OXYCONTIN

1. Denominazione del medicinale

OxyContin® 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa da 5 mg contiene 4,5 mg di ossicodone pari a 5 mg di ossicodone cloridrato. Ogni compressa da 10 mg contiene 9,0 mg di ossicodone pari a 10 mg di ossicodone cloridrato. Ogni compressa da 20 mg contiene 18,0 mg di ossicodone pari a 20 mg di ossicodone cloridrato. Ogni compressa da 40 mg contiene 36,0 mg di ossicodone pari a 40 mg di ossicodone cloridrato. Ogni compressa da 80 mg contiene 72,0 mg di ossicodone pari a 80 mg di ossicodone cloridrato. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa da 5 mg contiene 77,3 mg di lattosio monoidrato Ogni compressa da 10 mg contiene 69,3 mg di lattosio monoidrato Ogni compressa da 20 mg contiene 59,3 mg di lattosio monoidrato Ogni compressa da 40 mg contiene 35,3 mg di lattosio monoidrato Ogni compressa da 80 mg contiene 78,5 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse a rilascio prolungato. Ogni compressa da 5 mg è celeste, rotonda, convessa, avente diametro di circa 7 mm, con OC impresso su un lato e 5 sull’altro. Ogni compressa da 10 mg é bianca, rotonda, convessa, avente diametro di circa 7 mm, con OC impresso su un lato e 10 sull’altro. Ogni compressa da 20 mg è rosa, rotonda, convessa, avente diametro di circa 7 mm, con OC impresso su un lato e 20 sull’altro. Ogni compressa da 40 mg é gialla, rotonda, convessa, avente diametro di circa 7 mm, con OC impresso su un lato e 40 sull’altro. Ogni compressa da 80 mg é verde, rotonda, convessa, avente diametro di circa 9 mm, con OC impresso su un lato e 80 sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

OxyContin è indicato negli adulti e negli adolescenti (dai 12 anni in su) per il trattamento del dolore severo, che può essere adeguatamente gestito solo attraverso analgesici oppiodi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia I prescrittori devono considerare un trattamento concomitante con antiemetici e lassativi per la prevenzione di nausea, vomito e stipsi. Se una formulazione di oppioidi a rilascio immediato viene utilizzata come farmaco di soccorso in aggiunta al rilascio prolungato, la necessità di più di due “aggiunte” al giorno potrebbe indicare che il dosaggio a rilascio prolungato richiede una titolazione incrementale.

Adulti: Le compresse di OxyContin vanno assunte a intervalli di 12 ore. La dose deve essere aggiustata in base all’intensità del dolore e sensibilità del singolo paziente. Il dosaggio corretto per singolo paziente è la dose più bassa che controlla sufficientemente il dolore con effetti collaterali assenti o tollerabili. La dose iniziale usuale per i pazienti anziani debilitati, per i pazienti naive agli oppioidi o per i pazienti che presentano dolore severo non controllabile con oppioidi più deboli è di 10 mg ogni 12 ore. In generale deve essere scelta la dose efficace più bassa per l’analgesia. Alcuni pazienti possono trarre beneficio con una dose iniziale di 5 mg per minimizzare l’incidenza di effetti indesiderati. Per ottenere sollievo dal dolore, la dose deve essere accuratamente aggiustata, se necessario ogni giorno. Considerato il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario, le dosi devono essere aggiustate in aumento solo dopo 24 ore e, quando possibile, devono essere fatti incrementi del 25%-50%. Il dosaggio corretto per ciascun paziente è quello che controlla il dolore senza o con effetti indesiderati tollerabili, per un periodo di 12 ore. La necessità di farmaci di salvataggio più di due volte al giorno, indica che il dosaggio di OxyContin compresse deve essere aumentato. Conversione tra ossicodone orale e parenterale: La dose si deve basare sul seguente rapporto: 2 mg di ossicodone orale equivalgono a 1 mg di ossicodone parenterale. Si sottolinea che questa è una guida alla dose richiesta. La variabilità inter-paziente richiede che ogni paziente sia attentamente titolato alla dose appropriata. Conversione dalla morfina orale: Nei pazienti che vengono trattati con morfina orale prima del trattamento con ossicodone, la dose giornaliera deve essere calcolata sulla base del seguente rapporto: 10 mg di ossicodone orale equivalgono a 20 mg di morfina orale. Occorre sottolineare che questo rapporto serve da guida nel determinare la dose necessaria di OxyContin compresse. La variabilità fra pazienti richiede che la dose sia accuratamente aggiustata per ogni paziente. Pazienti anziani: L’aggiustamento della dose non è solitamente necessario nei pazienti anziani. Studi farmacocinetici controllati in pazienti anziani (sopra i 65 anni) hanno dimostrato che, rispetto agli adulti più giovani, la clearance dell’ossicodone è solo leggermente ridotta. Non sono state osservate reazioni avverse dovute al farmaco dipendenti dall’età; pertanto, negli anziani, sono adeguate le dosi e gli intervalli di dosaggio impiegati per gli adulti. Dolore non maligno: Il trattamento con ossicodone deve essere di breve durata e non continuativo per minimizzare il rischio di dipendenza. I pazienti, di solito, non necessitano più di 160 mg al giorno. Dolore oncologico: Nei pazienti la dose deve essere aggiustata fino a raggiungere quella che produce sollievo dal dolore salvo che ciò non sia impedito dalla comparsa di incontrollabili reazioni avverse dovute al farmaco. Pazienti con compromissione renale o epatica: A differenza delle preparazioni a base di morfina, la somministrazione di ossicodone non produce livelli significativi di metaboliti attivi. Comunque, in questa popolazione di pazienti, la concentrazione plasmatica di ossicodone può aumentare rispetto ai pazienti con una normale funzione renale o epatica. Occorre scegliere la dose iniziale in questi pazienti con cautela. La dose iniziale raccomandata per gli adulti deve essere ridotta del 50% (per esempio una dose giornaliera orale totale di 10 mg in pazienti naive agli oppioidi) e per ogni paziente la dose deve essere aggiustata per ottenere un adeguato controllo del dolore in base alla situazione clinica individuale. Popolazione pediatrica: Gli oppioidi devono essere utilizzati solo per indicazioni appropriate e prescritti da uno specialista esperto nella gestione del dolore severo nei bambini, con attente valutazioni dei benefici e dei rischi.

Adolescienti (dai 12 anni in su): Se è richiesta una formulazione a rilascio prolungato come trattamento iniziale per pazienti che non hanno ancora ricevuto oppioidi, la dose iniziale abituale è di 10 mg di ossicodone cloridrato per dose a intervalli di 12 ore. Considerando le linee guida per altre popolazioni speciali, alcuni pazienti pediatrici possono beneficiare di una dose iniziale di 5 mg per ridurre al minimo l'incidenza di reazioni avverse. I pazienti che già ricevono oppioidi possono iniziare con dosi più elevate di OxyContin a seconda della loro precedente esperienza con oppioidi. Bambini al di sotto dei 12 anni di età La sicurezza ed efficacia di OxyContin nei bambini sotto i 12 anni non è stata ancora stabilita. Nessun dato è disponibile. Modo di somministrazione Le compresse di OxyContin sono da assumere per via orale. Le compresse di OxyContin vanno ingerite intere e non devono essere rotte, masticate o frantumate. L’assunzione di compresse di OxyContin rotte, masticate o frantumate può portare ad un rapido rilascio e all’assorbimento di un quantitativo di ossicodone potenzialmente letale. Si raccomanda ai pazienti di assumere il farmaco in modo coerente ed in relazione agli orari dei pasti (vedere paragrafo 5.2). Dimenticanza di una dose: Se un paziente dimentica di prendere una dose, ma se ne ricorda entro 4 ore dal momento in cui la dose doveva essere assunta, le compresse possono essere prese immediatamente. La dose successiva deve essere assunta al consueto orario. Oltre le 4 ore, il prescrittore deve considerare l’eventuale ricorso a un medicinale di soccorso in attesa della dose successiva. Obiettivi e interruzione del trattamento Prima di iniziare il trattamento con OxyContin, insieme al paziente e in conformità alle linee guida sulla gestione del dolore, devono essere concordati una strategia di trattamento che includa la durata e gli obiettivi del trattamento e un piano per l’interruzione del trattamento. Durante il trattamento, i contatti tra medico e paziente devono essere frequenti per valutare la necessità di proseguire il trattamento, prendere in considerazione l’interruzione e aggiustare il dosaggio, se necessario. Quando un paziente non necessita più della terapia a base di ossicodone, è consigliabile ridurre la dose in maniera graduale per prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4). Durata del trattamento: Ossicodone non deve essere assunto più a lungo del necessario. Vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” riguardante la necessità di un attento monitoraggio per lo sviluppo di dipendenza e abuso.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • malattia ostruttiva cronica grave dei polmoni, • cuore polmonare, • asma bronchiale grave, • depressione respiratoria severa con ipossia, • elevati livelli di biossido di carbonio nel sangue (ipercarbia), • ileo paralitico,

4 • addome acuto, • svuotamento gastrico ritardato, • trauma cranico, • sensibilità nota alla morfina o ad altri oppioidi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ossicodone deve essere somministrato con cautela nei pazienti con: • funzioni polmonari gravemente compromesse, • malattia respiratoria cronica ostruttiva delle vie aeree, • riserva respiratoria ridotta, • apnea notturna, • somministrazione concomitante di agenti depressivi del SNC (vedere sotto e paragrafo 4.5), • inibitori delle monoammine ossidasi (MAO, vedere sotto e paragrafo 4.5), • tolleranza, dipendenza fisica e astinenza (vedere Disturbo da uso di oppioidi sotto), • dipendenza psicologica [dipendenza], storia di abuso di sostanze e/o alcol (vedere Disturbo da uso di oppioidi sotto), • anzianità debilitata, • lesioni intracraniche o aumentata pressione intracranica, disturbi della coscienza, • ipotensione, • ipovolemia, • pancreatite, • disturbi intestinali ostruttivi e infiammatori, • funzioni renali o epatiche compromesse; • mixedema, • ipotiroidismo, • malattia di Addison, • insufficienza adrenocorticale, • ipertrofia prostatica, • alcolismo • psicosi tossica, • disturbi convulsivi • delirium tremens, • costipazione, • malattia delle vie biliari, • colica biliare o renale. Nei pazienti per i quali è richiesta cautela, può essere consigliabile una riduzione del dosaggio. Depressione respiratoria Il rischio primario causato da un eccesso di oppioidi è la depressione respiratoria. Disturbi respiratori legati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, tra cui l'apnea centrale del sonno (CSA) e l'ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi può aumentare il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, considerare di ridurre il dosaggio totale di oppioidi. Rischio derivante dall'uso concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di oppioidi, inclusi ossicodone e medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinali correlati, può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere ossicodone in concomitanz

5 con medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e coloro che se ne prendono cura di essere a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Dosi di OxyContin maggiori di 60 mg possono causare una depressione respiratoria letale se somministrate a pazienti non precedentemente trattati con oppioidi e devono essere utilizzate solo in pazienti tolleranti gli oppioidi. Occorre cautela nel prescrivere dosaggi giornalieri di ossicodone di 120 mg e oltre. OxyContin compresse non deve essere usato quando esiste una possibilità di ileo paralitico. Se durante l’uso si dovesse sospettare o si verificasse un ileo paralitico, la somministrazione di OxyContin compresse deve essere immediatamente interrotta (vedere paragrafo 4.3). Così come per tutte le preparazioni di oppioidi, per alleviare il dolore nei pazienti che devono essere sottoposti ad ulteriori procedure (chirurgia, blocco del plesso) non bisogna somministrare ossicodone nelle 12 ore prima dell’intervento. Se è richiesto un ulteriore trattamento con OxyContin compresse, occorre aggiustare il dosaggio in base alle sopravvenute esigenze postoperatorie. Come per tutte le preparazioni di oppioidi, i prodotti a base di ossicodone devono essere utilizzati con cautela dopo un intervento chirurgico addominale, poiché è noto che gli oppioidi alterano la motilità intestinale e non devono essere usati fino a quando il medico non è certo della presenza di una funzione intestinale normale. OxyContin non è raccomandato per uso pre-operatorio o nelle 12-24 ore successive ad interventi chirurgici. Inibitori delle MAO L'ossicodone deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono inibitori delle MAO o che li hanno ricevuti nelle due settimane precedenti. Disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) Dopo somministrazioni ripetute di oppioidi, come l’ossicodone, si possono manifestare tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica. L'uso ripetuto di OxyContin può portare al disturbo da uso di oppioidi (OUD). Una dose più alta e una maggiore durata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso errato intenzionale di OxyContin può causare sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o in pazienti con una storia personale di altri disturbi mentali (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi personalità). Prima di iniziare il trattamento con OxyContin e durante il trattamento, gli obiettivi del trattamento e il piano d’interruzione devono essere concordati con il paziente (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato anche dei rischi e dei segnali di OUD. Se compaiono questi segnali, il paziente deve essere avvisato di contattare il medico. I pazienti devono essere monitorati per individuare i segni di comportamenti di ricerca di sostanze d’abuso (ad es. richiesta anticipata di nuove prescrizioni). Questo include la valutazione di oppioidi e psicofarmaci concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un ulteriore consulto con uno specialista. Tollereanza e astinenza Il paziente in terapia cronica può sviluppare tolleranza al farmaco e richiedere progressivamente dosi più elevate per mantenere il controllo del dolore. L’uso prolungato del medicinale può provocare dipendenza fisica e si può verificare una sindrome da astinenza in caso di brusca interruzione della terapia. Nel caso in cui il paziente non richieda più una terapia con ossicodone è consigliabile diminuire gradualmente la dos

6 per prevenire sintomi da astinenza. I sintomi di astinenza includono sbadigli, midriasi, lacrimazione, rinorrea, tremori, iperidrosi, ansia, agitazione, convulsioni e insonnia. Patologie epatobiliari Ossicodone può causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento del rischio di sintomi a carico delle vie biliari e pancreatite. Pertanto, ossicodone deve essere somministrato con cautela nei pazienti con pancreatite e malattie delle vie biliari. Può verificarsi un’iperalgesia che non risponde ad un incremento della dose di ossicodone, in particolare ad alte dosi. Può essere necessaria la riduzione della dose o il passaggio ad un altro oppioide. Gli oppioidi non sono la terapia di prima linea per il dolore cronico non maligno, né sono raccomandati come unico trattamento. Gli oppioidi devono essere usati come parte di un programma di trattamento completo che coinvolge altri farmaci e modalità di trattamento. I pazienti con dolore cronico non maligno devono essere valutati e monitorati per la dipendenza e l'abuso di sostanze. Gli oppioidi, come ossicodone cloridrato, possono influenzare l’asse ipotalamo – ipofisi – surrene o gonadi. Alcuni cambiamenti osservabili includono un aumento della prolattina sierica e una diminuzione nel plasma del cortisolo e del testosterone. Tali cambiamenti ormonali possono dar luogo alla manifestazione di sintomi clinici. Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte intere, non devono essere rotte, masticate o frantumate. L’assunzione di compresse di ossicodone a lento rilascio rotte, masticate o frantumate porta ad un rapido rilascio e all’assorbimento di una dose potenzialmente letale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9). L’uso concomitante di alcool e OxyContin può aumentare gli effetti indesiderati di OxyContin; l’uso concomitante deve essere evitato. L’abuso parenterale di forme di dosaggio non approvate per la somministrazione parenterale può comportare gravi eventi avversi, che possono essere fatali. Deve essere sottolineato che, una volta aggiustata la dose per ottenere quella per un certo oppioide, i pazienti non possono essere trattati con altre preparazioni analgesiche senza valutazione clinica e accurato aggiustamento della dose, se necessario. In caso contrario, non è assicurata un’azione analgesica continua. I pazienti affetti da rari problemi ereditari d’intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Può capitare che la matrice vuota delle compresse sia visibile nelle feci.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. L’utilizzo concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso a causa del potenziamento dell’effetto depressivo del sistema nervoso centrale. Le dosi e la durata di uso concomitante di queste tipologie di medicinali devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). I medicinali che hanno un effetto depressivo sul sistema nervoso centrale includono, ma non sono limitati a: altri oppioidi, gabapentinoidi come pregabalin, ansiolitici, ipnotici e sedativi (incluse benzodiazepine), antipsicotici, antidepressivi, fenotiazine e alcol. Ossicodone deve essere usato con cautela e in quei pazienti che fanno uso di tali medicinali può essere necessario ridurne il dosaggio. La somministrazione concomitante di ossicodone con agenti della serotonina, come un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) o un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) può causare tossicità da serotonina. I sintomi della tossicità da serotonina posson

7 includere alterazioni dello stato mentale (p. es., agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (p. es., tachicardia, pressione sanguigna labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (p. es., iperreflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (p. es., nausea, vomito, diarrea). L'ossicodone deve essere usato con cautela e potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti che assumono questi farmaci. L’uso concomitante di ossicodone con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (per es. antidepressivi tricicilici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicinali anti-Parkinson) può provocare un aumento degli effetti indesiderati anticolinergici. Nei pazienti in trattamento con questi medicinali, l’ossicodone deve essere usato con cautela e può essere necessario ridurre il dosaggio. È noto che gli inibitori della monoamino-ossidasi interagiscono con gli analgesici narcotici dando origine, a livello del SNC, a eccitazione o depressione associata a crisi ipertensive o ipotensive (vedere paragrafo 4.4). Ossicodone deve essere utilizzato con cautela in pazienti che assumono o che hanno assunto nelle ultime due settimane farmaci inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.4). L’alcool può aumentare gli effetti farmacodinamici di OxyContin; l’uso concomitante deve essere evitato. L’ossicodone è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4 e parzialmente dal CYP2D6. L’attivazione di queste vie metaboliche può essere inibita o indotta dalla contemporanea somministrazione di diversi farmaci o da elementi della dieta. Gli inibitori di CYP3A4 come gli antibiotici della classe dei macrolidi (per es. claritromicina, eritromicina e telitromicina), gli antifungini azolici (per es. ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo e posaconazolo), gli inibitori delle proteasi (per es. boceprevir, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir), la cimetidina e il succo di pompelmo possono causare una riduzione della clearance di ossicodone da cui può derivare un aumento della sua concentrazione plasmatica. Pertanto, la dose di ossicodone può necessitare di essere modificata di conseguenza. Di seguito alcuni esempi: • Itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato per via orale al dosaggio di 200 mg per cinque giorni, aumenta l’AUC di ossicodone orale. In media l’AUC di ossicodone risulta maggiore di 2,4 volte (intervallo: 1,5-3,4). • Voriconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato al dosaggio di 200 mg in due somministrazioni giornaliere per quattro giorni (400 mg alle prime due somministrazioni), aumenta l’AUC di ossicodone orale. In media l’AUC di ossicodone risulta maggiore di 3,6 volte (intervallo: 2,7-5,6). • Telitromicina, un inibitore del CYP3A4, somministrato per via orale al dosaggio di 800 mg per quattro giorni, aumenta l’AUC di ossicodone orale. In media l’AUC di ossicodone risulta di 1,8 volte maggiore (intervallo: 1,3-2,3). • Succo di pompelmo, un inibitore del CYP3A4, somministrato nella quantità di 200 ml per cinque giorni, aumenta l’AUC di ossicodone orale. In media l’AUC di ossicodone risulta maggiore di 1,7 volte (intervallo: 1,1-2,1) Gli induttori di CYP3A4, come rifampicina, carbamazepina, fenitoina e l’integratore noto come “erba di San Giovanni” possono aumentare il metabolismo e la clearance di ossicodone, da cui può risultare una diminuzione della sua concentrazione plasmatica. La dose di ossicodone può necessitare di essere modificata di conseguenza. Di seguito alcuni esempi: • “Erba di San Giovanni”, un induttore di CYP3A4, somministrato nel dosaggio di 300 mg per tre volte al giorno per quindici giorni, riduce l’AUC dell’ossicodone. In media l’AUC di ossicodone risulta ridotta del 50% (intervallo: 37%-57%).

8 • Rifampicina, un induttore di CYP3A4, somministrato al dosaggio di 600 mg una volta al giorno per sette giorni, riduce l’AUC di ossicodone orale. In media l’AUC dell’ossicodone risulta ridotta dell’86%. I medicinali che inibiscono l’attività di CYP2D6, come la paroxetina e la chinidina possono provocare una riduzione della clearance di ossicodone che può portare ad un aumento della sua concentrazione plasmatica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

L’uso di questo medicinale va evitato per quanto possibile in pazienti in gravidanza o in allattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di ossicodone in donne in gravidanza sono in numero limitato. I neonati le cui madri sono state trattate con oppioidi nelle 3-4 settimane prima del parto devono essere monitorati per la depressione respiratoria. Sintomi di astinenza possono essere osservati nei neonati le cui madri sono state sottoposte a trattamento con ossicodone. L’ossicodone penetra nella placenta. Ossicodone non deve essere usato durante la gravidanza e il travaglio in quanto compromette la contrattilità uterina e per il rischio di depressione respiratoria neonatale. Per gli studi sugli animali, vedere paragrafo 5.3. Allattamento L’ossicodone può essere secreto nel latte materno e può provocare depressione respiratoria nel neonato. L’ossicodone quindi non deve essere usato in madri che allattano. Fertilità Non sono disponibili dati nell'uomo sull'effetto dell'ossicodone sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’ossicodone può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L’ossicodone può modificare le reazioni dei pazienti in misura diversa in funzione del dosaggio e della sensibilità individuale. I pazienti che manifestano questi effetti non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate più comunemente sono nausea e stipsi, che si verificano entrambe in circa il 25-30% dei pazienti. Se la nausea o il vomito sono fastidiosi si può associare all’ossicodone un antiemetico. Come per tutti i forti oppioidi la stipsi deve essere prevista e deve essere trattata adeguatamente con lassativi. Se gli eventi avversi connessi agli oppioidi dovessero persistere devono essere ricercate altre cause. Le reazioni avverse sono tipiche degli agonisti oppioidi puri e tendono a diminuire con il passare del tempo, eccetto che per la stipsi. La previsione delle reazioni avverse dovute al farmaco e la gestione adeguata del paziente possono migliorarne l’accettabilità. La reazione avversa più grave, come per gli altri oppioidi, è la depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.9). È più probabile che questa reazione si manifesti negli anziani, e nei pazienti debilitati o intolleranti agli oppioidi. In tabella sono riportate le categorie relative alla frequenza utilizzate per la classificazione degli effetti indesiderati: Definizione Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro ≥1/10 ≥1/100,<1/10 ≥1/1.000,<1/100 ≥1/10.000,<1/1.000

Molto raro Non nota <1/10.000 La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità reazioni anafilattiche Patologie endocrine sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione riduzione dell’appetito disidratazione, alterazioni del peso corporeo Disturbi psichiatrici sogni anormali, pensieri anomali, ansia, confusione, depressione, insonnia, nervosismo agitazione, depersonalizzazione, labilità emotiva, stato euforico, allucinazioni, diminuzione della libido, dipendenza dal farmaco (vedere paragrafo 4.4) aggressività Patologie del sistema nervoso sonnolenza, capogiri, cefalea Tremore, letargia amnesia, convulsioni, ipercinesia, ipertonia, ipoestesia, ipotonia, contrazione involontaria dei muscoli, disturbo del linguaggio, stupor, parestesia, disgeusia, sincope iperalgesia Patologie dell’occhio disturbi della lacrimazione, miosi, indebolimento della vista Patologie dell’orecchio e del labirinto tinnito, vertigini Patologie cardiache palpitazioni (nel contesto della sindrome d’astinenza) Patologie vascolari vasodilatazione ipotensione ortostatica, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, broncospasmo rinite, epistassi, singhiozzo, disfonia, depressione respiratoria Sindrome di apena centrale nel sonno Patologie stipsi, dolore disfagia, flatulenza, carie dental

Molto comune Comune Non comune Raro Non nota gastrointestinali nausea, vomito addominale, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia gastrite, ulcere della bocca, eruttazione, disordini gastrointestinali, ileo, stomatite Patologie epatobiliari aumento degli enzimi epatici colica biliare, colestasi, Disfunzione dello sfintere di Oddi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito rash, iperidrosi cute secca orticaria Patologie renali e urinarie disturbi urinari ritenzione urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disfunzione erettile, ipogonadismo amenorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione astenia, febbre, fatica brividi, dolore del petto, sindrome da astinenza, disturbi dell’andatura, malessere, edema, edema periferico, tolleranza al medicinale, sete Sindrome da astinenza neonatale Nei pazienti trattati con ossicodone può verificarsi tolleranza, sebbene ciò non abbia costituito un problema rilevante durante il programma di sperimentazione clinica. Quei pazienti che hanno bisogno di un marcato aumento della dose devono essere sottoposti a una valutazione accurata del loro schema terapeutico per il controllo del dolore. Dipendenza da sostanze d'abuso L’uso ripetuto di OxyContin può provocare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, del dosaggio e della durata del trattamento con gli oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse negli adolescenti (dai 12 ai 18 anni di età) appaiono simili a quelle negli adulti (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/web/guest/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio acuto di ossicodone può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza, progressione allo stupor o coma, ipotonia, miosi, bradicardia, ipotensione, edema polmonare e morte.

È stata osservata leucoencefalopatia tossica con il sovradosaggio di ossicodone. Trattamento del sovradosaggio da ossicodone: La pervietà delle vie respiratorie deve essere mantenuta. Gli antagonisti puri degli oppioidi, come il naloxone, sono antidoti specifici contro i sintomi del sovradosaggio da oppioidi. Se necessario, si possono introdurre misure aggiuntive. Nel sovradosaggio grave somministrare 0,8 mg di naloxone per via endovenosa. Ripetere a intervalli di 2-3 minuti secondo necessità, oppure mediante infusione di 2 mg in 500 ml di soluzione fisiologica o al 5% di destrosio (0,004 mg/ml). La velocità dell’infusione deve essere regolata in rapporto alle precedenti dosi somministrate in bolo e in funzione della risposta del paziente. Tuttavia, poiché la durata dell’azione del naloxone è relativamente breve, occorre monitorare attentamente il paziente fino a quando la respirazione spontanea non è chiaramente ristabilita. OxyContin compresse continua a rilasciare ossicodone e ad aumentare la quantità di ossicodone fino a 12 ore dopo la somministrazione e la gestione del sovradosaggio di ossicodone deve essere adattata a ciò. In caso di sovradosaggio meno grave, somministrare 0,2 mg di naloxone per via endovenosa e, se necessario, continuare con incrementi di 0,1 mg ogni 2 minuti. Non bisogna somministrare naloxone in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa risultante dal sovradosaggio di ossicodone. Il naloxone deve essere somministrato con cautela alle persone che sono, o si sospetta siano, fisicamente dipendenti dall’ossicodone. In questi casi un’improvvisa o completa inversione degli effetti oppioidi può far precipitare il dolore e una sindrome da astinenza acuta. Può essere necessario svuotare il contenuto gastrico perché ciò può essere utile nel rimuovere il farmaco non assorbito, in modo particolare se è stata assunta una formulazione a rilascio prolungato. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: alcaloidi naturali dell’oppio, oppioidi, analgesici Codice ATC: N02AA05 L’ossicodone è un agonista oppioide puro senza proprietà antagoniste e ha un’affinità per i recettori oppioidi ,  e  del cervello e del midollo spinale. L’effetto terapeutico è principalmente analgesico, ansiolitico, antitosse e sedativo. Il meccanismo di azione coinvolge i recettori oppioidi del SNC per composti endogeni con attività oppioide-simile. Sistema Gastrointestinale Gli oppioidi possono provocare lo spasmo dello sfintere di Oddi. Sistema endocrino Vedere paragrafo 4.4. Altri effetti farmacologici Studi in vitro e negli animali indicano diversi effetti degli oppioidi naturali, come la morfina, sul sistema immunitario; l’importanza clinica di questi effetti non è nota. Non è noto se ossicodone, oppioide semisintetico, abbia effetti immunologici simili alla morfina. Popolazione pediatrica Nel complesso, i dati di sicurezza ottenuti con ossicodone in studi clinici, farmacodinamici e farmacocinetici dimostrano che ossicodone è generalmente ben tollerato nei pazienti pediatrici i quali hanno avuto sol

12 eventi avversi che interessano principalmente il sistema gastrointestinale e nervoso. Gli eventi avversi erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di ossicodone e di altri oppioidi forti comparabili (vedere paragrafo

4.8 Effetti indesiderati).

Non ci sono studi clinici sull'uso a lungo termine nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’ossicodone ha un’elevata biodisponibilità assoluta fino all’87% dopo somministrazione orale. Il rilascio dell’ossicodone dalle compresse di OxyContin avviene in due fasi con un rilascio iniziale relativamente veloce che produce un’insorgenza di effetto analgesico precoce seguito da un rilascio più controllato che determina la durata d’azione di 12 ore. Il rilascio dell’ossicodone dalle compresse di OxyContin è indipendente dal pH. Oycontin compresse ha una biodisponibilità orale compatibile a quella dell’ossicodone somministrato come forma farmaceutica convenzionale orale, ma il primo raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche in circa 3-5 ore invece che da 1 a 1,5 circa. Le massime e le minime concentrazioni di ossicodone di OxyContin compresse da 10 mg somministrate a intervalli di 12 ore sono equivalenti a quelle ottenute da 5 mg di ossicodone somministrato come forma farmaceutica convenzionale ogni 6 ore. Tutti i dosaggi di OxyContin sono bioequivalenti sia in termini di velocità sia di grado di assorbimento. A seguito dell’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi il picco delle concentrazioni plasmatiche può aumentare rispetto al dosaggio a digiuno. Si raccomanda ai pazienti di assumere il medicinale in modo coerente in relazione agli orari dei pasti. Distribuzione Dopo l'assorbimento, l'ossicodone si distribuisce in tutto il corpo. Circa il 45% è legato alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione L'ossicodone viene metabolizzato nel fegato tramite CYP3A4 e CYP2D6 a noroxicodone, ossimorfone e noroossimorfone, che vengono successivamente glucuronidati. Il norossicodone e il noroossimorfone sono i principali metaboliti circolanti. Il norossicodone è un debole agonista degli oppioidi mu. Il norossimorfone è un potente agonista degli oppioidi mu; tuttavia, non attraversa la barriera emato-encefalica in misura significativa. L'ossimorfone è un potente agonista degli oppioidi mu ma è presente a concentrazioni molto basse dopo la somministrazione di ossicodone. Si ritiene che nessuno di questi metaboliti contribuisca in modo significativo all'effetto analgesico dell'ossicodone. Eliminazione L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 4,5 ore. Il farmaco attivo ei suoi metaboliti vengono escreti sia nelle urine che nelle feci. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con disfunzione epatica da lieve a grave possono avere concentrazioni plasmatiche più elevate di ossicodone e norossicodone e concentrazioni plasmatiche inferiori di ossimorfone. Potrebbe esserci un aumento dell'emivita di eliminazione dell'ossicodone e questo può essere accompagnato da un aumento degli effetti del medicinale. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con compromissione renale da lieve a grave possono avere concentrazioni plasmatiche più elevate di ossicodone e dei suoi metaboliti. Potrebbe esserci un aumento dell'emivita di eliminazione dell'ossicodone e questo può essere accompagnato da un aumento degli effetti del medicinale. Popolazione pediatrica e pediatric

Le proprietà farmacocinetiche di ossicodone orale in neonati e bambini sono state esaminate in 3 studi condotti su una popolazione totale di 63 neonati e bambini di età compresa tra 0,5 e 7,6 anni. In aggiunta, la farmacocinetica di ossicodone buccale e sublinguale è stata studiata in 30 bambini di età compresa tra 0,5 e 7,5 anni. Questi studi non hanno rivelato risultati significativi diversi rispetto agli adulti. Ossicodone orale era ben tollerato in questi studi farmacocinetici con solo minori eventi avversi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia riproduttiva e dello sviluppo L'ossicodone non ha avuto effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 8 mg/kg/die. Inoltre, l'ossicodone non ha indotto malformazioni nei ratti a dosi fino a 8 mg/kg/die o nei conigli a dosi fino a 125 mg/kg/die. Quando sono stati analizzati i dati per i singoli feti, nei conigli sono stati osservati aumenti correlati alla dose nelle variabili di sviluppo (maggiore incidenza di vertebre presacrali extra (27) e paia extra di costole). Tuttavia, quando gli stessi dati sono stati analizzati utilizzando cucciolate invece dei singoli feti, non vi è stato alcun aumento correlato alla dose nelle variabili di sviluppo, sebbene l'incidenza di vertebre presacrali extra sia rimasta significativamente più alta nel gruppo 125 mg/kg/die rispetto al gruppo di controllo. Poiché questo livello di dose era associato a gravi effetti farmaco-tossici negli animali gravidi, i risultati fetali potrebbero essere stati una conseguenza secondaria di una grave tossicità materna. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti, il peso corporeo materno e i parametri di assunzione di cibo sono stati ridotti per dosi ≥2 mg/kg/die rispetto al gruppo di controllo. Il peso corporeo era inferiore nella generazione F1 da ratti materni nel gruppo di dosaggio di 6 mg/kg/giorno. Genotossicità I risultati di studi in vitro ed in vivo indicano che il rischio genotossico dell'ossicodone per l'uomo è minimo o assente alle concentrazioni sistemiche di ossicodone raggiunte a livello terapeutico. L'ossicodone non è risultato genotossico in test di mutagenicità batterica o in test in vivo del micronucleo nel ratto. L'ossicodone si è rivelato genotossico nel test in vitro sul linfoma di ratto in presenza di attivazione metabolica S9 del fegato a livelli di dose superiori a 25 µg/mL e due saggi di aberrazione cromosomica in vitro con linfociti umani hanno fornito risultati dubbi. Cancerogenicità La cancerogenicità è stata valutata in uno studio di 2 anni con sonda gastrica orale condotto su ratti SpragueDawley. L'ossicodone non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 6 mg/kg/die. Le dosi erano limitate dagli effetti farmacologici dell'ossicodone correlati agli oppioidi. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Povidone Ammoniometacrilato copolimero in dispersione Acido sorbico Glicerolo triacetato Alcol Stearilico Talco Magnesio stearato Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (solo compresse da 10 mg e 80 mg) Titanio diossido (E171) Macrogol Polisorbato 80 (solo compresse da 20 mg e 40 mg) Blu brillante (E133) (solo compresse da 5 mg)

Ossido di ferro (E 172) (solo compresse da 20 mg, 40 mg e 80 mg) Indaco carminio (E132) (solo compresse da 80 mg).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare ad una temperatura superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC sostenuto con foglio di alluminio (contenenti 10, 28, 30, 56 o 112 compresse). Solo 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg Contenitori in polipropilene con coperchi in polietilene (contenenti 28, 56 o 112 compresse). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mundipharma Pharmaceuticals S.r.l. Viale Restelli 3/7, 20124 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OxyContin 5 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 10 compresse - AIC 034435255; OxyContin 5 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 28 compresse - AIC 034435267; OxyContin 5 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 30 compresse - AIC 034435279; OxyContin 5 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 56 compresse - AIC 034435281; OxyContin 5 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 112 compresse - AIC 034435293; OxyContin 10 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 28 compresse - AIC 034435014; OxyContin 10 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 56 compresse - AIC 034435026; OxyContin 10 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 112 compresse - AIC 034435038; OxyContin 10 mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 28 compresse - AIC 034435040; OxyContin 10 mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 56 compresse - AIC 034435053; OxyContin 10 mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 112 compresse - AIC 034435065; OxyContin 20 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 28 compresse - AIC 034435077; OxyContin 20 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 56 compresse - AIC 034435089; OxyContin 20 mg compresse a rilascio prolungato – blister da 112 compresse - AIC 034435091; OxyContin 20 mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 28 compresse - AIC 034435103; OxyContin 20 mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 56 compresse - AIC 034435115; OxyContin 20 mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 112 compresse - AIC 034435127; OxyContin 40mg compresse a rilascio prolungato – blister da 28 compresse - AIC 034435139; OxyContin 40mg compresse a rilascio prolungato – blister da 56 compresse - AIC 034435141; OxyContin 40mg compresse a rilascio prolungato – blister da 112 compresse - AIC 034435154; OxyContin 40mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 28 compresse - AIC 034435166; OxyContin 40mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 56 compresse - AIC 034435178;

OxyContin 40mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 112 compresse - AIC 034435180 OxyContin 80mg compresse a rilascio prolungato – blister da 28 compresse - AIC 034435192; OxyContin 80mg compresse a rilascio prolungato – blister da 56 compresse - AIC 034435204; OxyContin 80mg compresse a rilascio prolungato – blister da 112 compresse - AIC 034435216; OxyContin 80mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 28 compresse - AIC 034435228; OxyContin 80mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 56 compresse - AIC 034435230; OxyContin 80mg compresse a rilascio prolungato – flacone da 112 compresse - AIC 034435242

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

OxyContin 5 mg Data della prima autorizzazione: Giugno 2007/Data del rinnovo più recente: Novembre 2007 OxyContin 10mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg: Data della prima autorizzazione: Maggio 2000/Data del rinnovo più recente: Novembre 2007

10. Data di revisione del testo