OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC

1. Denominazione del medicinale

OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 20 mg/5 mg compresse rivestite con film OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/5 mg compresse rivestite con film OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 20 mg/5 mg: una compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/5 mg: una compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/10 mg: una compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) Eccipiente con effetti noti OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 20 mg/5 mg: una compressa rivestita con film contiene 5 mg di lattosio monoidrato. OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/5 mg: una compressa rivestita con film contiene 10 mg di lattosio monoidrato. OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/10 mg: una compressa rivestita con film contiene 10 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Per le compresse rivestite con film da 20 mg/5 mg: compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde, con impresso “OA1” su un lato e lisce sull’altro lato. Dimensione: diametro 6,10 mm ± 0,20 mm Per compresse rivestite con film da 40 mg/5 mg: compresse rivestite con film di colore bianco o biancastro, rotonde, con impresso “OA3” su un lato e lisce sull’altro lato. Dimensione: diametro 8,10 mm ± 0,20 mm Per compresse rivestite con film 40mg/10mg: compresse rivestite con film di colore bruno rossiccio, di forma rotonda, con impresso “OA4” su un lato e lisce sull’altro lato. Dimensione: diametro 8,10 mm ± 0,20 mm

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil o amlodipina in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti La dose raccomandata di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC è di una compressa al giorno. OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 20 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti i

cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con olmesartan medoxomil 20 mg o amlodipina 5 mg da soli. OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 20 mg/5 mg. OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/10 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/5 mg. Prima di passare alla associazione fissa, si raccomanda di incrementare il dosaggio dei singoli componenti. Il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa può essere preso in considerazione quando clinicamente appropriato. I pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e amlodipina in compresse separate possono passare per comodità alle compresse di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC, contenenti le stesse dosi dei principi attivi. OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC può essere assunto con o senza cibo. Anziani (65 anni o più) Non sono generalmente necessari aggiustamenti posologici negli anziani, ma l’aumento di dosaggio va considerato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se fosse necessaria la somministrazione della dose massima giornaliera di 40 mg di olmesartan medoxomil, la pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata. Danno renale Il dosaggio massimo di olmesartan medoxomil nei pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina compresa tra 20 e 60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza clinica con dosaggi maggiori in questo gruppo di pazienti. L’uso di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con danno renale moderato si raccomanda il controllo dei livelli di potassio e della creatinina. Compromissione epatica OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono diuretici e/o altri medicinali antiipertensivi si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non vi è esperienza dell’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione epatica. Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l’emivita dell’amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Pertanto, OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave. Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, seguito da un graduale aggiustamento del dosaggio. L’uso di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC in pazienti con compromissione epatica grave è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili Modo di somministrazione: Le compresse devono essere deglutite con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate e devono essere assunte ogni giorno alla stessa ora.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Insufficienza epatica grave e ostruzione delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2). L’uso concomitante di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR<60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). A causa del componente amlodipina, OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC è controindicato anche nei pazienti con: - grave ipotensione - shock (incluso lo shock cardiogeno) - ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato) - insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica: Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette, o una stretta supervisione medica si rende necessaria, prima di iniziare il trattamento con OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone: Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado severo o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con medicinali che intervengano su questo sistema, come gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, esiste un rischio accentuato di insufficienza renale e ipotensione di grado severo. Danno renale e trapianto renale:

Quando OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC viene utilizzato in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina. L’uso di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC non è raccomandato in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non esiste esperienza sulla somministrazione di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con danno renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione epatica: L’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all’inizio del trattamento sia all’aumentare del dosaggio. L’uso di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC è controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Iperpotassiemia: Come per gli altri antagonisti dell’angiotensina II e gli ACE inibitori, durante il trattamento può verificarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di danno renale e/o insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. L’uso concomitante dei supplementi di potassio, dei diuretici risparmiatori di potassio, dei sostituti del sale contenenti potassio o degli altri medicinali che possono indurre incremento dei livelli del potassio (come l’eparina) deve essere effettuato con cautela monitorando frequentemente i livelli di potassio. Litio: Come con altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di litio e OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Stenosi della valvola aortica o mitrale, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva: Per la presenza dell’amlodipina in OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC, come con tutti gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario: I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC non è raccomandato in questi pazienti. Insufficienza cardiaca: Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema reninaangiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina è stato associato ad oliguria e/o iperazotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte. I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l’incidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Enteropatia simil-sprue: In gravi casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni è stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora entro una settimana dalla sospensione del trattamento, deve essere consultato uno specialista (per esempio un gastroenterologo). Differenze etniche: Come con tutti gli altri antagonisti dell’angiotensina II, l’effetto antiipertensivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC può essere inferiore nei pazienti di etnia nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera. Persone anziane: Nelle persone anziane l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza: Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti dell’angiotensina II in gravidanza. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso deve essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altro: Come con qualsiasi altro medicinale antiipertensivo, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia ischemica cerebrovascolare può determinare infarto del miocardio o ictus.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni potenziali con l’associazione OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC: Uso concomitante che richiede cautela Altri medicinali antiipertensivi: L’effetto ipotensivo causato da OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri medicinali antiipertensivi (per esempio alfa bloccanti, diuretici). Interazioni potenziali con olmesartan medoxomil contenuto in OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC: Uso concomitante non raccomandato ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Medicinali che influenzano i livelli di potassio: L’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano prescritti medicinali in grado di agire sui livelli di potassio in associazione a OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC, si consiglia il controllo dei livelli plasmatici di potassio. Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto, l’uso concomitante di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC e litio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio. Uso concomitante che richiede cautela Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi dei COX-2, l’acido acetilsalicilico (>3 g/die) ed i FANS non selettivi: Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati in concomitanza con i FANS, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e determinare un aumento del potassio sierico. Pertanto, sono raccomandati il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio di tale trattamento concomitante e un’adeguata idratazione dei pazienti. Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari: La somministrazione concomitante di colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. L

somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Informazioni aggiuntive: Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità dell’olmesartan. L’olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani. L’olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra l’olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450. Interazioni potenziali con amlodipina contenuta in OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC: Effetti di altri medicinali su amlodipina Inibitori del CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Pertanto, possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio. Claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Esiste un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti che ricevono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda un’attenta osservazione dei pazienti quando amlodipina è somministrata in concomitanza con claritromicina. Induttori del CYP3A4: Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo di amlodipina. Dantrolene (infusione): negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati ad iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Effetti dell’amlodipina su altri medicinali Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri medicinal

antiipertensivi. In studi di interazione clinica, l’amlodipina non ha influito sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. Simvastatina: la co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. Tacrolimus: esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando cosomministrato con amlodipina, ma il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è pienamente compreso. Per evitare tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e aggiustamento della dose di tacrolimus se appropriato. Ciclosporina: in uno studio prospettico condotto in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un incremento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando somministrata in concomitanza con amlodipina. La co-somministrazione di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC con ciclosporina può aumentare l’esposizione alla ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli minimi di ciclosporina durante l’uso concomitante e la riduzione della dose di ciclosporina dovrebbero essere adottati quando necessario.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza (vedere paragrafo 4.3) Non vi sono dati sull’uso di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC in pazienti in corso di gravidanza. Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva nell’animale con l’associazione fissa olmesartan e amlodipina. Olmesartan medoxomil (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC) L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità successiva all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno portato a risultati conclusivi; tuttavia, un piccolo incremento del rischio non può essere escluso. Benché non vi siano dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere per questa classe di farmaci. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso deve essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad antagonisti dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad antagonisti dell’angiotensina II, dal secondo trimestre di gravidanza in avanti, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti dell’angiotensina II devono essere attentament

seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Amlodipina (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC) Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che l’amlodipina o altri calcioantagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, può esserci un rischio di travaglio prolungato. Di conseguenza, OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento L’olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. . Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di olmesartan durante l’allattamento, OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri Fertilità In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Capogiri, cefalea, nausea o sintomi di affaticamento possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antiipertensiva e possono compromettere la capacità di reazione. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC Le reazioni avverse segnalate più comunemente durante il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina sono edema periferico (11,3%), cefalea (5,3%) e capogiri (4,5%). Le reazioni avverse con olmesartan medoxomil/amlodipina in studi clinici, studi di sicurezza postautorizzazione e segnalazioni spontanee, così come le reazioni avverse causate dai componenti singoli olmesartan medoxomil e amlodipina basate sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze sono riassunte nella tabella sottostante. Per classificare la frequenza di comparsa delle reazioni avverse, è stata utilizzata la seguente terminologia: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1000)

Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione MedDRA per sistemi ed organi Reazioni avverse Frequenza Associazione olmesartan/ amlodipina Olmesartan Amlodipina Patologie del sistema emolinfopoietico Leucocitopenia Molto raro Trombocitopenia Non comune Molto raro Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica/ipersensibilità al farmaco Raro Molto raro Reazione anafilattica Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Molto raro Iperpotassemia Non comune Raro Ipertrigliceridemia Comune Iperuricemia Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Raro Depressione Non comune Insonnia Non comune Irritabilità Non comune Diminuzione della libido Non comune Alterazioni dell’umore (inclusa ansia) Non comune Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Cefalea Comune Comune Comune (specialmente all’inizio del trattamento) Ipertonia Molto raro Ipoestesia Non comune Non comune Letargia Non comune Parestesia Non comune Non comune Neuropatia periferica Molto raro Capogiri posturali Non comune Disturbi del sonno Non comune Sonnolenza Comune Sincope Raro Non comune Tremore Non comune Disturbo extrapiramidale Non noto Patologie dell’occhio Disturbo visivo (inclusa diplopia) Comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Non comune Vertigini Non comune Non comune Patologie cardiache Angina pectoris Non comune Non comune (incluso aggravamento dell’angina pectoris) Aritmie (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e Non comun

fibrillazione atriale) Infarto del miocardio Molto raro Palpitazioni Non comune Non comune Tachicardia Non comune Patologie vascolari Ipotensione Non comune Raro Non comune Ipotensione ortostatica Non comune Vampate Raro Comune Vasculite Molto raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchite Comune Tosse Non comune Comune Non comune Dispnea Non comune Comune Faringite Comune Rinite Comune Non comune Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune Comune Alterazioni delle abitudini intestinali (incluse diarrea e costipazione) Comune Costipazione Non comune Diarrea Non comune Comune Bocca secca Non comune Non comune Dispepsia Non comune Comune Comune Gastrite Molto raro Gastroenterite Comune Iperplasia gengivale Molto raro Nausea Non comune Comune Comune Pancreatite Molto raro Dolore addominale alto Non comune Vomito Non comune Non comune Non comune Enteropatia simil-sprue (v. paragrafo 4.4) Molto raro Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Comune Molto rara (per lo più in presenza di colestasi) Epatite Molto raro Ittero Molto raro Epatite autoimmune* Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Non comune Edema angioneurotico Raro Molto raro Dermatite allergica Non comune Eritema multiforme Molto raro Esantema Non comune Non comune Dermatite esfoliativa Molto raro Iperidrosi Non comune Fotosensibilità Molto raro Prurito Non comune Non comune Porpora Non comune Edema di Quincke Molto rara Eruzione cutanea Non comune Non comune Non comune Decolorazione della cute Non comune Sindrome di StevensJohnson Molto raro Necrolisi epidermica tossica Non not

Orticaria Raro Non comune Molto raro Patologie del sistema muscolo scheletrico e tessuto connettivo Tumefazione della caviglia Comune Artralgia Non comune Artrite Comune Dolore dorsale Non comune Comune Non comune Spasmi muscolari Non comune Raro Comune Mialgia Non comune Non comune Dolore alle estremità Non comune Dolore scheletrico Comune Patologie renali urinarie Insufficienza renale acuta Raro Ematuria Comune Aumento della frequenza della minzione Non comune Disturbi della minzione Non comune Nicturia Non comune Pollachiuria Non comune Insufficienza renale Raro Infezioni delle vie urinarie Comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile/impotenza Non comune Non comune Ginecomastia Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Non comune Non comune Comune Dolore toracico Comune Non comune Edema del viso Raro Non comune Affaticamento Comune Comune Comune Sintomi similinfluenzali Comune Letargia Raro Malessere Non comune Non comune Edema Comune Molto comune Dolore Comune Non comune Edema periferico Comune Comune Edema plastico Comune Esami diagnostici Aumento della creatininemia Non comune Raro Aumento della creatin fosfochinasi Comune Diminuzione della potassemia Non comune Aumento dell’urea plasmatica Comune Aumento dell’acido urico plasmatico Non comune Aumento della gamma glutamil transferasi Non comune Riduzione ponderale Non comune Incremento ponderale Non comune *Dopo l’immissione in commercio sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con una latenza che variava da pochi mesi ad anni, i quali si sono risolti dopo la sospensione di olmesartan. Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione d

bloccanti recettoriali dell’angiotensina II. Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi: Non c’è esperienza di sovradosaggio di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC. I più probabili effetti di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale). Il sovradosaggio di amlodipina può determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Trattamento: Se l’assunzione è recente, va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’ingestione dell’amlodipina riduce sostanzialmente l’assorbimento dell’amlodipina. L’ipotensione clinicamente significativa dovuta ad un sovradosaggio di OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell’escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere di aiuto nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non ci siano controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per contrastare l’effetto di blocco dei canali del calcio. Poiché l’amlodipina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche, la dialisi non dovrebbe essere di aiuto. La dializzabilità dell’olmesartan non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II e calcio-antagonisti, codice ATC: C09DB02. Meccanismo d’azione OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC è un’associazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, l’olmesartan medoxomil, ed un calcioantagonista, l’amlodipina besilato. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo. Efficacia e sicurezza clinic

Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con disegno fattoriale, della durata di 8 settimane, condotto in 1940 pazienti (71% caucasici e 29% non caucasici), il trattamento con tutti i dosaggi di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto ai componenti in monoterapia. La variazione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica era dose dipendente: -24/-14 mmHg (associazione 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (associazione 40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (associazione 40 mg/10 mg). Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film 40 mg/5 mg hanno ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mmHg aggiuntivi rispetto a Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film 20 mg/5 mg. Similmente, Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film 40 mg/10 mg hanno ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 4,7/3,5 mmHg aggiuntivi rispetto a Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film 40 mg/5 mg. La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 42,5%, 51,0%, e 49,1%, rispettivamente per Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg e 40 mg/10 mg. La gran parte degli effetti antiipertensivi di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film venivano raggiunti generalmente entro le prime due settimane di terapia. Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia dell’aggiunta di amlodipina al trattamento in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo otto settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapia. Nei pazienti che continuavano a ricevere solo l’olmesartan medoxomil da 20 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -10,6/-7,8 mmHg dopo altre otto settimane. L’aggiunta di amlodipina 5 mg per otto settimane determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,2/-10,6 mmHg (p=0.0006). La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) era di 44,5% per l’associazione 20 mg/5 mg in confronto a 28,5% per olmesartan medoxomil in monoterapia (20 mg). Un ulteriore studio ha valutato l’aggiunta di differenti dosaggi di olmesartan medoxomil in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo otto settimane di trattamento con amlodipina 5 mg in monoterapia. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo amlodipina 5 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -9,9/-5,7 mmHg dopo ulteriori otto settimane. L’aggiunta di olmesartan medoxomil 20 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -15,3/-9,3 mmHg e l’aggiunta di olmesartan medoxomil 40 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,7/-9,5 mmHg (p<0.0001). La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 29,9% per il gruppo che continuava a ricevere amlodipina 5 mg da sola, del 53,5% per Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film 20 mg/5 mg e del 50,5% per Olmesartan medoxomil e Amlodipina compress

rivestite con film 40 mg/5 mg. Non sono disponibili dati ottenuti da studi randomizzati in pazienti ipertesi non controllati, che abbiano confrontato l’uso di una dose media di trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina con il trattamento scalare crescente con amlodipina o olmesartan in monoterapia. I tre studi effettuati hanno confermato che l’effetto ipotensivo di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film una volta al giorno è stato mantenuto per tutte le 24 ore di intervallo tra le somministrazioni, con un rapporto valle-picco dal 71% all’82% per la pressione sistolica e diastolica e con l’efficacia nelle 24 ore confermata dal monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa. L’efficacia antiipertensiva di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film è stata simile indipendentemente dall’età e dal sesso, ed è stata simile in pazienti con o senza diabete. In due studi di estensione, non randomizzati, in aperto, è stato dimostrato il mantenimento dell’efficacia di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film 40 mg/5 mg dopo un anno nel 49-67% dei pazienti. Olmesartan medoxomil (principio attivo di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film) L’olmesartan medoxomil, uno dei principi attivi di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film è un antagonista selettivo del recettore di tipo 1 dell’angiotensina II (tipo AT1). L’olmesartan medoxomil è rapidamente convertito nel suo metabolita farmacologicamente attivo, l’olmesartan. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensinaaldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dell’olmesartan nei confronti del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Nei casi di ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dosedipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione, dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia. La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno in pazienti ipertesi assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra due dosi. A parità di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno. Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell’effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Non sono al momento noti gli effetti dell’olmesartan sulla mortalità e sulla morbilità.

Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi esclusi ACE-inibitori o sartani. Per quanto riguarda l’endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria (endpoint primario) a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0,7%] vs. 3 pazienti [0,1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0,6%] vs. 8 pazienti [0,4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0,8%] vs. 26 pazienti [1,2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0,5%] vs. 12 pazienti [0,5%]). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti [1,2%] vs. 15 pazienti [0,7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi compresi ACE-inibitori. L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 [IC 95% 0,75-1,24]; p=0,791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3,5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1,1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6,7%) verso 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) verso 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1,1%) verso 7 (2,5%), rispettivamente. Amlodipina (principio attivo di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film) L’amlodipina, uno dei principi attivi di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film, è un antagonista dei canali del calcio che inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali potenziale-dipendenti di tipo L, nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che l’amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e non diidropiridinico. L’amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce che su quelle cardiache. L’effetto antiipertensivo dell’amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa. Nei pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzion

improvvisa della terapia. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta ed ortostatica. L’uso cronico dell’amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria. Negli studi di emodinamica condotti in pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici basati su test di esercizio in pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV, l’amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, sulla base della tolleranza all’esercizio, della frazione di eiezione ventricolare sinistra e di segni e sintomi clinici. Uno studio controllato con placebo (PRAISE) avente lo scopo di valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV, che ricevevano digossina, diuretici e ACE inibitori, ha dimostrato che l’amlodipina non determina un aumento del rischio di mortalità o del rischio combinato di mortalità e morbilità in pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV, senza sintomatologia clinica o reperti oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base, in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare o totale. In questa stessa popolazione l’amlodipina è stata associata a aumento di segnalazioni di edema polmonare nonostante non ci fosse differenza significativa di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in confronto al placebo. Studio del trattamento di prevenzione degli attacchi cardiaci (ALLHAT) Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità, chiamato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL <35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%). L’end-point primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli end-point secondari, l’incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un end-point combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina confrontato con il gruppo clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Tuttavia, non c’era differenza significativa per quanto riguarda la mortalità da tutte le cause tra il trattamento basato su amlodipina e quello basato su clortalidone (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20). Altre informazion

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VE Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACEinibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film In seguito ad assunzione orale di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan e amlodipina sono raggiunte, rispettivamente, dopo 1,5-2 ore e 6-8 ore. La velocità di assorbimento e la quota assorbita delle due sostanze attive di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film sono equivalenti alla velocità ed alla quota successive alla assunzione dei due componenti come compresse separate. Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan e amlodipina da Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film. Olmesartan medoxomil (principio attivo di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film) Assorbimento e distribuzione L’olmesartan medoxomil è un pro-farmaco. Viene rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singol

fino a circa 80 mg. La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità dell’olmesartan e, pertanto, l’olmesartan medoxomil può essere somministrato con o senza cibo. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan dipendenti dal sesso del paziente. L’olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell’olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16– 29 L). Biotrasformazione ed eliminazione La clearance plasmatica totale dell’olmesartan è risultata pari a 1,3 L/h (CV, 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’emivita di eliminazione terminale dell’olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è stata di circa 0,5–0,7 L/h ed è risultata indipendente dalla dose. Interazioni farmacologiche Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari: La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5). Amlodipina (principio attivo di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film) Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%. L’assorbimento di amlodipina non è alterato dalla concomitante ingestione di cibo. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore ed è coerente con l

monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata. Olmesartan medoxomil e amlodipina (principi attivi di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film) Popolazioni speciali Popolazione pediatrica (sotto i 18 anni di età): Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti pediatrici. Anziani (65 anni o più): Nei pazienti ipertesi, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% nelle persone anziane (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% negli anziani (≥75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Questo potrebbe essere correlato, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Il regime posologico raccomandato nelle persone anziane, tuttavia, è lo stesso, benché si debba osservare cautela nell’aumentare il dosaggio. Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani ed in quelli anziani. Nelle persone anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio (vedere paragrafo 4.4). Danno renale: Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con danno renale lieve, moderato e severo, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.4). L’amlodipina è ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza è escreto immodificato nelle urine. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. In questi pazienti, amlodipina può essere somministrata al dosaggio normale. L’amlodipina non è dializzabile. Compromissione epatica: Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con alterazione lieve della funzionalità epatica e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione epatica moderata, i valori medi di AUC di olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. I valori medi di Cmax di olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. L’olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con alterazione severa della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4). Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta e l’emivita prolungata, determinando un aumento dei valori di AUC di circa il 40%-60% (vedere paragrafi 4.2, 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base del profilo di tossicità non clinica di ciascuna sostanza, non sono previste esacerbazioni di tossicità dell’associazione, poiché le due sostanze agiscono su differenti bersagli: il rene per l’olmesartan medoxomil ed il cuore per l’amlodipina. In uno studio di tossicità a dose ripetuta dell’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina per via orale per tre mesi nel ratto, sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri correlati alla conta eritrocitaria e alterazioni renali, entrambe riferibili al componente olmesartan; alterazioni intestinali (dilatazione del lume e ispessimento diffuso della mucosa dell’ileo e del colon), surrenali (ipertrofia delle cellule corticali glomerulari e vacuolizzazione delle cellule corticali fascicolari) e ipertrofia dei dotti della ghiandola mammaria che possono essere indotti dal componente amlodipina. Tali alterazioni non aumentano la tossicità esistente e precedentemente riportata individualmente per i due principi attivi, né comportano nuova tossicità, e non sono stati osservati effetti tossicologicamente sinergici. Olmesartan medoxomil (principio attivo di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film) In studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane, l’olmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE inibitori: aumento dell’urea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti avversi causati dalle azioni farmacologiche dell’olmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e ACE inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari del rene. Queste alterazioni, che sono un tipico effetto di classe degli ACE inibitori e degli antagonisti recettoriali AT1, sembrano non avere rilevanza clinica. Come con altri antagonisti recettoriali AT1, olmesartan medoxomil è stato visto aumentare l’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Nessun effetto rilevante è stato osservato in numerosi studi in vivo che hanno impiegato l’olmesartan medoxomil a dosi orali molto elevate, fino a 2000 mg/kg. I dati complessivi di un esaustivo programma di genotossicità suggeriscono che l’olmesartan molto difficilmente possa presentare effetti genotossici in condizioni di uso clinico. L’olmesartan medoxomil non ha mostrato carcinogenicità, né in uno studio di due anni nei ratti, né in due studi di carcinogenicità a sei mesi nei topi transgenici. Negli studi riproduttivi nel ratto, l’olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non vi sono state evidenze di teratogenicità. In comune con gli altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta dopo esposizione ad olmesartan medoxomil ed è stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e l’allattamento. In comune con altri agenti antiipertensivi, l’olmesartan medoxomil è stato visto essere più tossico nelle coniglie gravide che nelle femmine di ratto gravide, tuttavia non vi erano indicazioni di effetti fetotossici. Amlodipina (principio attivo di Olmesartan medoxomil e Amlodipina compresse rivestite con film) Tossicologia riproduttiva Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg) ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli Carcinogenesi, mutagenesi Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m2 ) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico. *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina silicificata (cellulosa microcristallina con silice colloidale anidra) Lattosio monoidrato Magnesio stearato Povidone K-30 Rivestimento della compressa: OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 20 mg/5 mg compresse rivestite con film Opadry II 85F18422 bianco: Polivinil alcol Titanio biossido (E171) Macrogol 3350 Talco OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/5 mg compresse rivestite con film Opadry II 85F520132 giallo: Polivinil alcol Titanio biossido (E171) Macrogol 3350 Talco Ferro ossido giallo (E172) OLMESARTAN E AMLODIPINA DOC 40 mg/10 mg compresse rivestite con film Opadry II 85F565114 marrone: Polivinil alcol Titanio biossido (E171) Macrogol 3350 Talc

Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister OPA/Al/PVC/Al contenente 28 compresse o blister OPA/Al/PVC/Al perforato contenente 28 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l., Via Turati 40, 20121 Milano

8. Numer(o)i di autorizzazione all’immissione in commercio

045832019 - 20 mg/5 mg compresse rivestite con film - 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 045832021 - 20 mg/5 mg compresse rivestite con film - 28x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria OPA/Al/PVC/Al l 045832033 - 40 mg/5 mg compresse rivestite con film - 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 045832045 - 40 mg/5 mg compresse rivestite con film - 28x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria OPA/Al/PVC/Al l 045832058 - 40 mg/10 mg compresse rivestite con film - 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 045832060 - 40 mg/10 mg compresse rivestite con film - 28x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria OPA/Al/PVC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Maggio 2018

10. Data di revisione del testo