OLPIDUS

1. Denominazione del medicinale

Olpidus 20 mg/5 mg compresse rivestite con film Olpidus 40 mg/5 mg compresse rivestite con film Olpidus 40 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

20 mg/5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come besilato). Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 4,0 mg di lattosio (come monoidrato) e meno di 23 mg di sodio. 40 mg/5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come besilato). Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 8,0 mg di lattosio (come monoidrato) e meno di 23 mg di sodio. 40 mg/10 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 10 mg di amlodipina (come besilato). Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 8,0 mg di lattosio (come monoidrato) e meno di 23 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 20 mg/5 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film, di colore da bianco a bianco pallido, rotonda, con impresso “20 5” su un lato con un diametro di circa 7,1 mm. 40 mg/5 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film, di colore giallo, rotonda, con impresso “40 5” su un lato con un diametro di circa 9,1 mm. 40 mg/10 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film, di colore rosa, rotonda, con impresso “40 10” su un lato con un diametro di circa 9,1 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. Olpidus è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil o amlodipina in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti La dose raccomandata di Olpidus è di 1 compressa al giorno. Olpidus 20 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con 20 mg di olmesartan medoxomil o 5 mg di amlodipina da soli. Olpidus 40 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con Olpidus 20 mg/5 mg. Olpidus 40 mg/10 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con Olpidus 40 mg/5 mg. Prima di passare all’associazione fissa, si raccomanda una titolazione graduale della dose dei singoli componenti. Il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa può essere preso in considerazione quando clinicamente appropriato. I pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e amlodipina in compresse separate, possono passare per comodità alle compresse di Olpidus, contenenti le stesse dosi dei principi attivi. Olpidus può essere assunto indipendentemente dal cibo. Anziani (65 anni o più) Non sono generalmente necessari aggiustamenti della dose negli anziani, ma l'aumento di dose deve essere considerato con particolare cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se fosse necessaria la somministrazione della dose massima giornaliera di 40 mg di olmesartan medoxomil, la pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata. Compromissione renale La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa tra 20 e 60 mL/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza clinica con dosaggi maggiori in questo gruppo di pazienti. L'uso di Olpidus in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 20 mL/min) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo dei livelli di potassio e della creatinina. Compromissione epatica Olpidus deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che già assumono diuretici e/o altri farmaci antipertensivi si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non vi è esperienza dell'uso di olmesartan medoxomil in pazienti con compromissione epatica severa. Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con compromissione della funzione epatica, l'emivita dell'amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni sulla dose. Pertanto, Olpidus deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata in caso di compromissione epatica severa. Nei pazienti con compromissione della funzion

epatica, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con la dose più bassa, seguito da una titolazione graduale. L'uso di Olpidus in pazienti con compromissione epatica severa è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Olpidus nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione La compressa deve essere deglutita con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d'acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Insufficienza epatica severa e ostruzione biliare (vedere paragrafo 5.2). L'uso concomitante di Olpidus con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare, GFR<60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). A causa dell'amlodipina contenuta, Olpidus è controindicato anche nei pazienti con: - ipotensione severa - shock (incluso lo shock cardiogeno) - ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato) - insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione, specialmente dopo la prima dose. Si raccomanda la correzione di tali condizioni prima della somministrazione di Olpidus o una stretta supervisione medica all’inizio del trattamento. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia severa o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri medicinali che intervengano su questo sistema, come gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, ad insufficienza renale acuta. Ipertensione renovascolare Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicinali che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, esiste un rischio accentuato d’insufficienza renale e ipotensione severa. Compromissione renale e trapianto renale Quando Olpidus viene usato in pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina. L’uso di Olpidus non è raccomandato in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 20 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non esiste esperienza sulla somministrazione di olmesartan medoxomil/amlodipina in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con compromissione renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 mL/min).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio d’ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione epatica L'esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Olpidus deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all'inizio del trattamento che all'aumentare della dose. L'uso di Olpidus è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3). Iperkaliemia Come per gli altri antagonisti dell'angiotensina II e gli ACE inibitori, durante il trattamento può verificarsi iperkaliemia, soprattutto in presenza di compromissione renale e/o insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda uno stretto controllo dei livelli del potassio sierico nei pazienti a rischio. L'uso concomitante di supplementi di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali che possono indurre incremento dei livelli del potassio (come l'eparina) deve essere effettuato con cautela monitorando frequentemente i livelli di potassio. Litio Come con altri antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, l’uso concomitante di litio e Olpidus non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Stenosi della valvola aortica o mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Per la presenza dell'amlodipina nell’Olpidus, come con tutti gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antipertensivi che agiscono mediante l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di Olpidus non è raccomandato in questi pazienti. Insufficienza cardiaca Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca severa la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensinaaldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell'angiotensina è stato associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte. I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull'amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca severa (classe NYHA III e IV), l'incidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devon

essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Enteropatia simil-sprue In casi gravi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni è stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora entro una settimana dalla sospensione del trattamento, deve essere consultato uno specialista (per esempio un gastroenterologo). Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso olmesartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di olmesartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi. Differenze etniche Come con tutti gli altri antagonisti dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di Olpidus può essere inferiore nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di etnia non nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera. Anziani Negli anziani l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti dell'angiotensina II in gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con antagonisti dell'angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso deve essere sostituito da trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando viene accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altro Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con ischemia miocardica o ischemia cerebrovascolare può determinare infarto del miocardio o ictus. Olpidus contiene lattosio e sodio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 23 mg (1 mmol) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni potenziali con l’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina Da tenere in considerazione in caso di uso concomitante. Altri farmaci antipertensivi L'effetto ipotensivo causato da Olpidus può essere aumentato dall'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi (per esempio alfa bloccanti, diuretici).

Interazioni potenziali correlate all’olmesartan medoxomil contenuto in Olpidus Uso concomitante non raccomandato. ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa 'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che influenzano i livelli di potassio L'impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano prescritti medicinali in grado di agire sui livelli di potassio in associazione a Olpidus, si raccomanda il controllo dei livelli sierici di potassio. Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e, raramente, con antagonisti dell'angiotensina II. Pertanto, l'uso concomitante di Olpidus e litio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l'uso concomitante di Olpidus e litio, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio. Uso concomitante che richiede cautela. Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi dei COX-2, l'acido acetilsalicilico (>3 g/die) ed i FANS non selettivi Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati in concomitanza con i FANS, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e determinare un aumento del potassio sierico. Pertanto, sono raccomandati il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio di tale terapia concomitante, così come un'adeguata idratazione del paziente. Colesevelam, agente sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, agente sequestrante degli acidi biliari, riduce l'esposizione sistemica, la concentrazione plasmatica massima e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l'effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Informazioni aggiuntive Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità dell'olmesartan. L'olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei due principi attivi in soggetti sani. L'olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 nel ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e medicinali metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450. Interazioni potenziali con amlodipina contenuta in Olpidu

Effetti di altri medicinali su amlodipina Inibitori del CYP3A4 L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Sussiste un aumento del rischio di ipotensione. Si raccomanda di tenere i pazienti sotto stretta osservazione e potrebbe essere quindi necessario un aggiustamento della dose. Induttori del CYP3A4 In caso di co-somministrazione di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, la pressione sanguigna deve essere monitorata e la regolazione della dose deve essere considerata sia durante che dopo il trattamento concomitante, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (per esempio rifampicina, Hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l'effetto antipertensivo di amlodipina. Dantrolene (infusione): negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati ad iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna. Effetti dell'amlodipina su altri medicinali Gli effetti ipotensivi dell'amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri agenti antipertensivi. In studi di interazione clinica, l'amlodipina non ha influito sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. Simvastatina: la co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. Tacrolimus: Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e l’aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato. Inibitori del target meccanicistico della rapamicina (mTOR): gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l'uso concomitante di inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione ad inibitori di mTOR. Ciclosporina: in uno studio prospettico condotto in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un incremento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando somministrata in concomitanza con amlodipina. La co-somministrazione di Olpidus con ciclosporina può aumentare l’esposizione alla ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli minimi di ciclosporina durante l’uso concomitante e la riduzione della dose di ciclosporina devono essere adottati quando necessario.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza (vedere paragrafo 4.3) Non vi sono dati sull'uso di olmesartan medoxomil /amlodipina in pazienti in gravidanza. Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva nell'animale con olmesartan medoxomil / amlodipina. Olmesartan medoxomi

L'impiego di antagonisti dell'angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'impiego di antagonisti dell'angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità successiva all'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno portato a risultati conclusivi; tuttavia, un modesto incremento del rischio non può essere escluso. Benché non vi siano dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti dell'angiotensina II, un simile rischio può esistere per questa classe di medicinali. A meno che la prosecuzione della terapia con antagonisti dell'angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso deve essere sostituito da trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l'esposizione alla terapia con antagonisti dell'angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad antagonisti dell'angiotensina II, dal secondo trimestre di gravidanza in avanti, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti dell'angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Amlodipina Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che l'amlodipina o altri calcioantagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserci un rischio di travaglio prolungato. Di conseguenza, Olpidus non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento L'olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. L'amlodipina è escreta nel latte umano. La proporzione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui neonati non è noto. Durante l'allattamento, Olpidus non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o neonati prematuri. Fertilità In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Olpidus altera lievemente o altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capogiro, cefalea, nausea o stanchezza possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antipertensiva e possono compromettere la capacità di reazione. Si raccomanda cautela soprattutto all'inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate più comunemente durante il trattamento con olmesartan medoxomil/ amlodipina sono edema periferico (11,3%), cefalea (5,3%) e capogiro (4,5%).

Le reazioni avverse da olmesartan medoxomil/amlodipina in studi clinici, studi di sicurezza postautorizzazione e segnalazioni spontanee, così come le reazioni avverse causate dai componenti singoli olmesartan medoxomil e amlodipina, basate sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze, sono riassunte nella tabella sottostante. Per classificare la frequenza di comparsa delle reazioni avverse, è stata utilizzata la seguente terminologia: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1 000, <1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse Frequenza Associazione Olmesartan/ Amlodipina Olmesartan Amlodipina Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Molto raro Trombocitopenia Non comune Molto raro Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica/Ipersensibilità al farmaco Raro Molto raro Reazione anafilattica Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Molto raro Iperkaliemia Non comune Raro Ipertrigliceridemia Comune Iperuricemia Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Raro Depressione Non comune Insonnia Non comune Irritabilità Non comune Libido diminuita Non comune Umore alterato (inclusa ansia) Non comune Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Disturbi extra-piramidali Non not

Cefalea Comune Comune Comune (specialmente all'inizio del trattamento) Ipertonia Molto raro Ipoestesia Non comune Non comune Letargia Non comune Parestesia Non comune Non comune Neuropatia periferica Molto raro Capogiro posturale Non comune Disturbi del sonno Non comune Sonnolenza Comune Sincope Raro Non comune Tremore Non comune Patologie dell'occhio Disturbo del processo visivo (inclusa diplopia) Comune Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Non comune Vertigine Non comune Non comune Patologie cardiache Angina pectoris Non comune Non comune (incluso aggravamento dell'angina pectoris) Aritmie (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Non comune Infarto miocardico Molto raro Palpitazioni Non comune Comune Tachicardia Non comune Patologie vascolari Ipotensione Non comune Raro Non comune Ipotensione ortostatica Non comune Vampata di calore Raro Comune Vasculite Molto rar

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchite Comune Tosse Non comune Comune Non comune Dispnea Non comune Comune Faringite Comune Rinite Comune Non comune Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune Comune Cambiamento nelle abitudini intestinali (incluse diarrea e stipsi) Comune Stipsi Non comune Diarrea Non comune Comune Bocca secca Non comune Non comune Dispepsia Non comune Comune Comune Gastrite Molto raro Gastroenterite Comune Ipertrofia gengivale Molto raro Nausea Non comune Comune Comune Pancreatite Molto raro Dolore addominale alto Non comune Vomito Non comune Non comune Non comune Enteropatia simile alle sprue (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Angioedema intestinale Raro Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Comune Molto raro (per lo più in presenza di colestasi) Epatite Molto raro Ittero Molto raro Epatite autoimmune* Non nota Alopecia Non comun

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema Raro Molto raro Dermatite allergica Non comune Eritema multiforme Molto raro Esantema Non comune Non comune Dermatite esfoliativa Molto raro Iperidrosi Non comune Fotosensibilità Molto raro Prurito Non comune Non comune Porpora Non comune Edema di Quincke Molto raro Eruzione cutanea Non comune Non comune Non comune Ipopigmentazione cutanea Non comune Sindrome di StevensJohnson Molto raro Necrolisi epidermica tossica Non nota Orticaria Raro Non comune Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Gonfiore della caviglia Comune Artralgia Non comune Artrite Comune Dolore dorsale Non comune Comune Non comune Spasmi muscolari Non comune Raro Comune Mialgia Non comune Non comune Dolore agli arti Non comune Dolore scheletrico Comune Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta Raro Ematuria Comune Frequenza della minzione aumentata Non comune Disturbi della minzione Non comun

Nicturia Non comune Pollachiuria Non comune Insufficienza renale Raro Infezioni delle vie urinarie Comune Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile/impotenza Non comune Non comune Ginecomastia Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Non comune Non comune Comune Dolore toracico Comune Non comune Edema della faccia Raro Non comune Stanchezza Comune Comune Comune Sintomi simil-influenzali Comune Letargia Raro Malessere Non comune Non comune Edema Comune Molto comune Dolore Comune Non comune Edema periferico Comune Comune Edema improntabile Comune Esami diagnostici Aumento della creatininemia Non comune Raro Creatin fosfochinasi ematica aumentata Comune Potassio ematico diminuito Non comune Urea ematica aumentata Comune Acido urico ematico aumentato Non comune Gamma glutamil transferasi aumentata Non comune Peso diminuito Non comune Peso aumentato Non comun

*Casi di epatite autoimmune con latenza di pochi mesi o anni, che erano reversibili dopo la sospensione di olmesartan, sono stati riportati nell’esperienza post-marketing. Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l'assunzione di bloccanti recettoriali dell'angiotensina II. Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non c'è esperienza di sovradosaggio con olmesartan medoxomil/amlodipina. I più probabili effetti di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale). Il sovradosaggio di amlodipina può determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Trattamento Se l'assunzione è recente, va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall'ingestione dell'amlodipina riduce sostanzialmente l'assorbimento dell'amlodipina. L'ipotensione clinicamente significativa, dovuta ad un sovradosaggio di olmesartan medoxomil/amlodipina richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiaca e polmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell'escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere di aiuto nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non ci siano controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per contrastare l'effetto di blocco dei canali del calcio. Poiché l'amlodipina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche, la dialisi non dovrebbe essere di aiuto. La dializzabilità dell'olmesartan non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, Antagonisti dell'angiotensina II e calcio-antagonisti, codice ATC: C09DB02. Meccanismo d'azione Olpidus è un'associazione di un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, l'olmesartan medoxomil, ed un calcioantagonista, l'amlodipina besilato. L'associazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente da solo. Efficacia e sicurezza clinic

Olmesartan medoxomil/amlodipina In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con disegno fattoriale, della durata di 8 settimane, condotto in 1 940 pazienti (71% caucasici e 29% non caucasici), il trattamento con tutti i dosaggi di olmesartan medoxomil/amlodipina ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto ai componenti in monoterapia. La variazione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica era dose dipendente: -24/-14 mmHg (associazione 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (associazione 40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (associazione 40 mg/10 mg). Olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mmHg aggiuntivi rispetto a olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg. Analogamente, olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/10 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 4,7/3,5 mmHg aggiuntivi rispetto a olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg. La percentuale di pazienti che ha raggiunto l'obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 42,5%; 51,0%; e 49,1%; rispettivamente per olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg e 40 mg/10 mg. La gran parte degli effetti antipertensivi di olmesartan medoxomil/amlodipina venivano raggiunti generalmente entro le prime due settimane di terapia. Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l'efficacia dell'aggiunta di amlodipina al trattamento in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo otto settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapia. Nei pazienti che continuavano a ricevere solo l'olmesartan medoxomil 20 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -10,6/-7,8 mmHg dopo altre otto settimane. L'aggiunta di amlodipina 5 mg per otto settimane determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di - 16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006). La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l'obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) era di 44,5% per l'associazione 20 mg/5 mg in confronto a 28,5% per olmesartan medoxomil 20 mg. Un ulteriore studio ha valutato l'aggiunta di differenti dosaggi di olmesartan medoxomil in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo otto settimane di trattamento con amlodipina 5 mg in monoterapia. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo amlodipina 5 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -9,9/-5,7 mmHg dopo ulteriori otto settimane. L'aggiunta di olmesartan medoxomil 20 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -15,3/-9,3 mmHg e l'aggiunta di olmesartan medoxomil 40 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001). La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l'obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 29,9% per il gruppo che continuava a ricevere amlodipina 5 mg da sola, del 53,5% per olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg e del 50,5% per olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg. Non sono disponibili dati ottenuti da studi randomizzati in pazienti ipertesi non controllati, che abbiano confrontato l'uso di una dose media di trattamento con l'associazione olmesartan medoxomil/amlodipina con il trattamento scalare crescente con amlodipina o olmesartan in monoterapia. I tre studi effettuati hanno confermato che l'effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil/amlodipina una volta al giorno è stato mantenuto per tutto l’intervallo di 24 ore , con un rapporto valore minimopicco dal 71% all'82% per la pressione sistolica e diastolica e con l'efficacia nelle 24 ore confermata dal monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa. L'efficacia antipertensiva di olmesartan medoxomil/amlodipina è stata simile indipendentemente dall'età e dal sesso, ed è stata simile in pazienti con o senza diabete. In due studi di estensione, non randomizzati, in aperto, è stato dimostrato il mantenimento dell'efficacia di olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg dopo un anno nel 49-67% dei pazienti. Olmesartan medoxomi

L'olmesartan medoxomil, uno dei principi attivi di Olpidus è un antagonista selettivo del recettore di tipo 1 dell'angiotensina II (tipo AT1). L'olmesartan medoxomil è rapidamente convertito nel suo metabolita farmacologicamente attivo, l'olmesartan. L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione. Gli effetti dell'angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell'aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L'olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dell'angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L'azione dell'olmesartan è indipendente dall'origine o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dell'olmesartan nei confronti del recettore dell'angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Nei casi di ipertensione, l'olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dosedipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rebound all'interruzione improvvisa della terapia. La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno in pazienti ipertesi assicura un'efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno. Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all'inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell'effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Non sono al momento noti gli effetti dell'olmesartan sulla mortalità e sulla morbilità. Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4 447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi esclusi ACE-inibitori o sartani. Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria (endpoint primario) a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L'8,2% (178 su 2 160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2 139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L'incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0,7%] vs. 3 pazienti [0,1%]), nonostante valori simili per l'ictus non fatale (14 pazienti [0,6%] vs. 8 pazienti [0,4%]), l'infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0,8%] vs. 26 pazienti [1,2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0,5%] vs. 12 pazienti [0,5%]). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti [1,2%] vs. 15 pazienti [0,7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi compresi ACE-inibitori. L'endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all'ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0.97 [95% IC 0,75-1,24]; p=0,791). L'endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3,5%) che ricevevano olmesartan vs 3 pazienti (1,1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6,7%) vs 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) vs 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1,1%) vs 7 (2,5%), rispettivamente.

Amlodipina L'amlodipina, uno dei principi attivi di Olpidus, è un antagonista dei canali del calcio che inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali voltaggio-dipendenti di tipo L, nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che l'amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e non diidropiridinico. L'amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce che su quelle cardiache. L'effetto antipertensivo dell'amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa. Nei pazienti ipertesi, l'amlodipina determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rebound all'interruzione improvvisa della terapia. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l'amlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta ed ortostatica. L'uso cronico dell'amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria. Negli studi di emodinamica condotti in pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici basati su test di esercizio in pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV, l'amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, sulla base della tolleranza all'esercizio, della frazione di eiezione ventricolare sinistra e di segni e sintomi clinici. Uno studio controllato con placebo (PRAISE) avente lo scopo di valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV, che ricevevano digossina, diuretici e ACE inibitori, ha dimostrato che l'amlodipina non determina un aumento del rischio di mortalità o del rischio combinato di mortalità e morbilità in pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l'amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV, senza sintomatologia clinica o segni oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base, in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l'amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare o totale. In questa stessa popolazione l'amlodipina è stata associata ad un aumento di segnalazioni di edema polmonare nonostante non ci fosse una differenza significativa nel peggioramento dell'insufficienza cardiaca in confronto al placebo. Studio del trattamento di prevenzione degli attacchi cardiaci (ALLHAT) Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità, chiamato Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg, diuretico tiazidico, nell'ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33 357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell'arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all'elettrocardiogramma o all'ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%). L'end-point primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c'è stata differenza significativa nell'end-point primario tra la terapia basata sull'amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli end-point secondari, l'incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un end-point combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina confrontato con il gruppo clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). Tuttavia, non c'era differenza significativa per quanto riguarda la mortalità da tutte le cause tra il trattamento basato su amlodipina e quello basato su clortalidone (RR 0,96 95% IC [0,89-1,02] p=0,20). Altre informazion

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all'evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Olmesartan medoxomil/amlodipina In seguito ad assunzione orale di olmesartan medoxomil/amlodipina, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan e amlodipina sono raggiunte, rispettivamente, dopo 1,5-2 ore e 6-8 ore. La velocità di assorbimento e la quota assorbita delle due sostanze attive di olmesartan medoxomil/amlodipina sono equivalenti alla velocità ed alla quota assorbita successive alla assunzione dei due componenti come compresse separate. Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan e amlodipina da Olpidus. Olmesartan medoxomil Assorbimento e distribuzione L'olmesartan medoxomil è un pro-farmaco. Esso è rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, l'olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o nei prodotti escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all'aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg. La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità dell'olmesartan e, pertanto, l'olmesartan medoxomil può essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell'olmesartan dipendenti dal sesso del paziente. L'olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall'assenza di un'interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell'olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16-29 L). Biotrasformazione ed eliminazion

La clearance plasmatica totale dell'olmesartan è risultata pari a 1,3 L/h (CV, 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14 C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l'olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l'uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L'emivita di eliminazione terminale dell'olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è stata di circa 0,5-0,7 L/h ed è risultata indipendente dalla dose. Interazioni farmacologiche Colesevelam, agente sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3 750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell'AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell'AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L'emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5). Amlodipina Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita, con picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 L/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%. L'assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina. Biotrasformazione ed eliminazione L'emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata. Olmesartan medoxomil e amlodipina Popolazioni speciali Popolazione pediatrica (sotto i 18 anni di età) Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti pediatrici. Anziani (di età 65 anni o superiore) Nei pazienti ipertesi, l'AUC dell'olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% negli anziani (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% negli anziani con età maggiore (≥75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Questo potrebbe essere correlato, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Il regime posologico raccomandato per gli anziani, tuttavia, è lo stesso, nonostante si debba prestare cautela nell'aumentare il dosaggio. Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell'amlodipina è simile nei soggetti giovani ed in quelli anziani. Negli anziani la clearance dell'amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione. L'aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazion

nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come quelli previsti per l'età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l'AUC dell'olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L'amlodipina è ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza è escreto immodificato nelle urine. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell'amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. In questi pazienti, amlodipina può essere somministrata al dosaggio normale. L'amlodipina non è dializzabile. Compromissione epatica Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell'olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con compromissione epatica lieve e 0,41% in quelli con compromissione epatica moderata. Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione epatica moderata, i valori di AUC di olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. I valori medi di Cmax di olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. L'olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la clearance dell'amlodipina è ridotta e l'emivita prolungata, determinando un aumento dei valori di AUC di circa il 40%-60% (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base del profilo di tossicità non clinica di ciascuna sostanza, non sono previste esacerbazioni di tossicità dell'associazione, poiché le due sostanze agiscono su differenti bersagli: il rene per l'olmesartan medoxomil ed il cuore per l'amlodipina. In uno studio di tossicità a dosi ripetute dell'associazione olmesartan medoxomil/amlodipina per via orale per tre mesi nel ratto, sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri correlati alla conta eritrocitaria e alterazioni renali, entrambe riconducibili ad olmesartan medoxomil; alterazioni intestinali (dilatazione del lume e ispessimento diffuso della mucosa dell'ileo e del colon), surrenali (ipertrofia delle cellule corticali glomerulari e vacuolizzazione delle cellule corticali fascicolari) e ipertrofia dei dotti della ghiandola mammaria, riferibili ad amlodipina. Tali alterazioni non aumentano la tossicità esistente e precedentemente riportata individualmente per i due principi attivi, né comportano nuova tossicità, e non sono stati osservati effetti tossicologicamente sinergici. Olmesartan medoxomil In studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane, l'olmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE inibitori: aumento dell'urea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti avversi causati dalle azioni farmacologiche dell'olmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e ACE inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell'attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari del rene. Queste alterazioni, che sono un tipico effetto di classe degli ACE inibitori e degli antagonisti recettoriali AT1, sembrano non avere rilevanza clinica. Come con altri antagonisti recettoriali AT1, l'olmesartan medoxomil ha aumentato l'incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Nessun effetto rilevante è stato osservato in numerosi studi in vivo che hanno impiegato l'olmesartan medoxomil a dosi orali molto elevate, fino a 2 000 mg/kg. I dati complessivi di un esaustivo programma di genotossicità suggeriscono ch

l'olmesartan molto difficilmente possa presentare effetti genotossici in condizioni di uso clinico. L'olmesartan medoxomil non ha mostrato carcinogenicità, né in uno studio di due anni nei ratti, né in due studi di carcinogenicità a sei mesi nei topi transgenici. Negli studi riproduttivi nel ratto, l'olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non vi sono state evidenze di teratogenicità. In comune con gli altri antagonisti dell'angiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta dopo esposizione ad olmesartan medoxomil ed è stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle genitrici durante le fasi avanzate della gravidanza e l'allattamento. In comune con altri agenti antipertensivi, l'olmesartan medoxomil è stato visto essere più tossico nelle coniglie gravide che nelle femmine di ratto gravide, tuttavia non vi erano indicazioni di effetti fetotossici. Amlodipina Tossicologia riproduttiva Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell'uomo in base al rapporto mg/kg. Compromissione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell'uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell'uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli. Carcinogenesi, mutagenesi Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell'uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico. *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Amido pregelatinizzato (mais) Magnesio stearato Cellulosa microcristallina silicificata Rivestimento della compressa 20 mg/5 mg compresse rivestite con film: Polivinile alcool parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E 171) Macrogol/PEG 3350 Talco 40 mg/5 mg compresse rivestite con film: Polivinile alcool parzialmente idrolizzat

Titanio diossido (E 171) Macrogol/PEG 3350 Talco Ossido di ferro giallo (E 172) 40 mg/10 mg compresse rivestite con film: Polivinile alcool parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E 171) Macrogol/PEG 3350 Talco Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Periodo di validità dopo prima apertura: Flacone: 100 giorni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister con apertura a spinta OPA/Al/PVC/Al all’interno di una scatola. Le compresse rivestite con film sono confezionate in un flacone di HDPE, con tappo a vite di propilene con apertura a prova di bambino con sigillo termosaldato per induzione o rivestimento interno trasparente che contiene un essiccante, che non deve essere deglutito, all’interno di una scatola Confezioni: Blister: 10, 14, 28, 30, 56, 90, 98 compresse rivestite con film. Flacone (dosaggi 20mg/5mg – 40mg/5mg): 28, 100, 250 compresse rivestite con film con un contenitore che include un essiccante del peso di 1g per flacone Flacone (dosaggio 40mg/10mg): 28 e 100 compresse rivestite con film con un contenitore che include un essiccante del peso di 1g per flacone. 250 compresse rivestite con film con uno o due contenitori che includono un essiccante del peso di 2g per flacone (2x1g oppure 1x2g) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo