatrica: L’uso dell'alendronato sodico non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 18 anni dal momento che i dati sulla sicurezza e l'efficacia sono insufficienti in condizioni associati all'osteoporosi pediatrica (vedi anche il paragrafo 5.1) NOFRATTIL 70 mg non è stato studiato nel trattamento dell’osteoporosi indotta dai glicocorticoidi.

4.3 Controindicazioni

• Patologie dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi e acalasia. • Impossibilità a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 30 minuti. • Ipersensibilità all’alendronato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipocalcemia. • Vedere paragrafo 4.4. “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore L’alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel somministrare l’alendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastro-intestinale superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro l’anno precedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi potenziali dell’alendronato su base individuale. In pazienti in trattamento con alendronato sono state riportate reazioni indesiderate (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) a carico dell’esofago quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere l’alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, odinofagia, dolore retrosternale, insorgenza o peggioramento di pirosi (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di eventi indesiderati gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono l’alendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere l’alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. È molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere informato che se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio di problemi esofagei. Mentre in ampi studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l’entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze (vedere paragrafo 4.8). Osteonecrosi della mandibola/mascella L’Osteonecrosi della mandibola e/o mascella generalmente associata ad estrazione dentale e/o infezione locale (osteomielite inclusa) è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi L'osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata arche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con bifosfonati orali.

Quando si valuta il rischio dell’individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola e/o mascella devono essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio: • Potenza del bifosfonato (massima per l’acido zolendronico), via di somministrazione (vedere sopra) e dose cumulativa • Cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, inibitori dell’angiogenesi, fumo • Un’anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia periodontale, fumo, procedure odontoiatriche invasive e protesi dentarie con scarsa aderenza. Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive. Durante il trattamento questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola e/o mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentaria, non ci sono dati disponibili per suggerire che I interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio d osteonecrosi della mandibola e/o mascella. II giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Durante il trattamento con bifosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di sintomo orale quale mobilità dentale, dolore o gonfiore. Dolore muscoloscheletrico Nei pazienti trattati con bifosfonati sono stati riportati dolori ossei articolari e/o muscolari. Nell'esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall’ inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l'interruzione del trattamento ha dato luogo a un sollievo dei sintomi. A seguito di una nuova somministrarne dello stesso farmaco o di un altro bifosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato incontro ad una ricaduta dei sintomi. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di reazioni cutanee inclusa la sindrome di Steven Johnson e la necrolisi epidermica tossica I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose settimanale di NOFRATTIL 70 mg, devono assumere una compressa al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza. Danno renale Non si raccomanda l’uso di alendronato in pazienti con compromissione della funzione renale quando la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Metabolismo osseo e minerale Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dell’età. L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con alendronato (vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini riguardanti il metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli del calcio sierico e dell’ipocalcemia nel corso del trattamento con NOFRATTIL. A causa dell’effetto positivo dell’alendronato sull’incremento della mineralizzazione dell’osso, possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati, specialmente nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l’assorbimento di calcio può essere ridotto.

Tali diminuzioni sono usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio). È particolarmente importante assicurare un adeguato apporto di calcio e vitamina D in pazienti in terapia con glicocorticoidi. Osteonecrosi del canale uditivo esterno È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, come dolore o secrezione, o infezioni croniche dell'orecchio. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E'stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all'anca o all'inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un'incompleta frattura del femore. Fratture atipiche di altre ossa In pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine sono state segnalate anche fratture atipiche di altre ossa, come l’ulna e la tibia. Come nel caso delle fratture femorali atipiche, queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o nessun trauma e alcuni pazienti avvertono dolore prodromico prima di presentare una frattura completa. Nei casi di frattura dell’ulna, questa può essere associata a carichi di stress ripetitivi associati all’uso a lungo termine di ausili per la deambulazione. Eccipienti NOFRATTIL contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

È probabile che cibo e bevande (inclusa l’acqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente all’alendronato, interferiscano con l’assorbimento di quest’ultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 30 minuti dall’assunzione dell’alendronato prima dell’assunzione orale di qualsiasi altro farmaco (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non si prevedono altre interazioni farmacologiche di rilevanza clinica. Negli studi clinici, ad alcuni pazienti sono stati somministrati estrogeni (intravaginali, transdermici o orali) durante il trattamento con l’alendronato. Non sono stati identificati eventi indesiderati attribuibili all’uso degli estrogeni durante il trattamento con l’alendronato. Poiché l’uso di FANS è associato ad irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con alendronato.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione, negli studi clinici l’alendronato è stato usato con una vasta gamma di farmaci comunemente prescritti senza dare luogo ad eventi indesiderati di rilevanza clinica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di alendronato in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita riproduttiva. L’alendronato ha causato distocia dovuta all’ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). NOFRATTIL non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se l’alendronato/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. NOFRATTIL non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità I bifosfonati sono incorporati nella matrice dell’osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell’arco di anni. Il quantitativo di bifosfonati incorporati nell’osso dell’adulto, e quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell’uso di bifosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell’uomo. Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con bifosfonati. Non è stato studiato l’impatto sul rischio di variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con bifosfonati e il concepimento, il tipo di bifosfonato usato e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via orale).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

NOFRATTIL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti possono manifestare alcune reazioni avverse (per esempio visione annebbiata, capogiro e grave dolore osseo, muscolare o articolare (vedere paragrafo 4.8) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza In uno studio clinico della durata di un anno, nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, i profili globali di sicurezza di NOFRATTIL 70 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e alendronato 10 mg/die (n=370), sono risultati simili. In due studi della durata di tre anni di disegno sostanzialmente identico, nelle donne in postmenopausa (alendronato 10 mg: n=196, placebo: n=397) i profili globali di sicurezza di alendronato 10 mg/die e placebo sono risultati simili. Gli eventi indesiderati segnalati dagli investigatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco sono presentati nella tabella che segue se si sono verificati in ≥ 1% per ciascun gruppo di trattamento nello studio ad un anno, oppure se si sono verificati in ≥ 1% dei pazienti trattati con alendronato 10 mg/die ed un’incidenza superiore al placebo negli studi a tre anni: Studio ad un anno Studi a tre anni Alendronato 70 mg (n = 519) % Alendronato 10 mg/die (n = 370) % Alendronato 10 mg/die (n = 196) % Placebo (n = 397) % Gastro-intestinali Dolore addominale 3,7 3,0 6,6 4,8 Dispepsia 2,7 2,2 3,6 3,5 Rigurgito acido 1,9 2,4 2,0 4,3 Nausea 1,9 2,4 3,6 4,0 Distensione addominale 1,0 1,4 1,0 0,8

Tabella delle reazioni avverse Negli studi clinici e/o con l’uso commerciale del farmaco sono state riportate anche le seguenti esperienze avverse: [Molto comune (≥ 1/10), Comuni (≥1/100, <1/10), Non comuni (≥1/1.000, <1/100), Rare (≥1/10.000, <1/1000), Molto rare (<1/10.000 inclusi casi isolati)], Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario Rare: reazioni di ipersensibilità inclusi orticaria e angioedema. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Rare: ipocalcemia sintomatica, spesso in associazione con condizioni predisponesti§ Patologie del sistema nervoso Comuni: mal di testa, capogiri† Non comuni: disgeusia† Patologie dell'occhio Non comuni: Infiammazione dell’occhio (uveite, sclerite, episclerite) Patologie dell’orecchio e del labirinto Comuni: vertigini† Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bifosfonati) Patologie gastrointestinali Comuni: dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea*, disfagia*, distensione addominale, rigurgito acido. Non comuni: nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni esofagee*, melena†. Rare: restringimento del lume esofageo*, ulcera orofaringea*, SUP del tratto gastrointestinale superiore (perforazione, ulcere, sanguinamento)§ Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: alopecia†, prurito† Non comuni: rash, eritema. Rare: eruzione cutanea con fotosensibilità, reazioni cutanee gravi incluse sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica‡. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comuni: Dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) che è a volte grave†§ Stipsi 0,8 1,6 3,1 1,8 Diarrea 0,6 0,5 3,1 1,8 Disfagia 0,4 0,5 1,0 0,0 Flatulenza 0,4 1,6 2,6 0,5 Gastrite 0,2 1,1 0,5 1,3 Ulcera gastrica 0,0 1,1 0,0 0,0 Ulcera esofagea 0,0 0,0 1,5 0,0 Muscoloscheletrici Dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) 2,9 3,2 4,1 2,5 Crampi muscolari 0,2 1,1 0,0 1,0 Neurologici Cefalea 0,4 0,3 2,6 1,5

Comuni: Gonfiore delle articolazioni† Rare: osteonecrosi della mandibola e/o mascella‡§ Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bifosfonati) Non note: Fratture atipiche di altre ossa Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: astenia†, edema periferico† Non comune: sintomi transitori come da risposta della fase acuta (mialgia, malessere e raramente febbre), tipicamente in associazione con l’inizio del trattamento†. § Vedere paragrafo 4.4 † La frequenza in studi clinici è stata simile nel gruppo trattato con farmaco ed in quello trattato con gruppo placebo * Vedere paragrafi 4.2 e 4.4 ‡ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing. La frequenza rara è stata valutata sulla base di rilevanti studi clinici. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore Sebbene la fisiopatologia sia incerta, evidenze coerenti provenienti da studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore con laterapia a lungo termine con i bifosfonati per l’osteoporosi postmenopausale, in particolare oltre i trecinque anni di utilizzo. Il rischio assoluto di fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa della classe dei bifosfonati) rimane raro. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L’ipocalcemia, l’ipofosfatemia e gli eventi indesiderati del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera, possono essere la conseguenza di un sovradosaggio orale. Gestione Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con alendronato. Somministrare latte o antiacidi che si legano all’alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente rigorosamente con il busto eretto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: bisfosfonato, per il trattamento delle malattie delle ossa. Codice ATC: M05BA04. Meccanismo d’azion

Il principio attivo di NOFRATTIL, alendronato sodico triidrato, è un bisfosfonato che agisce come un inibitore specifico del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla formazione dell’osso. Studi preclinici hanno mostrato che l’alendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita l’attività, ma il reclutamento e l’adesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con l’alendronato è qualitativamente normale. Efficacia e sicurezza clinica Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale L’osteoporosi viene definita come valore della DMO del rachide o dell’anca inferiore di 2,5 DS rispetto al valore medio di una popolazione giovane normale o come anamnesi di frattura patologica, indipendentemente dalla DMO. L’equivalenza terapeutica di NOFRATTIL 70 mg in monosomministrazione settimanale (n=519) e alendronato 10 mg/die (n=370) è stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in post-menopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare del rachide ad un anno sono stati del 5,1% (95% CI 4,8, 5,4%) nel gruppo trattato con 70 mg in monosomministrazione settimanale e del 5,4% (95% CI: 5,0, 5,8%) nel gruppo trattato con 10 mg/die. Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3% e del 2,9% a livello del collo del femore e del 2,9% e 3,1% in tutta l’anca, rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg in monosomministrazione settimanale e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi sono risultati simili anche riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei. Gli effetti dell’alendronato sulla massa ossea e sull’incidenza di fratture nelle donne in postmenopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sull’efficacia, di disegno identico (n=994), e nel Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459). Negli studi iniziali sull’efficacia, gli aumenti medi della densità minerale ossea (DMO) con alendronato 10 mg/die confrontati con il placebo a tre anni sono stati dell’8,8%, 5,9% e 7,8% a livello del rachide, del collo del femore e del trocantere, rispettivamente. Anche la DMO dell’organismo in toto è aumentata in maniera significativa. C’è stata una riduzione del 48% (alendronato 3,2% vs placebo 6,2%) nella proporzione di pazienti trattati con alendronato con una o più fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il placebo. Nell’estensione a due anni di questi studi, la DMO ha continuato ad aumentare a livello del rachide e del trocantere e si è mantenuta stabile a livello del collo del femore e dell’organismo in toto. Il FIT (Fracture Intervention Trial) è stato costituito da due studi controllati con placebo su alendronato una volta al giorno (5 mg al giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni): FIT 1: uno studio a tre anni su 2.027 pazienti con almeno una frattura vertebrale (da compressione) al basale. In questo studio, l’alendronato una volta al giorno ha ridotto l’incidenza di ≥1 nuova frattura vertebrale del 47% (alendronato 7,9% vs placebo 15,0%). È stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nell’incidenza di fratture dell’anca (1,1% vs 2,2%, una riduzione del 51%). FIT 2: uno studio a quattro anni su 4.432 pazienti con ridotta massa ossea ma senza fratture vertebrali al basale. In questo studio è stata osservata una differenza significativa nell’analisi del sottogruppo di donne osteoporotiche (37% della popolazione globale dello studio, con osteoporosi secondo la definizione di cui sopra) nell’incidenza di fratture dell’anca (alendronato 1,0% vs placebo 2,2%, una riduzione del 56%) e nell’incidenza di ≥1 frattura vertebrale (2,9% vs 5,8%, una riduzione del 50%). Esami di laboratorio: Negli studi clinici sono state riportate riduzioni asintomatiche, lievi e transitorie del calcio e del fosfato sierici rispettivamente nel 18% e nel 10% circa dei pazienti trattati con alendronato 10 mg/die rispetto a 12% e 3% circa di quelli trattati con placebo. Tuttavia le incidenze delle riduzioni del calcio sierico fino a valori < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico fino a valori di ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultati simili.

Popolazione pediatrica L’alendronato sodico è stato studiato in un numero limitato di pazienti di età inferiore a 18 anni con osteogenesi imperfetta. I risultati sono insufficienti per supportare l’uso dell’alendronato sodico nei bambini con osteogenesi imperfetta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilità orale media dell’alendronato nelle donne è stata dello 0,64% per dosi da 5 a 70 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. Allo stesso modo, la biodisponibilità si è ridotta a circa lo 0,46% e lo 0,39% quando l’alendronato è stato somministrato un’ora o mezz’ora prima di una colazione standardizzata. Negli studi sull’osteoporosi alendronato è risultato efficace quando è stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata. La biodisponibilità è stata trascurabile quando l’alendronato è stato somministrato con o entro le due ore da una colazione standardizzata. La somministrazione concomitante di caffè o succo di arancia con alendronato ne ha ridotto la biodisponibilità di circa il 60%. In soggetti sani, il prednisone somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per cinque giorni) non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilità orale dell’alendronato (un incremento medio dal 20% al 44%). Distribuzione Studi sul ratto mostrano che in seguito alla somministrazione endovenosa di 1 mg/kg l’alendronato, inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle urine. Nell’uomo il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio, esclusivo dell’osso, è almeno di 28 litri. Le concentrazioni plasmatiche di farmaco in seguito a dosi orali terapeutiche sono troppo basse per essere rilevate analiticamente (<5 ng/ml). Nell’uomo il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 78%. Biotrasformazione Sia nell’uomo che nell’animale non vi è evidenza che l’alendronato venga metabolizzato. Eliminazione In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato marcato con 14 C, circa il 50 % della radioattività è stato escreto nelle urine entro 72 ore e non è stata riscontrata radioattività, se non minima, nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale dell’alendronato è stata 71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 200 ml/min. Le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95% entro 6 ore dalla somministrazione endovenosa. È stato stimato che l’emivita terminale nell’uomo superi i dieci anni, riflettendo il rilascio dell’alendronato dallo scheletro. Nel ratto l’escrezione renale di alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido-base e di conseguenza non si prevede che nell’uomo interferisca a questo livello con l’escrezione di altri farmaci. Danno renale Gli studi preclinici mostrano che il farmaco che non si deposita nell’osso è rapidamente escreto nelle urine. Non è stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo a seguito di somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg negli animali. Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, è probabile che, come nell’animale, la eliminazione dell’alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzione renale compromessa. Di conseguenza si potrebbe prevedere un accumulo leggermente superiore di alendronato a livello osseo in pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non indicano alcun rischio specifico nell’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi nei ratti hanno mostrato che il trattamento con alendronato durante la gravidanza è stato associato a distocia legata all’ipocalcemia nelle madri. Negli studi, i ratti ai quali sono state somministrate le dosi più alte hann

10 mostrato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta. Non è nota la rilevanza di tali reperti per l’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, sodio stearil fumarato Rivestimento: ipromellosa, talco.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio in cartone e blister PVC + PVdC/Al contenente 4 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazio ne

Nessuna istruzione speciale.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

S.F. GROUP srl – Via Tiburtina, 1143 00156 Roma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

NOFRATTIL 70 mg compresse rivestite con film – 4 compresse: NOFRATTIL 70 mg compresse rivestite con film – 12 compresse:

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10 ottobre 2008

10. Data di revisione del testo