NOVORAPID

1. Denominazione del medicinale

NovoRapid 100 unità/ml soluzione iniettabile in flaconcino NovoRapid Penfill 100 unità/ml soluzione iniettabile in cartuccia NovoRapid Flexpen 100 unità/ml soluzione iniettabile in penna pre-riempita NovoRapid InnoLet 100 unità/ml soluzione iniettabile in penna pre-riempita NovoRapid FlexTouch 100 unità/ml soluzione iniettabile in penna pre-riempita NovoRapid PumpCart 100 unità/ml soluzione iniettabile in cartuccia

2. Composizione qualitativa e quantitativa

NovoRapid flaconcino 1 flaconcino contiene 10 ml equivalenti a 1.000 unità. 1 ml di soluzione contiene 100 unità di insulina aspart* (equivalente a 3,5 mg). NovoRapid Penfill 1 cartuccia contiene 3 ml equivalenti a 300 unità. 1 ml di soluzione contiene 100 unità di insulina aspart* (equivalente a 3,5 mg). NovoRapid FlexPen/NovoRapid InnoLet/NovoRapid FlexTouch 1 penna pre-riempita contiene 3 ml equivalenti a 300 unità. 1 ml di soluzione contiene 100 unità di insulina aspart* (equivalente a 3,5 mg). NovoRapid PumpCart 1 cartuccia contiene 1,6 ml equivalenti a 160 unità. 1 ml di soluzione contiene 100 unità di insulina aspart* (equivalente a 3,5 mg). *L’insulina aspart è prodotta da Saccharomyces cerevisiae con la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. La soluzione è limpida, incolore e acquosa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

NovoRapid è indicato per il trattamento del diabete mellito in adulti, adolescenti e bambini dall’età di 1 anno in poi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La potenza degli analoghi dell'insulina, compresa l’insulina aspart, è espressa in unità,mentre la potenza dell’insulina umana è espressa in unità internazionali. Il dosaggio di NovoRapid varia da paziente a paziente e deve essere stabilito dal medico in base al fabbisogno del paziente. In genere questo medicinale deve essere utilizzato in associazione con l’insulina ad azione intermedia o prolungata. Inoltre NovoRapid flaconcino e NovoRapid PumpCar

3 può essere usato per infusione continua sottocutanea di insulina (CSII) con microinfusori. NovoRapid flaconcino, può anche essere usato se la somministrazione per via endovenosa di insulina aspart, da parte di medici o dal personale sanitario, è necessaria. Per raggiungere un controllo glicemico ottimale si raccomandano il monitoraggio della glicemia e gli aggiustamenti della dose. Il fabbisogno individuale di insulina negli adulti e nei bambini è compreso in genere tra 0,5 e 1,0 unità/kg/giorno. In un regime terapeutico basal-bolus, il 50–70% di questo fabbisogno può essere fornito da NovoRapid e il resto dall’insulina ad azione intermedia o prolungata. Un aggiustamento posologico può essere necessario quando i pazienti aumentano l’intensità dell'attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante. Popolazioni particolari Pazienti anziani (≥ 65 anni) NovoRapid può essere usato nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare la dose di insulina aspart su base individuale. Compromissione renale ed epatica La compromissione renale o epatica può ridurre il fabbisogno di insulina del paziente. Nei pazienti con compromissione renale o epatica occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare la dose di insulina aspart su base individuale. Popolazione pediatrica NovoRapid può essere usato in bambini e adolescenti dall’età di 1 anno in poi al posto dell’insulina umana solubile nel caso in cui sia vantaggioso un rapido inizio dell’azione, per esempio, al momento delle iniezioni in corrispondenza dei pasti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia di NovoRapid nei bambini al di sotto di 1 anno di età non è stata stabilita. Non sono disponibili dati. Trasferimento da altri medicinali insulinici Nel trasferimento da altri medicinali insulinici, può essere necessario l’aggiustamento della dose di NovoRapid e dell’insulina basale. NovoRapid inizia ad agire più rapidamente e ha una durata d’azione più breve rispetto all’insulina umana solubile. Quando la soluzione viene iniettata per via sottocutanea nella parete addominale, inizierà ad agire entro 10–20 minuti dall’iniezione. L'effetto massimo si riscontra nell’arco di 3 ore dopo l’iniezione. La durata dell’azione è compresa tra le 3 e le 5 ore. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia durante il trasferimento e nelle prime settimane successive ad esso (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione NovoRapid è un analogo dell’insulina ad azione rapida. NovoRapid viene somministrato per iniezione sottocutanea nella parete addominale, nella coscia, nella parte superiore del braccio, nella regione deltoidea o nel gluteo. I siti di iniezione devono essere sempre ruotati all’interno della stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere pararafi 4.4 e 4.8). L'iniezione sottocutanea nella parete addominale assicura un assorbimento più rapido rispetto ad altri siti di iniezione. Rispetto all’insulina umana solubile la maggiore rapidità di azione di NovoRapid è mantenuta indipendentemente dal sito di iniezione. La durata dell’azione varia in base alla dose, alla sede di iniezione, al flusso ematico, alla temperatura e all’intensità dell’ attivit

4 fisica. Grazie alla maggiore rapidità di azione, NovoRapid deve essere generalmente somministrato immediatamente prima di un pasto. Quando necessario può essere somministrato subito dopo un pasto. NovoRapid flaconcino/NovoRapid PumpCart Infusione continua sottocutanea di insulina (CSII) NovoRapid può essere usato per CSII con microinfusori adatti all’infusione di insulina. La CSII deve essere praticata nella parete addominale. Il sito di infusione deve essere ruotato. Quando NovoRapid è usato con i microinfusori per l’insulina, non deve essere miscelato con nessun altro medicinale insulinico. I pazienti che praticano CSII devono ricevere istruzioni complete sull’uso dei microinfusori e sull’uso corretto del serbatoio e del tubo per il microinfusore (vedere paragrafo 6.6). Il set per l’infusione (tubo e cannula) deve essere cambiato seguendo le istruzioni allegate al set di infusione. I pazienti che assumono NovoRapid per CSII devono avere a disposizione un altro metodo di somministrazione di insulina da usare nel caso di guasti al microinfusore. NovoRapid flaconcino Uso endovenoso Se necessario, NovoRapid può essere somministrato per via endovenosa e ciò deve essere eseguito da medici o dal personale sanitario. Per l’uso endovenoso, i sistemi di infusione con NovoRapid 100 unità/ml alle concentrazioni di insulina aspart da 0,05 unità/ml a 1,0 unità/ml in soluzioni di infusione al 0,9% di cloruro di sodio, 5% di destrosio o 10% di destrosio, al 40 mmol/l di cloruro di potassio, sono stabili a temperatura ambiente per 24 ore usando sacche per infusione in polipropilene. Benché stabile nel tempo, una certa quantità di insulina sarà inizialmente assorbita dal materiale della sacca da infusione. Durante l’infusione di insulina è necessario monitorare la glicemia. Miscelazione di due tipi di insulina NovoRapid può essere miscelata solo con insulina NHP (Neutral Protamine Hagedorn) in una siringa per uso sottocutaneo. Quando NovoRapid viene miscelato con l’insulina NPH, NovoRapid deve essere aspirato per primo all’interno della siringa e la miscela deve essere iniettatta immediatamente dopo la miscelazione. La miscela di insulina non deve essere iniettata per via endovenosa o usata con un microinfusore per insulina sottocutanea. Somministrazione con una siringa NovoRapid flaconcini richiedono l’uso di siringhe per l’insulina con corrispondente scala graduata. Vedere anche paragrafo 6.2. NovoRapid Penfill Somministrazione con il dispositivo per il rilascio di insulina NovoRapid Penfill è progettato per essere usato con il dispositivo per il rilascio di insulina Novo Nordisk e aghi NovoFine o NovoTwist. NovoRapid Penfill è adatto solo per iniezioni sottocutanee con una penna riutilizzabile. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino. Se è necessaria la somministrazione con microinfusori per insulina, deve essere utilizzato un flaconcino o NovoRapid PumpCart. NovoRapid FlexPen Somministrazione con FlexPen: NovoRapid FlexPen è una penna pre-riempita (codice-colore) progettata per essere usata con aghi monouso NovoFine o NovoTwist di lunghezza fino a 8 mm. FlexPen rilascia da 1 a 60 unità con incrementi di 1 unità. NovoRapid FlexPen è adatto solo per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria l

5 somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino. Se è necessaria la somministrazione con microinfusori per insulina, deve essere utilizzato un flaconcino o NovoRapid PumpCart. NovoRapid InnoLet Somministrazione con InnoLet NovoRapid InnoLet è una penna pre-riempita progettata per essere usata con aghi monouso NovoFine o NovoTwist di lunghezza fino a 8 mm. InnoLet rilascia da 1 a 50 unità con incrementi di 1 unità. NovoRapid InnoLet è adatto solo per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino. Se è necessaria la somministrazione con microinfusori per insulina, deve essere utilizzato un flaconcino o NovoRapid PumpCart. NovoRapid FlexTouch Somministrazione con FlexTouch NovoRapid FlexTouch è una penna pre-riempita (codice-colore) progettata per essere usata con aghi monouso NovoFine o NovoTwist di lunghezza fino a 8 mm. FlexTouch rilascia da 1 a 80 unità con incrementi di 1 unità. NovoRapid FlexTouch è adatto solo per iniezioni sottocutanee. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino. Se è necessaria la somministrazione con microinfusori per insulina, deve essere utilizzato un flaconcino o NovoRapid PumpCart. NovoRapid PumpCart Somministrazione mediante infusione continua sottocutanea di insulina (CSII) NovoRapid PumpCart è una cartuccia progettata per essere usata esclusivamente con microinfusori per insulina come il microinfusore Accu-Chek Insight e il microinfusore YpsoPump. La CSII deve essere praticata nella parete addominale. Il sito di infusione deve essere ruotato. NovoRapid PumpCart è adatto solo per CSII con microinfusori adatti all’infusione di insulina. Se è necessaria la somministrazione mediante siringa o iniezione endovenosa, deve essere utilizzato un flaconcino. Fare riferimento al foglio illustrativo per istruzioni dettagliate sull’uso.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

E’ necessario consultare il medico prima di effettuare viaggi in paesi con un diverso fuso orario poiché questo può significare che il paziente debba assumere insulina e pasti in orari diversi. NovoRapid PumpCart Uso improprio di NovoRapid PumpCart NovoRapid PumpCart è una cartuccia progettata per essere usata esclusivamente con microinfusori per insulina come il microinfusore Accu-Chek Insight e il microinfusore YpsoPump. Non deve essere utilizzato con altri dispositivi non progettati per NovoRapid PumpCart in quanto ciò potrebbe provocare un errato dosaggio di insulina e conseguente iper-o ipoglicemia. Iperglicemia Una posologia inadeguata o l’interruzione del trattamento, specialmente nel diabete tipo 1 può portare ad iperglicemia e a chetoacidosi diabetica. I primi sintomi dell'iperglicemia in genere compaiono gradualmente nell'arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca ed arrossata, xerostomia, perdita di appetito ed alito acetonemico. Nel diabete tipo 1, i casi di iperglicemia non trattati potrebbero condurre a chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale.

Ipoglicemia L’omissione di un pasto o un’imprevista attività fisica intensa può portare all’ipoglicemia. Per minimizzare il rischio di ipoglicemia, specialmente nei bambini deve essere fatta particolare attenzione ad adeguare le dosi di insulina (in particolare nei regimi basal-bolus) all’assunzione di cibo, l’attività fisica e i livelli di glucosio ematico in atto. L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno insulinico. In caso di ipoglicemia o sospetto di ipoglicemia NovoRapid non deve essere iniettato. Dopo la stabilizzazione della glicemia del paziente deve essere considerato l’aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). I pazienti che hanno riscontrato un notevole miglioramento del controllo della glicemia, ad esempio con il trattamento insulinico intensivo, devono essere informati che potrebbero andare incontro ad un cambiamento nella capacità di avvertire i sintomi premonitori dell’ipoglicemia. I comuni sintomi di allarme possono non presentarsi più nei pazienti con diabete di lunga durata. Una conseguenza delle proprietà farmacodinamiche degli analoghi dell'insulina ad azione rapida è che in caso di ipoglicemia, questa si potrebbe presentare più precocemente dopo l'iniezione rispetto all'insulina umana solubile. Poiché NovoRapid deve essere somministrato nella immediata vicinanza di un pasto bisogna tenere in considerazione la rapidità con la quale il medicinale agisce in presenza di malattie o di trattamenti farmacologici concomitanti che rallentano l’assorbimento del cibo. Le malattie concomitanti, specialmente le infezioni e gli stati febbrili, aumentano in genere il fabbisogno di insulina del paziente. Malattie concomitanti del rene, fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l’ipofisi o la tiroide possono richiedere una modifica della dose di insulina. Quando i pazienti cambiano il tipo di insulina utilizzata, i sintomi iniziali della ipoglicemia possono cambiare o essere meno pronunciati rispetto a quelli manifestati durante il trattamento precedente. Trasferimento da altri medicinali insulinici Il trasferimento di un paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. I cambiamenti di concentrazione, marca (produttore), tipo, origine (animale, insulina umana o analogo dell’insulina umana) e/o metodo di produzione (DNA ricombinante oppure insulina di origine animale) possono rendere necessaria una modifica della dose. Nei pazienti trasferiti a NovoRapid da un altro tipo di insulina potrebbe verificarsi la necessità di aumentare il numero di iniezioni giornaliere o di modificare la dose rispetto a quello adottato con le insuline da loro precedentemente usate. Se è necessario aggiustare la dose, ciò può avvenire con la prima dose o durante le prime settimane o i primi mesi. Reazioni al sito di iniezione Come in ogni terapia insulinica, si possono verificare reazioni nel sito di iniezione che comprendono dolore, arrossamenti, orticaria, infiammazione, livido, gonfiore e prurito. La rotazione continua del sito di iniezione entro la stessa area riduce il rischio di sviluppare queste reazioni. Le reazioni di solito si risolvono nell’arco di pochi giorni o poche settimane. In rare occasioni, le reazioni al sito di iniezione possono richiedere l’interruzione del trattamento con NovoRapid. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticat

7 nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione da un’area interessata ad un’area non interessata; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici. Associazione di NovoRapid con pioglitazone Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l’uso di pioglitazone in associazione con insulina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e NovoRapid in associazione. Se il trattamento in associazione è utilizzato, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi un peggioramento dei sintomi. Misure per evitare scambi accidentali/errori terapeutici I pazienti devono essere istruiti nel controllare sempre l’etichetta dell’insulina prima di ogni iniezione per evitare scambi fortuiti tra NovoRapid e altri medicinali insulinici. Anticorpi anti-insulina La somministrazione di insulina può causare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi la presenza di tali anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina al fine di correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia. Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Numerosi medicinali sono noti influenzare il metabolismo del glucosio. Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di insulina del paziente: i farmaci antidiabetici orali, gli inibitori delle monoammino-ossidasi (IMAO), i betabloccanti, gli inibitori degli enzimi convertitori dell’angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, gli steroidi anabolizzanti e le sulfonamidi. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di insulina del paziente: i contraccettivi orali, i diuretici tiazidici, i glucocorticoidi, gli ormoni tiroidei, i farmaci simpaticomimetici, l’ormone della crescita e il danazolo. I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia. Octreotide e lanreotide possono sia aumentare che ridurre il fabbisogno insulinico. L’alcool può intensificare o ridurre l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza NovoRapid (insulina aspart) può essere usato in gravidanza. I dati provenienti da due studi clinici randomizzati (rispettivamente 322 e 27 gravidanze esposte) indicano assenza di effetti indesiderati dell’insulina aspart sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato rispetto all’insulina umana (vedere paragrafo 5.1).

Si raccomanda di intensificare il controllo della glicemia ed il monitoraggio delle donne diabetiche durante la gravidanza (diabete tipo 1, diabete tipo 2 o diabete gestazionale) e durante la sua pianificazione. Il fabbisogno di insulina in genere diminuisce nel primo trimestre e aumenta successivamente nel secondo e terzo trimestre. Dopo il parto, normalmente il fabbisogno insulinico torna rapidamente ai valori precedenti la gravidanza. Allattamento Non esistono limitazioni per la terapia con NovoRapid durante l’allattamento. La terapia a base di insulina nella donna che allatta non implica rischi per il bambino. Tuttavia, potrebbe essere necessario modificare il dosaggio di NovoRapid. Fertilità Studi sulla riproduzione negli animali non hanno evidenziato alcuna differenza tra l’insulina aspart e l’insulina umana per quanto riguarda la fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente può ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari). I pazienti devono essere informati sulla necessità di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze deve essere sconsigliata la guida.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate nei pazienti in terapia con NovoRapid sono soprattutto riconducibili all’effetto farmacologico dell’insulina. L’ipoglicemia è la reazione avversa più frequentemente riportata durante il trattamento. Le frequenze dell’ipoglicemia variano a secondo della popolazione di pazienti, il regime della dose e il controllo del livello della glicemia (vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate). All’inizio del trattamento con l’insulina possono verificarsi alterazione della rifrazione, edema e reazioni al sito di iniezione (dolore, arrossamento, prurito, infiammazione, lividi, gonfiore e prurito al sito di iniezione). Queste reazioni sono di solito di natura transitoria. Un rapido miglioramento nel controllo della glicemia può essere associato a neuropatia acuta dolorosa che di norma è reversibile. l’intensificazione della terapia insulinica con un improvviso miglioramento del controllo glicemico può essere associato ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione della retinopatia diabetica. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate di seguito sono basate su dati clinici e classificate in base alla frequenza e secondo la Classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e < 1/100); raro (≥1/10.000 e < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema Non comune – Orticaria, rash, eruzion

9 immunitario Molto raro – Reazioni anafilattiche* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune – Ipoglicemia* Patologie del sistema nervoso Raro – Neuropatia periferica (neuropatia dolorosa) Patologie dell’occhio Non comune - Alterazione della rifrazione Non comune - Retinopatia diabetica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune - Lipodistrofia * Non nota – Amiloidosi cutanea*† Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune – Reazioni al sito di iniezione Non comune - Edema * vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate † ADR da fonti post-marketing. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni anafilattiche: Il verificarsi di reazioni di ipersensibilità generalizzata (inclusi rash cutaneo generalizzato, prurito, sudorazione, disturbi gastrointestinali, edema angioneurotico, difficoltà nella respirazione, palpitazioni e ipotensione) è molto raro, ma può essere potenzialmente pericoloso per la vita. Ipoglicemia: L’ipoglicemia è la reazione avversa riportata più di frequente. Essa può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica. L'ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e può portare a una compromissione della funzionalità cerebrale temporanea o permanente o che può anche causare il decesso. I sintomi dell'ipoglicemia solitamente si manifestano all'improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni. Durante le sperimentazioni cliniche, la frequenza dell’ipoglicemia varia a seconda della popolazione dei pazienti, il regime della dose e il controllo del livello glicemico. Negli studi clinici, il numero totale di ipoglicemie non differisce tra i pazienti trattati con insulina aspart rispetto a quelli trattati con insulina umana. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Si possono verificare lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipoatrofia) e amiloidsi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l’assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all’interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l’insorgenza di queste condizioni (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sulla base dei dati post-commercializzazione e di quelli provenienti dalle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nella popolazione pediatrica non evidenziano alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienza nella popolazione generale. Altre popolazioni particolari Sulla base dei dati post-commercializzazione e di quelli provenienti dalle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nei pazienti anziani e in pazienti con insufficienza renale o epatica non evidenziano alcuna differenza rispetto alla più ampia esperienz

10 nella popolazione generale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio per l’insulina, tuttavia, l'ipoglicemia può svilupparsi in fasi sequenziali se sono state somministrate dosi troppo elevate rispetto al fabbisogno del paziente: • Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati mediante somministrazione orale di glucosio o prodotti zuccherati. Si raccomanda pertanto ai pazienti diabetici di portare sempre con sé prodotti zuccherati • Gli episodi ipoglicemici gravi, in cui il paziente perde conoscenza, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona esperta oppure mediante glucosio somministrato per via endovenosa da medici o dal personale sanitario. Somministrare anche il glucosio per via endovenosa se il paziente non reagisce al glucagone entro 10-15 minuti. Quando il paziente riprende conoscenza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per evitare una ricaduta.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete. Insuline e analoghi per uso iniettabile, ad azione rapida. Codice ATC: A10AB05. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici L’effetto ipoglicemizzante dell’insulina aspart è dovuto alla captazione facilitata del glucosio conseguente al legame dell'insulina con i recettori presenti sulle cellule muscolari e adipose e la simultanea inibizione del rilascio del glucosio dal fegato. NovoRapid produce un inizio di azione più rapido rispetto all’insulina umana solubile e determina una riduzione della concentrazione di glucosio, in base a valutazioni effettuate nelle prime quattro ore dopo i pasti. NovoRapid ha una durata di azione più breve rispetto all’insulina umana solubile dopo l’iniezione sottocutanea.

Fig. I. Concentrazioni ematiche di glucosio dopo una singola dose pre-prandiale di NovoRapid iniettato subito prima di un pasto (curva continua) o di insulina umana solubile somministrata 30 minuti prima di un pasto (curva tratteggiata) in pazienti con diabete mellito di tipo 1. Quando viene iniettato per via sottocutanea, NovoRapid inizierà ad agire da 10 a 20 minuti dall’iniezione. L’effetto massimo si riscontra tra 1 e 3 ore dopo l’iniezione. La durata dell’azione è compresa tra le 3 e le 5 ore. Efficacia clinica Sperimentazioni cliniche effettuate su pazienti affetti da diabete di tipo 1 hanno mostrato un più basso livello ematico di glucosio dopo i pasti con NovoRapid rispetto all’insulina umana solubile (Fig. I). In due sperimentazioni a lungo termine in aperto effettuate rispettivamente su 1.070 e 884 pazienti affetti da diabete di tipo 1, NovoRapid ha mostrato una diminuzione dell’emoglobina glicata di una percentuale dello 0,12 [95% C.I. 0,03; 0,22] e dello 0,15 [95% C.I. 0,05; 0,26] rispetto all'insulina umana: si tratta di una differenza di significato clinico limitato. Sperimentazioni cliniche condotte su pazienti affetti da diabete tipo 1 hanno dimostrato un minore rischio di ipoglicemia notturna con insulina aspart rispetto all'insulina umana solubile. Il rischio di ipoglicemia diurna non aumenta in modo significativo. L’insulina aspart, a parità di concentrazione (molarità), è equipotente all’insulina umana solubile. Popolazioni particolari Persone anziane (≥ 65 anni) Uno studio randomizzato di farmacocinetica e farmacodinamica, in doppio cieco cross-over, di confronto tra insulina aspart e insulina umana è stato condotto su pazienti anziani con diabete tipo 2 (19 pazienti di età compresa tra 65–83 anni, età media 70 anni). Le relative differenze nelle proprietà farmacodinamiche (GIRmax,AUCGIR, 0-120 min) tra insulina aspart e insulina umana solubile nei pazienti anziani erano simili a quelle osservate in soggetti sani e in pazienti più giovani con diabete. Popolazione pediatrica E’stato effettuato uno studio clinico che ha confrontato l’insulina umana solubile pre-prandiale con l’insulina aspart post-prandiale in bambini piccoli (20 pazienti dai 2 a meno di 6 anni, studiati per 12 settimane tra i quali quattro avevano meno di 4 anni) ed uno studio farmacodinamico/farmacocinetico a singola dose in bambini (6–12 anni) e adolescenti (13–17 anni). Il profilo farmacodinamic

12 dell’insulina aspart nei bambini è risultato simile a quello osservato negli adulti. L’efficacia e la sicurezza di NovoRapid dato come insulina in bolo in associazione sia con insulina detemir che con insulina degludec (come insulina basale) è stata studiata fino a 12 mesi in due studi clinici randomizzati, controllati, in adolescenti e bambini di età da 1 fino a meno di 18 anni (n=712). Gli studi hanno incluso 167 bambini di età tra 1–5 anni, 260 di età tra 6–11 e 285 di età tra 12–17. I miglioramenti osservati nei livelli di HbA1c e i profili di sicurezza sono stati comparabili in tutti i gruppi di età. Gravidanza Uno studio clinico di confronto tra la sicurezza e l’efficacia dell’insulina aspart e dell’insulina umana nel trattamento di donne in gravidanza con diabete tipo 1 (322 gravidanze esposte (insulina aspart: 157; insulina umana:165)) evidenziano l’assenza di effetti indesiderati con insulina aspart sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Inoltre, i dati provenienti da uno studio clinico che include 27 donne con diabete gestazionale randomizzate a trattamento con insulina aspart versus insulina umana (insulina aspart: 14; insulina umana:13), hanno mostrato profili di sicurezza simili tra i trattamenti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento, distribuzione ed eliminazione In NovoRapid la sostituzione dell'aminoacido prolina con l’acido aspartico in posizione B28 riduce la tendenza a formare esameri come accade invece con l’insulina umana solubile. NovoRapid viene pertanto assorbito più rapidamente dallo strato sottocutaneo rispetto all’insulina umana solubile. Il tempo di massima concentrazione è, in media, pari alla metà di quello dell’insulina umana solubile. In media, nei pazienti diabetici di tipo 1, la massima concentrazione plasmatica di 492±256 pmol/l è stata raggiunta (intervallo interquartile: 30-40) 40 minuti dopo la somministrazione per via sottocutanea di una dose di 0,15 unità/kg di peso corporeo. La concentrazione dell’insulina è tornata al livello basale circa 4 o 6 ore dopo la somministrazione della dose. La velocità di assorbimento è stata leggermente inferiore nei pazienti diabetici di tipo 2, con conseguente abbassamento della Cmax (352±240 pmol/l) e ritardo nel tmax (60 (intervallo interquartile: 50-90) minuti). La variabilità intraindividuale nel tempo di massima concentrazione è significativamente inferiore con NovoRapid rispetto all’insulina umana solubile, mentre la variabilità intra-individuale nella Cmax con NovoRapid è maggiore. Popolazioni particolari Persone anziane (≥ 65 anni) Le differenze relative nelle proprietà farmacocinetiche tra insulina aspart e insulina umana solubile nei pazienti anziani (65–83 anni, età media 70 anni) con diabete tipo 2 erano simili a quelle osservate in soggetti sani ed nei pazienti più giovani con diabete. Nei pazienti anziani è stata osservata una diminuzione della velocità di assorbimento, con un tmax ritardato pari a 82 (intervallo interquartile: 60– 120 minuti), mentre la Cmax era simile a quella osservata nei pazienti più giovani con diabete tipo 2 e leggermente inferiore rispetto a quella osservata nei pazienti con diabete tipo 1. Compromissione epatica Uno studio di farmacocinetica a dose singola di insulina aspart è stato condotto in 24 soggetti con funzionalità epatica che variava da normale a gravemente compromessa. In pazienti con compromissione epatica, la velocità di assorbimento risultava diminuita e più variabile, con un tmax ritardato, da circa 50 min nei soggetti con funzionalità epatica normale fino a 85 min nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave. I valori di AUC, Cmax e CL/F erano simili nei pazienti con una ridotta funzionalità epatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Insufficienza renale Uno studio di farmacocinetica a dose singola di insulina aspart è stato condotto in 18 soggetti con funzione renale che variava da normale a severamente compromessa. Non è stato rilevato alcu

13 apparente effetto dei valori di clearance della creatinina su AUC, Cmax, CL/F e tmax dell’insulina aspart. I dati nei pazienti con compromissione renale moderata e severa erano limitati. Non sono stati studiati pazienti con compromissione renale che necessitano di trattamento di dialisi. Popolazione pediatrica Le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di NovoRapid sono state studiate in bambini (6-12 anni) ed adolescenti (13-17 anni) con diabete di tipo I. L’insulina aspart è stata rapidamente assorbita in entrambi i gruppi di età con un tmax simile a quella degli adulti. Tuttavia, i gruppi di età hanno mostrato una diversa Cmax, sottolineando l’importanza della titolazione individuale del dosaggio di NovoRapid.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica tossicità a dosi ripetute, genotossicità,tossicità riproduttiva e sviluppo. Nei test in vitro, compresi il legame alle sedi dei recettori dell’insulina e IGF-1 e gli effetti sulla crescita delle cellule, il comportamento dell’insulina aspart è stato molto simile a quello dell’insulina umana. Gli studi dimostrano, inoltre, che la dissociazione del legame al recettore dell’insulina aspart è equivalente a quella dell’insulina umana. Gli studi sulla tossicità acuta con l’insulina aspart a un mese e a 12 mesi, non hanno fornito dati di rilevanza clinica sulla tossicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicerolo Fenolo Metacresolo Zinco cloruro Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Sostanze aggiunte a NovoRapid possono causare la degradazione dell’insulina aspart. Questo medicinale non deve essere diluito o miscelato con altri medicinali eccetto per la miscelazione con insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) in una siringa per uso sottocutaneo o con i fluidi per infusione come descritto nel paragrafo 4.2.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura: 30 mesi. NovoRapid vial/NovoRapid Penfill/NovoRapid FlexPen/NovoRapid InnoLet/NovoRapid FlexTouch Durante l’uso o nel trasporto come scorta: il prodotto deve essere conservato per un massimo di 4 settimane. Conservare sotto 30°C. NovoRapid PumpCart Durante l’uso o nel trasporto come scorta: NovoRapid PumpCart nel trasporto come scorta può essere conservato per un massimo di 2 settimane sotto 30°C. Successivamente può essere usato per un massimo di 7 giorni sotto 37°C in un microinfusore progettato per essere utilizzato con questa cartuccia, come i microinfusori Accu-Chek Insight e YpsoPump.

14

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Per le condizioni di conservazione del medicinale vedere paragrafo 6.3. Prima dell’apertura: conservare in frigorifero (2°C –8°C ). Non congelare. NovoRapid flaconcino/NovoRapid Penfill Durante l’uso o nel trasporto come scorta: conservare sotto 30 °C. Non refrigerare. Non congelare. Tenere il/la flaconcino/cartuccia nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. NovoRapid FlexPen/NovoRapid FlexTouch Durante l’uso o nel trasporto come scorta: conservare sotto 30 °C. Può essere conservato in frigorifero (2°C – 8°C ). Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce. NovoRapid InnoLet Durante l’uso o nel trasporto come scorta: conservare sotto 30 °C. Non refrigerare. Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce. NovoRapid PumpCart Durante l’uso o nel trasporto come scorta: conservare sotto 37 °C (in uso) o sotto 30 °C (trasporto come scorta). Non refrigerare. Non congelare. Tenere la cartuccia nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

NovoRapid flaconcino 10 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di Tipo I) chiuso con un disco (gomma di bromobutile/polisoprene) ed un cappuccio di protezione in plastica con chiusura di sicurezza. Confezioni da 1 e 5 flaconcini da 10 ml e una confezione multipla contenente 5 confezioni da 1 flaconcino da 10 ml. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. NovoRapid Penfill 3 ml di soluzione in una cartuccia (vetro di Tipo I) con uno stantuffo (bromobutile) e un tappo in gomma (bromobutile/poliisoprene). Confezioni da 5 e 10 cartucce. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. NovoRapid FlexPen 3 ml di soluzione in una cartuccia (vetro di Tipo I) con uno stantuffo (bromobutile) e un tappo in gomma (bromobutile/poliisoprene) contenute in una penna preriempita usa e getta di polipropilene. Confezioni da 1 (con o senza aghi), 5 (senza aghi) e 10 (senza aghi) penne preriempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. NovoRapid InnoLet 3 ml di soluzione in una cartuccia (vetro di Tipo I) con uno stantuffo (bromobutile) e un tappo in gomma (bromobutile/poliisoprene) contenute in una penna preriempita usa e getta di polipropilene. Confezioni da 1, 5 e 10 penne preriempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate NovoRapid FlexTouch 3 ml di soluzione in una cartuccia (vetro di Tipo I) con uno stantuffo (bromobutile) e un tappo in gomma (bromobutile/poliisoprene) contenute in una penna preriempita usa e getta di polipropilene.

Confezioni da 1 (con o senza aghi), 5 (senza aghi) o una confezione multipla (senza aghi) da 2 x 5 penne preriempite. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. NovoRapid PumpCart 1,6 ml di soluzione in cartuccia (vetro di Tipo I) con uno stantuffo (bromobutile) e un tappo in gomma (bromobutile/polisoprene). Confezione da 5 cartucce e confezioni multiple contenenti 25 (5 confezioni da 5) cartucce. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non usare il medicinale se nota che la soluzione non appare limpida, incolore e acquosa. NovoRapid che è stato congelato non deve essere usato. Il paziente deve essere avvertito di gettare l'ago dopo ogni iniezione. Qualsiasi medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti secondo la normativa locale vigente. Gli aghi le siringhe, le cartucce, le penne pre-riempite e i set di infusione non devono essere condivisi. La cartuccia non deve essere riempita nuovamente. NovoRapid flaconcino NovoRapid può essere utilizzato in microinfusori (CSII) come descritto nel paragrafo 4.2. I tubi, la cui superficie interna è composta da polietilene o poliolefina sono stati valutati e trovati compatibili con l’uso dei microinfusori. NovoRapid PumpCart NovoRapid PumpCart è una cartuccia preriempita pronta per l’uso direttamente nel microinfusore. Fare riferimento al foglio illustrativo per istruzioni dettagliate sull’uso. Per assicurare la dose corretta, NovoRapid PumpCart non deve essere usato in una penna per insulina. NovoRapid PumpCart può essere utilizzato solamente con un microinfusore progettato per essere utilizzato con questa cartuccia come i microinfusori Accu-Chek Insight e YpsoPump come descritto nel paragrafo 4.2. I tubi, la cui superficie interna è composta da polietilene o poliolefina, sono stati valutati e considerati compatibili per l’uso dei microinfusori.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novo Nordisk A/S, Novo Allè, DK-2880 Bagsværd, Danimarca

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

NovoRapid flaconcino EU/1/99/119/001 EU/1/99/119/008 EU/1/99/119/015 NovoRapid Penfill EU/1/99/119/003

EU/1/99/119/006 NovoRapid FlexPen EU/1/99/119/009 EU/1/99/119/010 EU/1/99/119/011 EU/1/99/119/017 EU/1/99/119/018 NovoRapid InnoLet EU/1/99/119/012 EU/1/99/119/013 EU/1/99/119/014 NovoRapid FlexTouch EU/1/99/119/019 EU/1/99/119/020 EU/1/99/119/021 EU/1/99/119/022 EU/1/99/119/023 NovoRapid PumpCart EU/1/99/119/024 EU/1/99/119/025

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 7 Settembre 1999 Data dell’ultimo rinnovo: 30 Aprile 2009

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo del produttore del principio attivo biologico Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Danimarca Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danimarca Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti NovoRapid flaconcino, InnoLet, FlexTouch e PumpCart: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danimarca NovoRapid Penfill e FlexPen: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danimarca Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue d’Orléans F-28000 Chartres Francia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSURs) I requisiti per la sottomissione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva Medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI RIGUARDO SICUREZZA ED EFFICACIA DELL’UTILIZZAZION

19 • Piano di gestione del Rischio (RMP) Il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e in qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: – su richiesta dell’Agenzia Europea dei Medicinali; – ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).