NOVALGINA

1. Denominazione del medicinale

NOVALGINA 500 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene noramidopirina metansolfonato sodico (metamizolo) 500 mg Eccipienti con effetti noti: sodio, etanolo (contenuto nell’aroma agrumi) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione. 4 INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Stati dolorosi o febbrili gravi o resistenti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose dipende dall’intensità del dolore o della febbre e dalla sensibilità individuale nella risposta a Novalgina. È fondamentale scegliere la dose più bassa in grado di controllare dolore e febbre. Nei bambini e adolescenti di età sino ai 14 anni possono essere somministrati 8–16 mg di metamizolo per kg di peso corporeo in dose singola. In caso di febbre, nei bambini è generalmente sufficiente una dose di 10 mg di metamizolo per chilogrammo di peso corporeo. Adulti e adolescenti a partire dai 15 anni di età (> 53 kg) possono assumere fino a 1.000 mg in dose singola. In base alla dose massima giornaliera è possibile assumere una dose singola fino a 4 volte al giorno ad intervalli di 6-8 ore. È atteso un effetto evidente da 30 a 60 minuti dopo la somministrazione orale. La tabella seguente mostra le singole dosi raccomandate e le dosi massime giornaliere in base al peso o all’età: Peso corporeo Dose singola Dose massima giornaliera kg età gocce mg gocce mg <9 <12 mesi 1-5 25-125 4-20 100-500 9-15 1-3 anni 3-10 75-250 12-40 300-1.000 16-23 4-6 anni 5-15 125-375 20-60 500-1.500 24-30 7-9 anni 8-20 200-500 32-80 800-2.000 31-45 10-12 anni 10-30 250-750 40-120 1.000-3.000 46-53 13-14 anni 15-35 375-875 60-140 1.500-3.500 > 53 ≥ 15 anni 20-40 500-1.000 80-160 2.000-4.000 500 mg/ml gocce orali, soluzione (1 ml = 20 gocce) Popolazioni speciali Popolazioni di anziani, pazienti debilitati e pazienti con clearance della creatinina ridotta È necessario ridurre la dose nelle persone anziane, nei pazienti debilitati e nei pazienti con clearance della creatinina ridotta, poiché potrebbe verificarsi un prolungamento nell’eliminazione dei prodotti del metabolismo del metamizolo. Compromissione epatica e renale Poiché in caso di compromissione della funzionalità epatica o renale il tasso di eliminazione risulta ridotto, devono essere evitate dosi multiple elevate. Non saranno necessarie riduzioni della dose in caso di uso solo per breve tempo. Finora, non vi è una sufficiente esperienza nell’uso a lungo termine di metamizolo in pazienti con grave danno epatico e renale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Novalgina non deve essere utilizzata nei pazienti con: - ipersensibilità al metamizolo, ad altri pirazoloni (ad es. fenazone, propifenazone) o alle pirazolidine (ad es. fenilbutazone, ossifenbutazone); - Anamnesi di agranulocitosi indotta da metamizolo, da altri pirazoloni o da pirazolidine; - compromissione della funzione del midollo osseo o malattie del sistema emopoietico; - gravi reazioni cutanee associate all’uso di metamizolo o di altri pirazoloni (vedere paragrafi 4.4 e 4.8); - pazienti che manifestano broncospasmo o altre reazioni anafilattoidi (ad es. orticaria, rinite, angioedema) agli analgesici non stupefacenti (es. salicilati, paracetamolo, diclofenac, ibuprofene, indometacina, naprossene); - porfiria epatica acuta intermittente (rischio di induzione di attacchi di Porfiria); - carenza congenita di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (rischio di emolisi); - terzo trimestre di gravidanza. Si raccomanda di non usare Novalgina nei primi tre mesi di gravidanza e, se usata nei tre mesi successivi, ciò deve essere fatto solo dopo aver accuratamente valutato il rapporto rischio-beneficio. Novalgina non deve essere utilizzata negli ultimi tre mesi di gravidanza (vedere anche paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Agranulocitosi Il trattamento con metamizolo può causare agranulocitosi, che può essere fatale (vedere paragrafo 4.8). Può verificarsi anche dopo che il metamizolo è stato precedentemente usato senza complicanze. L’agranulocitosi indotta da metamizolo è una reazione avversa idiosincratica. Non è dose-dipendente e può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, anche poco dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti devono essere istruiti a interrompere il trattamento e a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo suggestivo di agranulocitosi (ad es. febbre, brividi, mal di gola e alterazioni dolorose della mucosa, specialmente nella bocca, nel naso e nella gola o nella regione genitale o anale). Quando il metamizolo viene assunto per la febbre, alcuni sintomi di agranulocitosi di nuova insorgenza possono passare inosservati. Analogamente, i sintomi possono anche essere mascherati nei pazienti in trattamento con una terapia antibiotica. Se si verificano segni e sintomi suggestivi di agranulocitosi, deve essere eseguito immediatamente un emocromo completo (inclusa la formula leucocitaria) e il trattamento deve essere interrotto in attesa dei risultati. Se l’agranulocitosi è confermata, il trattamento non deve essere reintrodotto (vedere paragrafo 4.3). Pancitopenia In caso di pancitopenia, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si deve monitorare l’emocromo completo fino a quando non si normalizza. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di contattare immediatamente il medico se manifestano segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche (ad esempio malessere generale, infezioni, febbre persistente, ecchimosi, sanguinamento, pallore) mentre sono in trattamento con il metamizolo. Shock anafilattico: tali reazioni si verificano principalmente nei pazienti sensibili. Pertanto il metamizolo va utilizzato con cautela nei pazienti asmatici o atopici (vedere paragrafo 4.3). Dati i rischi associati con il metamizolo, il farmaco andrebbe utilizzato solo dopo avere valutato la possibilità di ricorrere ad alternative terapeutiche. I pazienti che abbiano già manifestato una reazione da ipersensibilità con metamizolo non dovranno più assumere metamizolo o altri farmaci pirazolonici. Per i bambini di età inferiore ai 5 anni è raccomandata la somministrazione sotto controllo medico. Reazioni anafilattiche/anafilattoidi Nella scelta della via di somministrazione, va considerato che la via parenterale è associata ad un maggior rischio di reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Sono particolarmente a rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3) i pazienti con: - asma da analgesici o intolleranza agli analgesici di tipo orticaria-angioedema (vedere paragrafo.4.3), - asma bronchiale, particolarmente se con concomitante rinosinusite poliposa, - orticaria cronica,

- intolleranza all’alcool, ovvero i pazienti che reagiscono a quantità minime di bevande alcoliche con sintomi quali starnuti, lacrimazione o arrossamento al volto. L’intolleranza all’alcool potrebbe indicare una sindrome asmatica da analgesici non diagnosticata, - intolleranza ai coloranti (per es. tartrazina) o conservanti (per es. benzoati). Prima della somministrazione di Novalgina è necessario fare domande specifiche al paziente. Nei casi a particolare rischio di reazioni anafilattoidi, Novalgina deve essere utilizzata solo dopo aver attentamente valutato i possibili rischi contro i benefici attesi. Se Novalgina deve essere somministrata in queste circostanze, sono necessari un attento controllo medico e la disponibilità di immediato trattamento di emergenza. Il trattamento deve essere immediatamente sospeso se compare qualsiasi segno o sintomo d’anafilassi (orticaria, angioedema, rash, dispnea, pallore o iperemia generalizzata, malessere generale, ipotensione, shock, edema della laringe) o di agranulocitosi (brusca insorgenza di grave neutropenia associata a febbre, astenia marcata, ulcerazioni di bocca, faringe e/o perineali) o di trombocitopenia (tendenza all’emorragia con o senza petecchie). Reazioni cutanee gravi Con il trattamento con metamizolo sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), incluse la Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) e la reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere fatali o rappresentare un rischio per la vita. I pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se i segni e i sintomi indicativi di queste reazioni appaiono, metamizolo deve essere immediatamente sospeso e non deve essere riavviato in alcun momento (vedere paragrafo 4.3). Reazioni ipotensive isolate La somministrazione di metamizolo può causare isolati casi di reazioni ipotensive (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni sono possibilmente dose-dipendenti e più probabili con la somministrazione parenterale. Inoltre il rischio di gravi reazioni ipotensive di questo tipo è aumentato: - se la somministrazione endovenosa non viene effettuata lentamente, - nei pazienti con ipotensione preesistente, con disidratazione o ridotto volume, con instabilità circolatoria o con insufficienza circolatoria incipiente, - nei pazienti con febbre elevata. In questi pazienti, l’utilizzo di metamizolo deve essere valutato attentamente e, se viene somministrato, è necessario un attento controllo medico. Possono essere necessarie misure preventive (stabilizzazione della circolazione) per ridurre il rischio di una reazione ipotensiva. Per i pazienti con ipotensione o instabilità circolatoria vedere paragrafo 4.3. Nei pazienti in cui una riduzione della pressione deve essere evitata, quali ad esempio i pazienti con grave insufficienza coronarica o una rilevante stenosi dei vasi che irrorano il cervello, il metamizolo deve essere utilizzato solo sotto stretto monitoraggio emodinamico. Danno epatico da farmaci In pazienti trattati con metamizolo sono stati riportati casi di epatite acuta di tipo prevalentemente epatocellulare, con insorgenza da pochi giorni a pochi mesi dopo l'inizio del trattamento. I segni e i sintomi comprendono elevati livelli sierici di enzimi epatici con o senza ittero, frequentemente nel contesto di altre reazioni di ipersensibilità al farmaco (ad es. eruzione cutanea, discrasia ematica, febbre ed eosinofilia) o accompagnati da sintomi di epatite autoimmune. La maggior parte dei pazienti si è ristabilita con l'interruzione del trattamento con metamizolo; tuttavia, in casi isolati, è stata segnalata la progressione verso l'insufficienza epatica acuta che ha richiesto il trapianto di fegato. Il meccanismo del danno epatico indotto da metamizolo non è stato chiarito con certezza, ma i dati indicano un meccanismo immuno-allergico. Ai pazienti deve essere indicato di contattare il proprio medico in caso di comparsa di sintomi indicativi di un danno epatico. In questi pazienti si deve sospendere il metamizolo e si deve valutare la funzionalità epatica. Il metamizolo non deve essere rintrodotto nei pazienti con un episodio di danno epatico che è insorto durante il trattamento con metamizolo e per cui non è stata determinata nessun’altra causa. Si raccomanda di evitare la somministrazione di dosi elevate di metamizolo nei pazienti con insufficienza renale o epatica, poiché la velocità di eliminazione del farmaco in tali pazienti è ridotta. Evitare l’impiego della specialità in disturbi banali. Inoltre i pirazolonici devono essere utilizzati solo per il periodo di tempo necessario a controllare la sintomatologia dolorosa o febbrile; l’uso di analgesici a dosi elevate o per periodi prolungati deve essere valutato dal medico.

L’uso di Novalgina, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi, è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione di Novalgina dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene 1,48 mmol (34 mg) di sodio in 1 ml (20 gocce), equivalente a 1,7% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene 3,2 mg di alcol (etanolo) in 1 ml (20 gocce). 1 ml di questo medicinale è equivalente a 0,03 ml di vino o 0,08 ml di birra. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Come con altri analgesici durante il trattamento con Novalgina si raccomanda di evitare l'assunzione di alcool, poiché non si può escludere interazione fra le sostanze. L’aggiunta di metamizolo al metotressato può aumentare l’ematotossicità del metotressato, in particolare nei pazienti anziani. Pertanto questa associazione deve essere evitata. Metamizolo quando assunto in concomitanza con acido acetilsalicilico può ridurne l'effetto sull'aggregazione piastrinica. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico per la cardioprotezione. Induzione farmacocinetica degli enzimi metabolizzanti: Il metamizolo può indurre gli enzimi metabolizzanti che includono CYP2B6 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di metamizolo con bupropione, efavirenz, metadone, valproato, ciclosporina, tacrolimus o sertralina, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci con una potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando il metamizolo viene somministrato in concomitanza; la risposta clinica e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato. Nei pazienti in trattamento con metamizolo, è stata segnalata interferenza con i test di laboratorio che usano il metodo Trinder o simile al Trinder (per esempio test per misurare i livelli sierici di creatinina, trigliceridi, colesterolo HDL e acido urico).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di metamizolo in donne in gravidanza sono soltanto in numero limitato. In base ai dati pubblicati provenienti da donne in gravidanza esposte a metamizolo nel corso del primo trimestre (n=568) non vi è alcuna evidenza di effetti teratogeni ed embriotossici. In casi selezionati, se non esistono altre opzioni di trattamento, l’uso di dosi singole di metamizolo durante il primo e il secondo trimestre può essere accettabile. Tuttavia, in generale non è raccomandato l’uso di metamizolo durante il primo e il secondo trimestre. L’uso durante il terzo trimestre è associato a fetotossicità (danno renale e restringimento del dotto arterioso), quindi l’uso di metamizolo è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Nel caso di uso accidentale di metamizolo durante il terzo trimestre, il fluido amniotico e il dotto arterioso dovranno essere controllati mediante ecografia ed ecocardiografia. Il metamizolo attraversa la barriera placentare. Negli animali il metamizolo ha indotto una tossicità riproduttiva, ma nessuna teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Allattamento I prodotti del metabolismo del metamizolo passano nel latte materno in quantità considerevoli e non è possibile escludere il rischio per i neonati allattati al seno. In particolare deve essere evitato l’uso ripetuto del metamizolo durante l’allattamento. Nel caso di una singola somministrazione di metamizolo, si consiglia alle madri di raccogliere ed eliminare il latte materno per 48 ore dopo la somministrazione.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati segnalati effetti dannosi sulla capacità di concentrazione e di reazione alle dosi consigliate. Tuttavia si deve prendere in considerazione, almeno per le dosi più elevate, che le capacità di concentrazione e di reazione possono essere alterate costituendo così un rischio nelle situazioni in cui queste capacità son

particolarmente importanti (per es. guida di autoveicoli o uso di macchinari), specialmente se è stato consumato alcool.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse di seguito sono classificate, secondo la classificazione per organi e sistemi e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). • Patologie cardiache Non nota: Sindrome di Kounis • Disturbi del sistema immunitario Non comune: shock anafilattico, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, che possono essere gravi e mettere il paziente in pericolo di vita e rivelarsi talvolta fatali. Queste reazioni possono comparire in qualunque fase del trattamento, in modo non correlato alla dose giornaliera, anche dopo un ripetuto utilizzo in passato senza complicazioni. Le reazioni anafilattiche/anafilattoidi di natura più lieve si manifestano tipicamente con sintomi alla cute e mucose (quali prurito, bruciore, arrossamento, orticaria, gonfiore), dispnea e meno frequentemente sintomi gastrointestinali. Le reazioni più lievi possono progredire a forme gravi con orticaria generalizzata, grave angioedema (compreso coinvolgimento della laringe), grave broncospasmo, aritmie cardiache, calo della pressione arteriosa (a volte preceduto da un rialzo della pressione) e shock circolatorio. Tali reazioni possono comparire subito dopo la somministrazione di metamizolo o anche dopo ore; tuttavia di norma si verificano entro la prima ora dalla somministrazione. Il rischio di shock anafilattico, tuttavia, sembra essere più elevato con le forme ad uso parenterale. Nei pazienti con sindrome asmatica da analgesici, le reazioni di intolleranza si manifestano di norma sotto forma di attacchi asmatici. • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo In associazione al trattamento con metamizolo, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4). Oltre alle manifestazioni cutanee ed alle mucose delle reazioni anafilattiche/anafilattoidi sopra menzionate, si possono verificare: Raro: eruzioni fisse da farmaco, rash. Non nota: sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell e reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita del paziente. In caso di insorgenza di tali lesioni cutanee bisogna interrompere immediatamente l’assunzione del farmaco e consultare il medico. • Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota: anemia aplastica, agranulocitosi e pancitopenia, incluso l’esito fatale, leucopenia e trombocitopenia. Tali reazioni sono considerate di natura immunologica. Si possono verificare anche dopo un ripetuto utilizzo in passato senza complicazioni. I segni tipici dell’agranulocitosi comprendono lesioni infiammatorie alle mucose (ad es. orofaringee, anorettali, genitali), mal di gola, febbre (anche febbre persistente o ricorrente). Tuttavia nei pazienti che ricevono terapia antibiotica i segni tipici dell’agranulocitosi possono essere minimi. Risulta notevolmente aumentata la velocità di eritrosedimentazione, mentre il gonfiore linfonodale è generalmente lieve o assente. I segni tipici della trombocitopenia comprendono un’aumentata tendenza al sanguinamento e petecchie alla cute ed alle mucose. • Patologie vascolari Non comune: reazioni ipotensive isolate. Occasionalmente, dopo la somministrazione si possono verificare reazioni ipotensive isolate transitorie (probabilmente farmacologicamente mediate e non accompagnate da altri segni di reazioni anafilattiche/anafilattoidi); in casi rari tale reazione si manifesta come un calo acuto della pressione arteriosa. • Patologie renali e urinarie Non nota: in modo particolare nei pazienti con anamnesi di patologie renali o, in caso di sovradosaggio, peggioramento acuto della funzionalità renale (insufficienza renale acuta), in alcuni casi con oliguria, anuria o proteinuria. Nefrite interstiziale acuta. Colorazione rossa delle urine, che può essere dovuta ad un metabolita presente in basse concentrazioni (acido rubazonico); la colorazione scompare al termine del trattamento. • Patologie gastrointestinali Non nota: sanguinamento gastrointestinale. • Patologie epatobiliar

Non nota: danno epatico da farmaci che include epatite acuta, ittero, aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi del sovradosaggio In seguito a sovradosaggio acuto sono stati riportati nausea, vomito, dolore addominale, compromissione della funzionalità renale / insufficienza renale acuta (per es. dovuta a nefrite interstiziale) e più raramente sintomi a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, sonnolenza, coma, convulsioni), calo della pressione arteriosa (a volte con progressione fino allo shock) e anche aritmie cardiache (tachicardia). Dopo somministrazione di dosi molto elevate, l’escrezione di un metabolita innocuo (acido rubazonico) può causare colorazione rossa delle urine. Trattamento del sovradosaggio Non è conosciuto alcun antidoto specifico per il metamizolo. Se l’assunzione è avvenuta da poco si possono tentare strategie per limitare l’ulteriore assorbimento sistemico del farmaco quali detossificazione primaria (lavanda gastrica) o mezzi che riducono l’assorbimento (carbone attivo). Il metabolita principale (4Nmetilaminoantipirina) può essere eliminato tramite emodialisi, emofiltrazione, emoperfusione o filtrazione plasmatica.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici e antipiretici, pirazoloni; codice ATC: N02BB02. La noramidopirina metansolfonato (metamizolo/dipirone) sodico possiede elevata attività analgesica, antipiretica ed antispastica. L'attività analgesica si esplica sia a livello centrale che periferico. Dopo somministrazione e.v. l'effetto si manifesta in 5-15 minuti, mentre dopo quella i.m. si manifesta in 15-30 minuti; la durata dell'effetto è in genere di 6 ore. L'attività antipiretica è tanto più marcata quanto più elevata è la febbre; la temperatura normale non è influenzata. Diversi modelli sperimentali evidenziano l'attività antiflogistica, mentre altri studi, sia "in vivo" che "in vitro" sulla muscolatura liscia intestinale, bronchiale ed uterina, evidenziano quella spasmolitica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nell'uomo dopo somministrazione orale di 480 mg di metamizolo il picco ematico è raggiunto in 1,5 ore (13,4 ± 0,8 mcg/ml); l'emivita plasmatica è di 6,9 ± 0,9 ore. Per via urinaria il metamizolo è eliminato nelle prime 24 ore per il 71 ± 6% della dose somministrata e nelle 24 ore successive per il 18 ± 7% (prove effettuate con prodotto marcato).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 (mg/kg) del metamizolo è nel ratto di 4.351 (os), di 2.389 (e.v.) e di 2.081 (s.c.) e nel topo di 4.161 (os), di 2.389 (e.v.) e di 2.338 (s.c.). Le somministrazioni e.v. e s.c. di 150 mg/kg/die, protratte per 4 settimane, non inducono alcun effetto tossico nel ratto e nel cane; le stesse specie animali tollerano bene la somministrazione orale di 100 e 300 mg/kg/die protratta per 6 mesi. I test di mutagenesi sono negativi a tutte le concentrazioni considerate. I risultati di prove specifiche condotte nel ratto, somministrando per 18 mesi nella dieta 1.000 e 3.000 ppm di metamizolo associato a 1.000 ppm di NaNO2, dimostrano che il metamizolo non ha alcuna potenziale carcinogenicità. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Metamizolo non ha dimostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Aroma agrumi (contenente etanolo), disodio fosfato, sodio diidrogeno fosfato ed acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

In confezionamento integro: 2 anni. Dopo la prima apertura del flacone: 3 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro tipo III colorato, con contagocce e tappo a vite in polietilene ad alta densità; flacone da 20 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il flacone ha la "Chiusura a prova di bambino". Per aprire premere sul tappo e contemporaneamente svitarlo, ruotandolo in senso antiorario. Chiudere dopo l'uso. Il flacone è chiuso se svitando il tappo senza premere, si sente uno scatto. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Opella Healthcare Italy S.r.l. – Viale L. Bodio, 37/B – 20158 Milano

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

A.I.C. n. 008679033

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 Febbraio 1954 Data del rinnovo più recente: Giugno 2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

NOVALGINA 1 g/2 ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala da 2 ml contiene noramidopirina metansolfonato sodico (metamizolo) 1 g. Una fiala da 2 ml contiene 65,4 mg di sodio (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso intramuscolare o endovenoso.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Stati dolorosi o febbrili gravi o resistenti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La Novalgina per via parenterale (intramuscolare od endovenosa) deve essere utilizzata solo quando non è possibile l'impiego della forma orale. Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi ed antisepsi. La soluzione deve essere iniettata a temperatura corporea. La Novalgina non deve essere somministrata con altri farmaci nella stessa siringa. Nella scelta della via di somministrazione si deve considerare che la via parenterale è associata ad un maggiore rischio di reazioni anafilattiche/anafilattoidi. La dose dipende dall’intensità del dolore o della febbre e dalla sensibilità individuale nella risposta a Novalgina. È fondamentale scegliere la dose più bassa in grado di controllare dolore e febbre. Nei bambini e adolescenti di età sino ai 14 anni possono essere somministrati 8–16 mg di metamizolo per kg di peso corporeo in dose singola. In caso di febbre, nei bambini è generalmente sufficiente una dose di 10 mg di metamizolo per chilogrammo di peso corporeo. Adulti e adolescenti a partire dai 15 anni di età (> 53 kg) possono assumere fino a 1.000 mg in dose singola. In base alla dose massima giornaliera è possibile assumere una dose singola fino a 4 volte al giorno ad intervalli di 6-8 ore. È atteso un effetto evidente 30 minuti dopo la somministrazione parenterale. Al fine di ridurre al minimo il rischio di reazione ipotensiva, l’iniezione endovenosa deve essere somministrata molto lentamente, (non più di 1 ml/min) con paziente in posizione sdraiata e con controllo cuore-circolo. La tabella seguente mostra le singole dosi raccomandate e le dosi massime giornaliere in base al peso o all’età: Peso corporeo Dose singola Dose massima giornaliera kg età ml mg ml mg 5-8 3-11 mesi 0,1-0,2 50-100 0,4-0,8 200-400 9-15 1-3 anni 0,2-0,5 100-250 0,8-2,0 400-1.000 16-23 4-6 anni 0,3-0,8 150-400 1,2-3,2 600-1.600 24-30 7-9 anni 0,4-1,0 200-500 1,6-4,0 800-2.000 31-45 10-12 anni 0,5-1,4 250-700 2,0-5,6 1.000-2.800 46-53 13-14 anni 0,8-1,8 400-900 3,2-7,2 1.600-3.600 > 53 ≥ 15 anni 1,0-2,0* 500-1.000* 4,0-8,0* 2.000-4.000*

*Se necessario, la dose singola può essere aumentata fino a 5 ml (corrispondente a 2.500 mg di metamizolo) e la dose giornaliera fino a 10 ml (corrispondente a 5.000 mg di metamizolo). Popolazioni speciali Popolazioni di anziani, pazienti debilitati e pazienti con clearance della creatinina ridotta È necessario ridurre la dose nelle persone anziane, nei pazienti debilitati e nei pazienti con clearance della creatinina ridotta, poiché potrebbe verificarsi un prolungamento nell’eliminazione dei prodotti del metabolismo del metamizolo. Compromissione epatica e renale Poiché in caso di compromissione della funzionalità epatica o renale il tasso di eliminazione risulta ridotto, devono essere evitate dosi multiple elevate. Non saranno necessarie riduzioni della dose in caso di uso solo per breve tempo. Finora, non vi è una sufficiente esperienza nell’uso a lungo termine di metamizolo in pazienti con grave danno epatico e renale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Novalgina non deve essere utilizzata nei pazienti con: - Ipersensibilità al metamizolo, ad altri pirazoloni (ad es. fenazone, propifenazone), alle pirazolidine (ad es. fenilbutazone, ossifenbutazone); - anamnesi di agranulocitosi indotta da metamizolo, da altri pirazoloni o da pirazolidine; - compromissione della funzione del midollo osseo o malattie del sistema emopoietico; - gravi reazioni cutanee associate all’uso di metamizolo o di altri pirazoloni (vedere paragrafi 4.4 e 4.8); - pazienti che manifestano broncospasmo o altre reazioni anafilattoidi (ad es. orticaria, rinite, angioedema) agli analgesici non stupefacenti (es. salicilati, paracetamolo, diclofenac, ibuprofene, indometacina, naprossene); - porfiria acuta intermittente (rischio di induzione di attacchi di porfiria); - carenza congenita di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (rischio di emolisi); - terzo trimestre di gravidanza. Novalgina non deve essere somministrata per via parenterale nei pazienti con ipotensione o instabilità circolatoria. Si raccomanda di non usare Novalgina nei primi tre mesi di gravidanza e se usata nei tre mesi successivi ciò deve essere fatto solo dopo aver accuratamente valutato il rapporto rischio-beneficio. Novalgina non deve essere utilizzata negli ultimi tre mesi di gravidanza (vedere anche paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Agranulocitosi Il trattamento con metamizolo può causare agranulocitosi, che può essere fatale (vedere paragrafo 4.8). Può verificarsi anche dopo che il metamizolo è stato precedentemente usato senza complicanze. L’agranulocitosi indotta da metamizolo è una reazione avversa idiosincratica. Non è dose-dipendente e può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, anche poco dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti devono essere istruiti a interrompere il trattamento e a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo suggestivo di agranulocitosi (ad es. febbre, brividi, mal di gola e alterazioni dolorose della mucosa, specialmente nella bocca, nel naso e nella gola o nella regione genitale o anale). Quando il metamizolo viene assunto per la febbre, alcuni sintomi di agranulocitosi di nuova insorgenza possono passare inosservati. Analogamente, i sintomi possono anche essere mascherati nei pazienti in trattamento con una terapia antibiotica. Se si verificano segni e sintomi suggestivi di agranulocitosi, deve essere eseguito immediatamente un emocromo completo (inclusa la formula leucocitaria) e il trattamento deve essere interrotto in attesa dei risultati. Se l’agranulocitosi è confermata, il trattamento non deve essere reintrodotto (vedere paragrafo 4.3). Pancitopenia In caso di pancitopenia, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si deve monitorare l’emocromo completo fino a quando non si normalizza. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di contattare immediatamente il medico se manifestano segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche (ad esempio malessere generale, infezioni, febbre persistente, ecchimosi, sanguinamento, pallore) mentre sono in trattamento con il metamizolo. Shock anafilattico: tali reazioni si verificano principalmente nei pazienti sensibili. Pertanto il metamizolo va utilizzato con cautela nei pazienti asmatici o atopici (vedere paragrafo 4.3).

Dati i rischi associati con il metamizolo, il farmaco andrebbe utilizzato solo dopo avere valutato la possibilità di ricorrere ad alternative terapeutiche. I pazienti che abbiano già manifestato una reazione da ipersensibilità con metamizolo non dovranno più assumere metamizolo o altri farmaci pirazolonici. Reazioni anafilattiche/anafilattoidi Nella scelta della via di somministrazione, va considerato che la via parenterale è associata ad un maggior rischio di reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Sono particolarmente a rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3) i pazienti con: - asma da analgesici o intolleranza agli analgesici di tipo orticaria-angioedema (vedere paragrafo.4.3), - asma bronchiale, particolarmente se con concomitante rinosinusite poliposa, - orticaria cronica, - intolleranza all’alcool, ovvero i pazienti che reagiscono a quantità minime di bevande alcoliche con sintomi quali starnuti, lacrimazione o arrossamento al volto. L’intolleranza all’alcool potrebbe indicare una sindrome asmatica da analgesici non diagnosticata, - intolleranza ai coloranti (per es. tartrazina) o conservanti (per es. benzoati). Prima della somministrazione di Novalgina è necessario fare domande specifiche al paziente. Nei casi a particolare rischio di reazioni anafilattoidi, Novalgina deve essere utilizzata solo dopo aver attentamente valutato i possibili rischi contro i benefici attesi. Se Novalgina deve essere somministrata in queste circostanze, sono necessari un attento controllo medico e la disponibilità di immediato trattamento di emergenza. Il trattamento deve essere immediatamente sospeso se compare qualsiasi segno o sintomo d’anafilassi (orticaria, angioedema, rash, dispnea, pallore o iperemia generalizzata, malessere generale, ipotensione, shock, edema della laringe) o di agranulocitosi (brusca insorgenza di grave neutropenia associata a febbre, astenia marcata, ulcerazioni di bocca, faringe e/o perineali) o di trombocitopenia (tendenza all’emorragia con o senza petecchie). Reazioni cutanee gravi Con il trattamento con metamizolo sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), incluse la Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) e la reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere fatali o rappresentare un rischio per la vita. I pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se i segni e i sintomi indicativi di queste reazioni appaiono, metamizolo deve essere immediatamente sospeso e non deve essere riavviato in alcun momento (vedere paragrafo 4.3). Reazioni ipotensive isolate La somministrazione di metamizolo può causare isolati casi di reazioni ipotensive (vedere 4.8). Queste reazioni sono possibilmente dose-dipendenti e più probabili con la somministrazione parenterale. Inoltre il rischio di gravi reazioni ipotensive di questo tipo è aumentato: - se la somministrazione endovenosa non viene effettuata lentamente - nei pazienti con ipotensione preesistente, con disidratazione o ridotto volume, con instabilità circolatoria o con insufficienza circolatoria incipiente - nei pazienti con febbre elevata. In questi pazienti l’utilizzo di metamizolo deve essere valutato attentamente e, se viene somministrato, è necessario un attento controllo medico. Possono essere necessarie misure preventive (stabilizzazione della circolazione) per ridurre il rischio di una reazione ipotensiva. Per i pazienti con ipotensione o instabilità circolatoria vedere anche paragrafo 4.3. Nei pazienti in cui una riduzione della pressione deve essere evitata, quali ad esempio i pazienti con grave insufficienza coronarica o una rilevante stenosi dei vasi che irrorano il cervello, il metamizolo deve essere utilizzato solo sotto stretto monitoraggio emodinamico. Danno epatico da farmaci In pazienti trattati con metamizolo sono stati riportati casi di epatite acuta di tipo prevalentemente epatocellulare, con insorgenza da pochi giorni a pochi mesi dopo l'inizio del trattamento. I segni e i sintomi comprendono elevati livelli sierici di enzimi epatici con o senza ittero, frequentemente nel contesto di altre reazioni di ipersensibilità al farmaco (ad es. eruzione cutanea, discrasia ematica, febbre ed eosinofilia) o accompagnati da sintomi di epatite autoimmune. La maggior parte dei pazienti si è ristabilita con l'interruzione del trattamento con metamizolo; tuttavia, in casi isolati, è stata segnalata la progressione verso l'insufficienza epatica acuta che ha richiesto il trapianto di fegato. Il meccanismo del danno epatico indotto da metamizolo non è stato chiarito con certezza, ma i dati indicano un meccanismo immuno-allergico.

Ai pazienti deve essere indicato di contattare il proprio medico in caso di comparsa di sintomi indicativi di un danno epatico. In questi pazienti si deve sospendere il metamizolo e si deve valutare la funzionalità epatica. Il metamizolo non deve essere rintrodotto nei pazienti con un episodio di danno epatico che è insorto durante il trattamento con metamizolo e per cui non è stata determinata nessun’altra causa. Si raccomanda di evitare la somministrazione di dosi elevate di metamizolo nei pazienti con insufficienza renale o epatica, poiché la velocità di eliminazione del farmaco in tali pazienti è ridotta. La somministrazione per via parenterale di medicamenti contenenti metamizolo può determinare l’insorgenza di incidenti mortali connessi all’ipersensibilità dei pazienti. Per questo motivo l’impiego di detti prodotti per tale via di somministrazione deve essere riservato ai casi nei quali il medico lo ritenga strettamente indispensabile. Il medico stesso, con una anamnesi quanto più accurata possibile, dovrà preventivamente escludere eventuali condizioni di ipersensibilità dei pazienti che rappresenterebbero, ovviamente, una controindicazione assoluta nei confronti dei trattamenti di cui sopra. L’uso di Novalgina, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi, è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. La somministrazione di Novalgina dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. L’iniezione endovenosa deve essere effettuata molto lentamente (non oltre 1 ml al minuto) per assicurarsi che l’iniezione possa essere interrotta ai primi segni di reazioni anafilattiche/anafilattoidi (vedere paragrafo 4.8) e per minimizzare il rischio di reazioni ipertensive isolate. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Novalgina 1g/2 ml soluzione iniettabile contiene sodio. “Questo medicinale contiene 65,4 mg di sodio per fiala da 2 ml equivalente a 3,3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Come con altri analgesici, durante il trattamento con Novalgina si raccomanda di evitare l'assunzione di alcool, poiché non si può escludere interazione fra le sostanze. L’aggiunta di metamizolo al metotressato può aumentare l’ematotossicità del metotressato, in particolare nei pazienti anziani. Pertanto questa associazione deve essere evitata. Metamizolo quando assunto in concomitanza con acido acetilsalicilico può ridurne l'effetto sull'aggregazione piastrinica. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico per la cardioprotezione. Induzione farmacocinetica degli enzimi metabolizzanti Il metamizolo può indurre gli enzimi metabolizzanti che includono CYP2B6 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di metamizolo con bupropione, efavirenz, metadone, valproato, ciclosporina, tacrolimus o sertralina, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci con una potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando il metamizolo viene somministrato in concomitanza; la risposta clinica e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato. Nei pazienti in trattamento con metamizolo, è stata segnalata interferenza con i test di laboratorio che usano il metodo Trinder o simile al Trinder (per esempio test per misurare i livelli sierici di creatinina, trigliceridi, colesterolo HDL e acido urico).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di metamizolo in donne in gravidanza sono soltanto in numero limitato. In base ai dati pubblicati provenienti da donne in gravidanza esposte a metamizolo nel corso del primo trimestre (n=568) non vi è alcuna evidenza di effetti teratogeni ed embriotossici. In casi selezionati, se non esistono altre opzioni di trattamento, l’uso di dosi singole di metamizolo durante il primo e il secondo trimestre può essere accettabile. Tuttavia, in generale non è raccomandato l’uso di metamizolo durante il primo e il secondo trimestre. L’uso durante il terzo trimestre è associato a fetotossicità (danno renale e restringimento del dotto arterioso), quindi l’uso di metamizolo è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Nel caso di uso accidentale di metamizolo durante il terzo trimestre, il fluido amniotico e il dotto arterioso dovranno essere controllati mediante ecografia ed ecocardiografia. Il metamizolo attraversa la barriera placentare. Negli animali il metamizolo ha indotto una tossicità riproduttiva, ma nessuna teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. Allattamento I prodotti del metabolismo del metamizolo passano nel latte materno in quantità considerevoli e non è possibile escludere il rischio per i neonati allattati al seno. In particolare deve essere evitato l’uso ripetuto del metamizolo durante l’allattamento. Nel caso di una singola somministrazione di metamizolo, si consiglia alle madri di raccogliere ed eliminare il latte materno per 48 ore dopo la somministrazione.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati segnalati effetti dannosi sulla capacità di concentrazione e di reazione alle dosi consigliate. In ogni caso si deve prendere in considerazione, almeno per le dosi più elevate, che le capacità di concentrazione e di reazione possono essere alterate costituendo così un rischio nelle situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (per es. guida di autoveicoli o uso di macchinari), specialmente se è stato consumato alcool.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse di seguito sono classificate, secondo la classificazione per organi e sistemi e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). • Patologie cardiache Non nota: Sindrome di Kounis • Disturbi del sistema immunitario Il rischio di shock anafilattico sembra essere più elevato con le forme ad uso parenterale. Le reazioni possono verificarsi durante l’iniezione di metamizolo o dopo ore; di solito comunque si verificano entro la prima ora dalla somministrazione. Non comune: shock anafilattico, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, che possono essere gravi e mettere il paziente in pericolo di vita e rivelarsi talvolta fatali. Queste reazioni possono comparire in qualunque fase del trattamento, in modo non correlato alla dose giornaliera, anche dopo un ripetuto utilizzo in passato senza complicazioni. Le reazioni anafilattiche/anafilattoidi di natura più lieve si manifestano tipicamente con sintomi alla cute e mucose (quali prurito, bruciore, arrossamento, orticaria, gonfiore), dispnea e meno frequentemente sintomi gastrointestinali. Le reazioni più lievi possono progredire a forme gravi con orticaria generalizzata, grave angioedema (compreso coinvolgimento della laringe), grave broncospasmo, aritmie cardiache, calo della pressione arteriosa (a volte preceduto da un rialzo della pressione) e shock circolatorio. In soggetti già predisposti possono verificarsi attacchi d’asma. Le reazioni possono verificarsi durante l’iniezione di metamizolo o dopo ore; di solito comunque si verificano entro la prima ora dalla somministrazione. Nei pazienti con sindrome asmatica da analgesici, le reazioni di intolleranza si manifestano di norma sotto forma di attacchi asmatici. • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo In associazione al trattamento con metamizolo, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4). Oltre alle manifestazioni cutanee ed alle mucose delle reazioni anafilattiche/anafilattoidi sopra menzionate, si possono verificare: Raro: eruzioni fisse da farmaco, rash. Non nota: sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell e la reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita del paziente. In caso di insorgenza di tali lesioni cutanee bisogna interrompere immediatamente l’assunzione del farmaco e consultare il medico. • Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota: anemia aplastica, agranulocitosi e pancitopenia, incluso l’esito fatale, leucopenia e trombocitopenia. Tali reazioni sono considerate di natura immunologica. Si possono verificare anche dopo un ripetuto utilizzo in passato senza complicazioni. I segni tipici dell’agranulocitosi comprendono lesioni infiammatorie alle mucose (ad es. orofaringee, anorettali, genitali), mal di gola, febbre (anche febbre persistente o ricorrente). Tuttavia nei pazienti che ricevono terapia antibiotica i segni tipici dell’agranulocitosi possono essere minimi. Risulta notevolmente aumentata la velocità di eritrosedimentazione, mentre il gonfiore linfonodale è generalmente lieve o assente.

I segni tipici della trombocitopenia comprendono un’aumentata tendenza al sanguinamento e petecchie alla cute ed alle mucose. • Patologie vascolari Non comune: reazioni ipotensive isolate. Occasionalmente, durante o dopo la somministrazione, si possono verificare reazioni ipotensive isolate transitorie (probabilmente farmacologicamente mediate e non accompagnate da altri segni di reazioni anafilattiche / anafilattoidi); in casi rari tale reazione si manifesta come un calo acuto della pressione arteriosa. L’iniezione rapida per via endovenosa può aumentare il rischio di queste reazioni ipotensive. • Patologie renali e urinarie Non nota: in modo particolare nei pazienti con anamnesi di patologie renali o in caso di sovradosaggio peggioramento acuto della funzionalità renale (insufficienza renale acuta), in alcuni casi con oliguria, anuria o proteinuria. Nefrite interstiziale acuta. Colorazione rossa delle urine, che può essere dovuta ad un metabolita presente in basse concentrazioni (acido rubazonico); la colorazione scompare al termine del trattamento. • Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: dolore al sito di iniezione. Non nota: reazioni locali al sito di iniezione con comparsa, a volte, di flebite. • Patologie gastrointestinali Non nota: sanguinamento gastrointestinale. • Patologie epatobiliari Non nota: danno epatico da farmaci che include epatite acuta, ittero, aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi del sovradosaggio In seguito a sovradosaggio acuto sono stati riportati nausea, vomito, dolore addominale, compromissione della funzionalità renale/insufficienza renale acuta (per es. dovuta a nefrite interstiziale) e, più raramente, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, sonnolenza, coma, convulsioni), calo della pressione arteriosa (a volte con progressione fino allo shock) e anche aritmie cardiache (tachicardia). Dopo somministrazione di dosi molto elevate, l’escrezione di un metabolita innocuo (acido rubazonico) può causare colorazione rossa delle urine. Trattamento del sovradosaggio Non è conosciuto alcun antidoto specifico per il metamizolo. Se l’assunzione è avvenuta da poco si possono tentare strategie per limitare l’ulteriore assorbimento sistemico del farmaco quali detossificazione primaria (lavanda gastrica) o mezzi che riducano l’assorbimento (carbone attivo). Il metabolita principale (4N-metilaminoantipirina) può essere eliminato tramite emodialisi, emofiltrazione, emoperfusione o filtrazione plasmatica.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici e antipiretici, pirazoloni; codice ATC: N02BB02. La noramidopirina metansolfonato (metamizolo/dipirone) sodico possiede elevata attività analgesica, antipiretica ed antispastica. L'attività analgesica si esplica sia a livello centrale che periferico. Dopo somministrazione e.v. l'effetto si manifesta in 5-15 minuti, mentre dopo quella i.m. si manifesta in 15-30 minuti; la durata dell'effetto è in genere di 6 ore. L'attività antipiretica è tanto più marcata quanto più elevata è la febbre; la temperatura normale non è influenzata. Diversi modelli sperimentali evidenziano l'attività antiflogistica, mentre altri studi, sia "in vivo" che "in vitro" sulla muscolatura liscia intestinale, bronchiale ed uterina, evidenziano quella spasmolitica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nell'uomo dopo somministrazione orale di 480 mg di metamizolo il picco ematico è raggiunto in 1,5 ore (13,4 ± 0,8 mcg/ml); l'emivita plasmatica è di 6,9 ± 0,9 ore.

Per via urinaria il metamizolo è eliminato nelle prime 24 ore per il 71 ± 6% della dose somministrata e nelle 24 ore successive per il 18 ± 7% (prove effettuate con prodotto marcato).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 (mg/kg) del metamizolo è nel ratto di 4.351 (os), di 2.389 (e.v.) e di 2.081 (s.c.) e nel topo di 4.161 (os), di 2.389 (e.v.) e di 2.338 (s.c.). Le somministrazioni e.v. e s.c. di 150 mg/kg/die, protratte per 4 settimane, non inducono alcun effetto tossico nel ratto e nel cane; le stesse specie animali tollerano bene la somministrazione orale di 100 e 300 mg/kg/die protratta per 6 mesi. I test di mutagenesi sono negativi a tutte le concentrazioni considerate. I risultati di prove specifiche condotte nel ratto, somministrando per 18 mesi nella dieta 1.000 e 3.000 ppm di metamizolo associato a 1.000 ppm di NaNO2, dimostrano che il metamizolo non ha alcuna potenziale carcinogenicità. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Metamizolo non ha dimostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

La soluzione per uso parenterale non deve essere somministrata con altri farmaci nella stessa siringa.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale di vetro neutro, colorato; 5 fiale da 2 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Fiale ad apertura predeterminata. Per l'apertura tenere la fiala verticalmente curando che il punto colorato sia in posizione visibile; afferrare quindi la parte superiore della fiala stessa e spingere. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Opella Healthcare Italy S.r.l. - Viale L. Bodio, 37/B - Milano

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

NOVALGINA 1 g/2 ml soluzione iniettabile 5 fiale 2 ml: A.I.C. n. 008679021

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 Febbraio 1954 Data del rinnovo più recente: Giugno 2010

10. Data di revisione del testo