PARACETAMOLO E IBUPROFENE MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Paracetamolo e Ibuprofene Mylan 500 mg/200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di paracetamolo e 200 mg di ibuprofene. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse rivestite con film, da bianche a biancastre, di forma ovale, di 19,7 mm x 9,2 mm di dimensione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Paracetamolo e Ibuprofene Mylan è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico a breve termine del dolore da lieve a moderato. Questo medicinale è particolarmente adatto per il dolore che necessita di un’azioneanalgesica più forte di quella che si ha con paracetamolo o ibuprofene assunti da soli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Solo per l’uso a breve termine. Il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano oppure se il medicinale è necessario per più di 3 giorni. Eventuali effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo con la dose più bassa efficace per la durata più breve necessaria a controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Adulti Una compressa da assumere fino a tre volte al giorno. L’intervallo tra le singole dosi deve essere di almeno sei ore. Se le singole dosi di una compressa non controllano i sintomi, si possono assumere al massimo due compresse per non più di tre volte al giorno. Per la presenza di paracetamolo, la singola dose di due compresse è destinata ai pazienti di peso corporeo pari o superiore a 60 kg. L’intervallo tra le singole dosi deve essere di almeno sei ore. La dose massima giornaliera è di sei compresse (3 000 mg di paracetamolo, 1 200 mg di ibuprofene), da non superare nelle 24 ore. Anziani Non sono necessarie modifiche particolari del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

Gli anziani sono esposti a un rischio maggiore di conseguenze gravi delle reazioni avverse. Se un FANS è considerato necessario, se ne deve usare la dose minima efficace per la durata più breve possibile. Durante la terapia con FANS, il paziente deve essere monitorato regolarmente per il sanguinamento gastrointestinale. Compromissione renale Si deve prestare cautela nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Il dosaggio deve essere valutato individualmente. La dose deve essere mantenuta al livello più basso possibile e si deve monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con insufficienza renale, la dose di paracetamolo deve essere ridotta: Velocità di filtrazione glomerulare Dose 10-50 mL/min 500 mg ogni 6 ore Questo medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica Si deve prestare cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, inclusa la sindrome di Gilbert. Il dosaggio deve essere valutato individualmente e la dose deve essere mantenuta al livello più basso possibile oppure l’intervallo tra le dosi deve essere prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Questo medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa. (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Non destinato all’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere assunte con un bicchiere d’acqua. Per ridurre al minimo gli effetti indesiderati, i pazienti devono assumere Paracetamolo e Ibuprofene Mylan con cibo.

4.3 Controindicazioni

Questo medicinale è controindicato: - Nei pazienti con ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Nei pazienti con un’anamnesi di reazioni da ipersensibilità (ad es. broncospasmo, angioedema, asma, rinite o orticaria) associate ad acido acetilsalicilico o ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). - Nei pazienti con episodio in atto o anamnesi di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). - Nei pazienti con anamnesi di sanguinamento o perforazione gastrointestinale, relative ad una precedente terapia con FANS - Nei pazienti con difetti della coagulazione. - Nei pazienti con compromissione epatica severa, compromissione renale severa o insufficienza cardiaca severa (classe NYHA IV) (vedere paragrafo 4.4). - Nell’uso concomitante con altri medicinali contenenti FANS, inclusi inibitori specifici delle ciclo-ossigenasi 2 (COX-2) e dosi di acido acetilsalicilico superiori a 75 mg al giorno per l’aumentatorischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). - Nell’uso concomitante con altri medicinali contenenti paracetamolo aumenta il rischio di effetti avversi gravi (vedere paragrafo 4.5).

- Durante l’ultimo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Paracetamolo Il rischio di sovradosaggio di paracetamolo è maggiore nei pazienti con epatopatia alcolica non cirrotica. In caso di sovradosaggio, rivolgersi immediatamente al medico, anche se il paziente si sente bene, perché esiste il rischio di grave danno epatico ritardato. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione e altre cause di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Non assumere insieme ad altri medicinali contenenti paracetamolo. In caso di tale assunzione, rivolgersi immediatamente al medico, anche se il paziente si sente bene, perché esiste il rischio di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Ibuprofene Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo utilizzando la dose minima efficace per la durata più breve necessaria a controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e i rischi gastrointestinali e cardiovascolari riportati di seguito) e assumendo la dose con cibo (vedere paragrafo 4.2). Anziani Gli anziani manifestano una maggiore frequenza di reazioni avverse ai FANS, in particolare sanguinamento e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Paracetamolo e Ibuprofene Mylan può mascherare i sintomi di infezione con conseguente possibile ritardo nell’inizio del trattamento appropriato e può quindi peggiorare l’esito dell’infezione. Questo effetto è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicazioni batteriche della varicella. Quando si somministra Paracetamolo e Ibuprofene Mylan per il sollievo dal dolore correlato a infezione, si consiglia di monitorare l’infezione. Nei contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. È necessaria cautela nei pazienti con determinate patologie • Patologie respiratorie Nei pazienti con episodio in atto o anamnesi di asma bronchiale o patologia allergica, i FANS hanno mostrato di peggiorare il broncospasmo. • Compromissione epatica L’uso di paracetamolo a dosi più elevate di quelle raccomandate può determinare epatotossicità e anche insufficienza epatica e morte. Inoltre, i pazienti con funzionalità epatica compromessa o anamnesi di epatopatia che sono in terapia a lungo termine con ibuprofene o paracetamolo devono essere monitorati a intervalli regolari per la funzionalità epatica perché è stato riportato che ibuprofene ha un effetto lieve e transitorio sugli enzimi epatici.

Con ibuprofene, come con altri FANS, sono state riportate, seppur raramente, reazioni epatiche severe, compresi ittero e casi di epatite fatale. Se i livelli anormali delle analisi epatiche persistono o peggiorano oppure se si sviluppano segni e sintomi clinici compatibili con epatopatia o si verificano manifestazioni sistemiche (ad es. eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.), ibuprofene deve essere interrotto. Entrambi i principi attivi, in particolare paracetamolo, hanno mostrato di causare epatotossicità e anche insufficienza epatica. A causa dell’epatotossicità, durante il trattamento è necessario evitare il consumo di alcolici. I pazienti devono sapere di non dover assumere, in concomitanza, altri medicinali contenenti paracetamolo o ibuprofene. • Compromissione renale Si consiglia cautela nella somministrazione di paracetamolo ai pazienti con insufficienza renale moderata e severa. Per il componente ibuprofene di questo prodotto: occorre prestare cautela quando si inizia il trattamento con ibuprofene nei pazienti con disidratazione o compromissione renale da lieve a moderata. I due metaboliti principali di ibuprofene vengono escreti prevalentemente nelle urine e la compromissione renale ne può causare l’accumulo. La rilevanza di questo effetto non è nota. L’uso di FANS può determinare il deterioramento della funzionalità renale. La dose deve essere mantenuta al livello minimo possibile e prima dell’inizio della terapia, ma anche in seguito periodicamente, si deve eseguire una valutazione della funzionalità renale. L’uso di questo medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.3). • Uso in associazione di ACE inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina, farmaci antinfiammatori e diuretici tiazidici L’uso concomitante di un farmaco che inibisce ACE (ACE inibitore o antagonista del recettore dell’angiotensina), un farmaco antinfiammatorio (FANS o inibitori delle COX-2) e un diuretico tiazidico aumenta il rischio di compromissione renale. Ciò include l’uso di medicinali ad associazione fissa contenenti più di una classe di farmaci. L’uso in associazione di questi medicinali deve essere accompagnato da un monitoraggio più frequente della creatinina sierica, in particolare all’inizio dell’associazione. L’associazione di farmaci di queste tre classi deve essere usata con cautela, in particolare nei pazienti anziani o in quelli con compromissione renale preesistente. • Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Sono necessari monitoraggio e consulti appropriati per i pazienti con anamnesi di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata, perché in associazione con FANS sono stati riportati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema. I dati degli studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, in particolare a dosi elevate (2 400 mg/die) può essere associato a un lieve incremento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad es. infarto miocardico o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che ibuprofene a basse dosi (ad es. ≤1 200 mg/die) sia associato a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-III), cardiopatia ischemica consolidata, arteriopatia periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene solo dopo attenta considerazione e devono essere evitate le dosi elevate (2 400 mg/die). Occorre prestare un’attenta considerazione prima di iniziare il trattamento a lungo termine per i pazienti con fattori di rischio per gli eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo), in particolare se sono necessarie dosi elevate di ibuprofene (2 400 mg/die). • Sanguinamento, ulcerazione e perforazione gastrointestinale Sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale (GI), che possono essere fatali, sono stati riportati con tutti i FANS in qualunque momento durante il trattamento, in presenz

assenza di sintomi premonitori o di un’anamnesi pregressa di eventi GI gravi. Il rischio di sanguinamento, ulcerazione o perforazione GI è più elevato con l’incremento delle dosi di FANS nei pazienti con anamnesi di ulcera, in particolare se complicata dalla presenza di emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3) e negli anziani. Questi pazienti devono iniziare il trattamento alla dose minima disponibile. Per questi pazienti, così come per i pazienti che necessitano di somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a basse dosi o di altri medicinali che aumentano probabilmente il rischio gastrointestinale, si deve prendere in considerazione una terapia di associazione con agenti di protezione (ad es. misoprostolo o inibitori della pompa protonica) (vedere di seguito e paragrafo 4.5). I pazienti con un’anamnesi di tossicità GI, in particolare gli anziani, devono riferire qualunque sintomo addominale insolito (specialmente il sanguinamento GI) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Deve essere raccomandata cautela nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono incrementare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, quali i corticosteroidi orali, gli anticoagulanti come il warfarin, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o gli antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Quando il sanguinamento o l’ulcerazione GI si verifica in pazienti che stanno assumendo medicinali contenenti ibuprofene, il trattamento deve essere interrotto. I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con un’anamnesi di patologie GI (colite ulcerosa, malattia di Crohn), poiché queste condizioni possono venire esacerbate (vedere paragrafo 4.8). • LES e malattia del tessuto connettivo mista Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia del tessuto connettivo mista potrebbe esistere un maggior rischio di meningite asettica con sintomi quali rigidità del collo, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento (vedere paragrafo 4.8). • Reazioni cutanee severe Reazioni cutanee gravi, alcune delle quali fatali, inclusa dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso di FANS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a rischio massimo di queste reazioni nelle prime fasi della terapia; nella maggior parte dei casi l’insorgenza della reazione si verifica nel primo mese di trattamento. Con i medicinali contenenti ibuprofene è stata riportata pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG). L’uso di questo medicinale deve essere sospeso alla prima comparsa di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. • Precauzioni speciali Dopo il trattamento a lungo termine (>3 mesi) con analgesici assunti a giorni alterni o con maggiore frequenza, può svilupparsi o aggravarsi la cefalea. La cefalea causata da un uso eccessivo di analgesici (cefalea causata da abuso di farmaco MOH) non deve essere trattata aumentando la dose. In questi casi, l’uso di analgesici deve essere interrotto previa consultazione con il medico.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Questo medicinale (per la presenza di paracetamolo) è controindicato in associazione con altri medicinali contenenti paracetamolo per il maggior rischio di eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.3).

Questo medicinale (per la presenza di ibuprofene) è controindicato in associazione con: • Acido acetilsalicilico (a dosi superiori a 75 mg al giorno): la somministrazione concomitante di ibuprofene e acido acetilsalicilico non è generalmente raccomandata in considerazione della possibilità di aumento degli effetti avversi. • Altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi 2, perché possono aumentare il rischio di effetti avversi (vedere paragrafo 4.3). Questo medicinale (per la presenza di paracetamolo) deve essere usato con cautela in associazione con: • Cloramfenicolo: aumento della concentrazione plasmatica di cloramfenicolo. • Flucloxacillina: deve essere prestata cautela quando si usa paracetamolo in concomitanza con flucloxacillina perché l’assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, in particolare nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). • Colestiramina: la velocità di assorbimento di paracetamolo è ridotta da colestiramina. Pertanto, colestiramina non deve essere assunta entro un’ora, se è necessaria la massima analgesia. • Metoclopramide e domperidone: l’assorbimento di paracetamolo è aumentato da metoclopramide e domperidone. Tuttavia, l’uso concomitante non deve essere necessariamente evitato. • Warfarin: l’effetto anticoagulante di warfarin e di altri cumarinici può essere intensificato dall’uso prolungato e regolare di paracetamolo con un aumento del rischio di sanguinamento; dosi occasionali non hanno un effetto significativo. Questo medicinale (per la presenza di ibuprofene) deve essere usato con cautela in associazione con: • Anticoagulanti: i FANS possono intensificare gli effetti degli anticoagulanti, ad es. warfarin (vedere paragrafo 4.4). • Antipertensivi (ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II): i FANS possono ridurre gli effetti di questi farmaci. La co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II con agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può determinare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, solitamente reversibile. Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere idratati adeguatamente e dopo l’inizio della terapia concomitante si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale, che in seguito andrà ripetuto periodicamente. • Agenti antipiastrinici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). • Acido acetilsalicilico: i dati sperimentali suggeriscono che, in caso di somministrazione concomitante, ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto di basse dosi di acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. L’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica presenta varie incertezze, ma non si può escludere che l’uso di ibuprofene a lungo termine possa ridurre l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico a basse dosi. In caso di uso occasionale di ibuprofene non si ritiene probabile un effetto clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.1). • Glicosidi cardiaci: i FANS possono esacerbare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici di glicosidi. • Ciclosporina: aumento del rischio di nefrotossicità. • Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

• Diuretici: effetto diuretico ridotto. I diuretici possono aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS. • Litio: eliminazione ridotta del litio. • Metotrexato: eliminazione ridotta del metotrexato. • Mifepristone: i FANS non devono essere utilizzati per 8-12 giorni in seguito alla somministrazione di mifepristone, in quanto possono ridurne l’effetto. • Antibiotici chinolonici: dati ottenuti con studi sugli animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associate agli antibiotici chinolonici. I pazienti che assumono FANS e chinoloni possono manifestare un aumento del rischio di sviluppare convulsioni. • Tacrolimus: possibile aumento del rischio di nefrotossicità quando i FANS sono somministrati insieme a tacrolimus. • Zidovudina: aumento del rischio di tossicità ematologica quando i FANS sono somministrati insieme a zidovudina. È stato evidenziato un aumento del rischio di emartrosi ed ematoma nei soggetti emofiliaci positivi per l’HIV trattati in concomitanza con zidovudina e ibuprofene.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi è esperienza sull’uso di Paracetamolo e Ibuprofene Mylan 500 mg/200 mg compresse rivestite con film nella specie umana durante la gravidanza. Per la presenza di ibuprofene: L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrionale/fetale. I dati ottenuti dagli studi epidemiologici suggeriscono un incremento del rischio di aborto, di malformazioni cardiache e gastroschisi in seguito all’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine all’inizio della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è risultato aumentato da meno dell’1% fino ad approssimativamente l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine provocava un aumento delle perdite pree post-impianto e della letalità embrio-fetale. In aggiunta, un’aumentata incidenza di diverse malformazioni, incluse quelle cardiovascolari, è stata riportata in animali a cui era stato somministrato un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. A partire dalla 20a settimana di gravidanza, l’uso di Paracetamolo e Ibuprofene Mylan può causare oligoidramnios con conseguente disfunzione renale fetale. Questo effetto può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento e solitamente è reversibile all’interruzione. Inoltre, a seguito del trattamento somministrato nel secondo trimestre, sono stati segnalati casi di costrizione del dotto arterioso che perlopiù si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, ibuprofene non deve essere somministrato durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario. Se si usa ibuprofene in una donna che sta tentando il concepimento o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta al livello più basso possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Dopo l’esposizione a Paracetamolo e Ibuprofene Mylan per alcuni giorni a partire dalla 20a settimana gestazionale, si deve prendere in considerazione il monitoraggio prenatale per oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso. Paracetamolo e Ibuprofene Mylan deve essere interrotto se si riscontra oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicità cardiopolmonare (con costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

- disfunzione renale che può progredire verso la compromissione renale con oligoidramnios (vedere sopra); la madre e il neonato, al termine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può manifestarsi anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultante in un ritardo o un prolungamento del travaglio. Di conseguenza, Paracetamolo e Ibuprofene Mylan 500 mg/200 mg compresse rivestite con film è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Per la presenza di paracetamolo: Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né malformazioni né tossicità feto-neonatale. Gli studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti a paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Allattamento Dopo la somministrazione orale, paracetamolo è escreto in piccole quantità nel latte materno. Non sono stati riportati effetti indesiderati sui neonati allattati al seno. I dati pubblicati disponibili non mostrano controindicazioni per l’allattamento al seno. Ibuprofene e i suoi metaboliti possono passare in quantità minime (0,0008% della dose somministrata alla madre) nel latte materno. Non sono stati riportati effetti nocivi sui lattanti. Pertanto, non è necessario interrompere l’allattamento al seno per il trattamento a breve termine con la dose raccomandata di questo medicinale. Fertilità Sono disponibili evidenze che indicano che i farmaci inibitori della ciclossigenasi/sintesi delle prostaglandine, come ibuprofene, possono causare una compromissione della fertilità femminile mediante un effetto sull’ovulazione. L’uso del medicinale può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che tentano di concepire. Questo effetto è reversibile a seguito di interruzione del trattamento. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte a indagini per l’infertilità si deve prendere in considerazione la sospensione del medicinale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paracetamolo e Ibuprofene Mylan alterano lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo l’assunzione di FANS sono possibili effetti indesiderati come capogiro, sonnolenza, stanchezza e disturbi della vista. I pazienti che manifestano queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli studi clinici condotti con paracetamolo/ibuprofene non hanno indicato nessun altro effetto indesiderato oltre a quelli associati a paracetamolo o ibuprofene assunti da soli. Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella Nella seguente tabella sono elencati, suddivisi in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, gli effetti avversi emersi dai dati di farmacovigilanza, manifestati dai pazienti che assumevano ibuprofene da solo o paracetamolo da solo a breve e a lungo termine. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni classe di frequenza,

gli eventi avversi sono riportati in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Evento avverso Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Disturbi del sistema emopoietico1 . Disturbi del sistema immunitarioNon comune Reazioni da ipersensibilità con orticaria e prurito2 . Molto raro Reazioni da ipersensibilità gravi. I sintomi possono comprendere: gonfiore del viso, della lingua e della laringe, dispnea, tachicardia, ipotensione (anafilassi, angioedema o shock grave)2 . Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Acidosi metabolica con gap anionico elevato10 Disturbi psichiatrici Molto raro Confusione, depressione e allucinazioni. Patologie del sistema nervoso Non comune Cefalea e capogiro Raro Parestesia. Molto raro Meningite asettica3 , neurite ottica e sonnolenza. Patologie dell’occhio Molto raro Disturbo della vista Patologie dell’orecchio e del labirinto Molto raro Tinnito e vertigine Patologie cardiache Comune Edema Molto raro Insufficienza cardiaca4 . Patologie vascolari Molto raro Ipertensione4 . Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Reattività respiratoria compresi: asma, esacerbazione di asma, broncospasmo e dispnea2 . Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, fastidio addominale5 e vomito. Non comune Flatulenza e stipsi Ulcera peptica, perforazione o emorragia gastrointestinale, melena, ematemesi6 , ulcerazione della bocca ed esacerbazione di colite ulcerosa e malattia di Crohn7 , gastrite, pancreatite Patologie epatobiliari Molto raro Funzionalità epatica anormale, epatite e ittero8 .

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Iperidrosi Non comune Eruzioni cutanee di vari tipi2 . Molto raro Sono state riportate reazioni cutanee gravi. Porpora e fotosensibilità. Dermatosi esfoliative. Reazioni bollose compresi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica2 . Pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG). Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). Patologie renali e urinarie Molto raro Nefrotossicità in varie forme, comprese nefrite interstiziale, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta e cronica9 . Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro Stanchezza e malessere Esami diagnostici Comune Alanina aminotransferasi aumentata, gammaglutamiltransferasi aumentata e prova di funzionalità epatica anormale con paracetamolo. Creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata. Non comune Aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, creatinfosfochinasi ematica aumentata, emoglobina ridotta e conta delle piastrine aumentata. Descrizione di reazioni avverse selezionate 1 Esempi comprendono agranulocitosi, anemia, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia). I primi segni sono: febbre, mal di gola, ulcere della bocca superficiali, sintomi simil-influenzali, spossatezza grave, sanguinamento e lividura inesplicabili ed epistassi. 2 Sono state riportate reazioni da ipersensibilità. Possono comprendere (a) reazioni allergiche aspecifiche e anafilassi, (b) attività delle vie respiratorie, ad es. asma, asma aggravata, broncospasmo o dispnea oppure (c) varie reazioni cutanee, ad es. prurito, orticaria, porpora, angioedema e, più raramente, dermatosi esfoliative e bollose (inclusi necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme). 3 Il meccanismo patogeno della meningite asettica indotta da farmaco non è completamente chiaro. I dati disponibili sulla meningite asettica correlata a FANS suggeriscono però che si tratti di una reazione da ipersensibilità (per una correlazione temporale con l’assunzione del farmaco e la scomparsa dei sintomi dopo l’interruzione del farmaco). È interessante notare che sono stati osservati casi singoli di meningite asettica in pazienti con disturbi autoimmuni preesistenti (come lupus eritematoso sistemico e malattia del tessuto connettivo mista) durante il trattamento con ibuprofene, con sintomi quali: rigidità del collo, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento (vedere paragrafo 4.4). 4 Gli studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, in particolare a dosi elevate (2 400 mg/die) può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad es. infarto miocardic

ictus) (vedere paragrafo 4.4). 5 Gli eventi avversi osservati più frequentemente sono di natura gastrointestinale. 6 Talvolta fatale, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). 7 Vedere paragrafo 4.4. 8 In caso di sovradosaggio, paracetamolo può causare insufficienza epatica acuta, insufficienza epatica, necrosi epatica e danno epatico (vedere paragrafo 4.9). 9 In particolare nell’uso a lungo termine, associato all’aumento di urea sierica ed edema. Include anche necrosi papillare. 10 In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Paracetamolo Negli adulti che hanno assunto 10 g (equivalenti a 20 compresse) o più di paracetamolo è possibile che si sviluppi danno epatico. L’ingestione di 5 g (equivalenti a 10 compresse) o più di paracetamolo può causare danno epatico se il paziente presenta uno o più dei seguenti fattori di rischio: a) Trattamento a lungo termine con carbamazepina, fenobarbitone, fenitoina, primidone, rifampicina, iperico o altri medicinali che inducono enzimi epatici. b) Consumo regolare di quantità eccessive di alcol. c) Probabilità di deplezione di glutatione, ad es. disturbi dell’alimentazione, fibrosi cistica, infezione da HIV, inedia, cachessia. Sintomi I sintomi di sovradosaggio di paracetamolo nelle prime 24 ore comprendono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può risultare evidente da 12 a 48 ore dopo l’ingestione perché le prove di funzionalità epatica diventano anormali. Possono verificarsi anormalità del metabolismo glucidico e acidosi metabolica. In caso di intossicazione severa, la compromissione epatica può evolvere in encefalopatia, emorragia, ipoglicemia, edema cerebrale e morte. Anche in assenza di danno epatico severo può svilupparsi insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta, fortemente suggerita da dolore dorsale, ematuria e proteinuria. Sono state riportate aritmie cardiache e pancreatite. Gestione Nella gestione del sovradosaggio di paracetamolo è essenziale somministrare immediatamente un trattamento. Anche in assenza di sintomi precoci significativi, i pazienti devono recarsi urgentemente in ospedale per una visita medica immediata. I sintomi potrebbero essere limitati a nausea o vomito e potrebbero non riflettere la severità del sovradosaggio o il rischio di danno d’organo. La gestione deve seguire le linee guida di trattamento consolidate.

Se il sovradosaggio ha avuto luogo nell’ora precedente, si deve prendere in considerazione il trattamento con carbone attivo. La concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere misurata almeno 4 ore dopo l’ingestione (le concentrazioni precedenti non sono affidabili). Fino a 24 ore dopo l’ingestione di paracetamolo si può usare N-acetilcisteina, sebbene l’effetto protettivo massimo si abbia fino a 8 ore dopo l’ingestione. L’efficacia dell’antidoto diminuisce bruscamente dopo questo periodo di tempo. Se necessario, al paziente deve essere somministrata N-acetilcisteina per via endovenosa, in linea con il programma di somministrazione consolidato. Se non si verifica vomito, un’alternativa idonea per le regioni remote, al di fuori dell’ospedale, potrebbe essere la metionina orale. I pazienti che presentano disfunzione epatica grave oltre 24 ore dopo l’ingestione devono essere gestiti in conformità con le linee guida consolidate. Ibuprofene Nei bambini, l’ingestione di più di 400 mg/kg di ibuprofene può causare sintomi. Negli adulti, l’effetto dose-risposta è meno netto. L’emivita nel sovradosaggio è di 1,5-3 ore. Sintomi La maggioranza dei pazienti che hanno ingerito quantitativi clinicamente importanti di FANS svilupperà nausea, vomito, dolore epigastrico o più raramente diarrea. Sono inoltre possibili tinnito, cefalea e sanguinamento gastrointestinale. In casi più severi di intossicazione, si osserva tossicità a carico del sistema nervoso centrale, che si manifesta con sonnolenza, occasionalmente eccitabilità e disorientamento o coma. Occasionalmente i pazienti sviluppano convulsioni. In caso di intossicazione grave si può verificare acidosi metabolica e il tempo di protrombina/INR può essere prolungato, probabilmente a causa di un’interferenza con le azioni dei fattori della coagulazione presenti in circolo. In caso di disidratazione concomitante, possono verificarsi insufficienza renale acuta e danno epatico. È possibile un’esacerbazione dell’asma nei soggetti asmatici. L’uso prolungato di dosi più elevate di quelle raccomandate o un sovradosaggio può portare ad acidosi renale tubulare e ipokaliemia. Gestione La gestione deve essere sintomatica e di supporto e deve includere il mantenimento della pervietà delle vie aeree e il monitoraggio della funzionalità cardiaca e dei parametri vitali fino alla stabilizzazione. Se il paziente si presenta entro 1 ora dall’ingestione di una quantità potenzialmente tossica, si deve prendere in considerazione la somministrazione orale di carbone attivo. Le convulsioni devono essere trattate con diazepam o lorazepam per via endovenosa se sono frequenti o prolungate. Devono essere somministrati broncodilatatori per l’asma.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri analgesici e antipiretici, anilidi, paracetamolo, associazioni escl. psicolettici. Codice ATC: N02BE51 Meccanismo d’azion

Le azioni farmacologiche di ibuprofene e paracetamolo differiscono per sito e meccanismo d’azione. Questi meccanismi d’azione complementari sono sinergici e questo determina antinocicezione e antipiresi maggiori rispetto ai singoli principi attivi assunti da soli. Il sito e il meccanismo d’azione analgesico esatti di paracetamolo non sono definiti chiaramente, ma sembra che l’analgesia sia indotta mediante l’aumento della soglia del dolore. Il meccanismo potenziale potrebbe coinvolgere l’inibizione della via dell’ossido nitrico mediata da vari recettori dei neurotrasmettitori, tra cui N-metil-D-aspartato e sostanza P. Ibuprofene è un acido propionico derivato con attività analgesica, antinfiammatoria e antipiretica. Gli effetti terapeutici del farmaco usato come FANS derivano dal suo effetto inibitorio sull’enzima ciclo-ossigenasi, che determina la riduzione della sintesi delle prostaglandine. Farmacodinamica Gli effetti antipiretici di ibuprofene sono determinati dall’inibizione centrale delle prostaglandine nell’ipotalamo. Ibuprofene inibisce in modo reversibile l’aggregazione piastrinica. Nella specie umana, ibuprofene riduce il dolore infiammatorio, il gonfiore e la febbre. I dati sperimentali suggeriscono che, in caso di somministrazione concomitante, ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto di basse dosi di acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. Alcuni studi farmacodinamici mostrano che, in caso di assunzione di dosi singole di ibuprofene 400 mg nelle 8 ore precedenti o nei 30 minuti successivi alla somministrazione di acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg), si verifica una riduzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica. L’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica presenta varie incertezze, ma non si può escludere che l’uso di ibuprofene a lungo termine possa ridurre l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico a basse dosi. In caso di uso occasionale di ibuprofene non si ritiene probabile un effetto clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5). Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia clinica del medicinale di associazione contenente paracetamolo 500 mg/ibuprofene 200 mg è stata valutata nel corso di studi sul dolore acuto e cronico. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 735 pazienti con dolore dentale post-operatorio sono stati trattati con ½, 1 o 2 compresse del medicinale di associazione oppure con paracetamolo o ibuprofene in monoterapia oppure con placebo. • L’efficacia di una dose singola è stata valutata con SPRID 0-8 (differenza nella somma di sollievo dal dolore e intensità del dolore da 0 a 8 ore). I risultati indicano che una singola dose da 1 compressa dell’associazione era più efficace del placebo, di 500 e 1 000 mg di paracetamolo (p<0,0001) e di 200 mg di ibuprofene (p=0,0001). Analogamente, una singola dose da 2 compresse dell’associazione era più efficace del placebo, di 1 000 mg di paracetamolo (p<0,0001) e di 400 mg di ibuprofene (p=0,0221). Una compressa del medicinale di associazione è risultata più efficace di ½ compressa (p=0,0189), mentre non si è osservata una differenza significativa rispetto a 2 compresse. • L’efficacia di dosi multiple del medicinale di associazione (assunte ad almeno 8 ore di distanza l’una dall’altra) è stata valutata in termini di ‘numero di periodi di 24 ore completati con ≤1 farmaco di salvataggio’ (0, 1, 2, 3 periodi) 72 ore dopo l’intervento chirurgico, con il benessere dei pazienti valutato almeno come ‘buono’. I risultati indicano che dosi multiple del medicinale di associazione (½, 1 e 2 compresse) erano più efficaci del placebo (tutti p<0,0001). In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con principio attivo, 892 pazienti con dolore cronico al ginocchio sono stati trattati con 1 o 2 compresse del medicinale di associazione oppure con 1 000 mg paracetamolo o 400 mg ibuprofene in monoterapia per 13 settimane (TID).

• L’efficacia a breve termine è stata valutata mediante la sottoscala WOMAC per il dolore (VAS 0-100 mm) al giorno 10. I risultati indicano che 2 compresse (non 1 compressa) dell’associazione erano più efficaci di 1 000 mg di paracetamolo (-5,3 [-8,5; -2,1]; p=0,0012), ma due compresse non hanno mostrato una differenza significativa rispetto a 400 mg di ibuprofene. • L’efficacia a lungo termine è stata valutata alla settimana 13 in termini di soddisfazione dei pazienti nei confronti del farmaco in studio (Likert a 5 punti; 1=eccellente, 5= inaccettabile). I risultati indicano che nel lungo termine i pazienti erano più soddisfatti nei confronti dell’associazione (1 e 2 compresse) rispetto a 1 000 mg di paracetamolo (rispettivamente -0,28 [-0,51; -0,05], p=0,0152 e -0,43 [-0,66; -0,20], p=0,0002), ma non rispetto a 400 mg di ibuprofene.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ibuprofene Assorbimento Ibuprofene è ben assorbito nel tratto gastrointestinale. I livelli plasmatici di ibuprofene ottenuti con questo medicinale si rilevano dopo 5 minuti e le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono entro 1-2 ore dall’ingestione a stomaco vuoto. Quando questo medicinale è stato assunto con cibo, i livelli plasmatici di picco di ibuprofene erano inferiori e ritardati di un tempo mediano di 25 minuti, ma la misura complessiva dell’assorbimento era equivalente. Distribuzione Ibuprofene si lega ampiamente alle proteine plasmatiche. Ibuprofene si diffonde nel liquido sinoviale. Biotrasformazione Ibuprofene è metabolizzato a livello epatico nei due metaboliti principali con escrezione primaria per via renale, come tale o come coniugati maggiori, insieme a una quantità trascurabile di ibuprofene immodificato. Eliminazione L’escrezione per via renale è rapida e completa. L’emivita di eliminazione è di circa 2 ore. In studi limitati, ibuprofene compare nel latte materno a concentrazioni minime. Negli anziani non si sono osservate differenze significative del profilo farmacocinetico di ibuprofene. Paracetamolo Assorbimento Paracetamolo è prontamente assorbito nel tratto gastrointestinale. Quando questo medicinale è assunto con cibo, i livelli plasmatici di picco di paracetamolo sono inferiori e ritardati di un tempo mediano di 55 minuti, ma la misura complessiva dell’assorbimento è equivalente. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile alle concentrazioni terapeutiche abituali, sebbene sia dose-dipendente. I livelli plasmatici di paracetamolo ottenuti con questo medicinale si rilevano dopo 5 minuti e le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono entro 0,50,67 ore dall’ingestione a stomaco vuoto.

Biotrasformazione Paracetamolo è metabolizzato a livello epatico. A seguito di sovradosaggio di paracetamolo, può accumularsi un metabolita idrossilato minore che può causare danno epatico ed è generalmente prodotto in quantità minime da ossidasi a funzione mista a livello epatico e detossificato mediante coniugazione con glutatione epatico. Eliminazione Paracetamolo è escreto nelle urine prevalentemente come glucuronide e coniugati solfati, con circa il 10% come coniugati di glutatione. Meno del 5% è escreto come paracetamolo immodificato. L’emivita è di circa 3 ore. Negli anziani non si sono osservate differenze significative del profilo farmacocinetico di paracetamolo. La biodisponibilità e i profili farmacocinetici di paracetamolo e ibuprofene assunti in questo medicinale non sono alterati quando i medicinali vengono assunti in associazione come dose singola o ripetuta. Questo medicinale è formulato utilizzando una tecnologia con rilascio contemporaneo di paracetamolo e ibuprofene, in modo che i principi attivi producano un effetto di associazione.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza tossicologica di paracetamolo e ibuprofene è stato stabilito nel corso di esperimenti sugli animali e con la vasta esperienza clinica nella specie umana. Non sono disponibili nuovi dati preclinici rilevanti per il medico prescrittore, che si vadano ad aggiungere ai dati già presentati in questo Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Paracetamolo: Paracetamolo in dosi epatotossiche ha mostrato un potenziale genotossico e cancerogeno (tumori epatici e della vescica) nei topi e nei ratti. Si considera però che questa attività genotossica e cancerogena sia correlata a variazioni nel metabolismo del paracetamolo a dosi/concentrazioni elevate e non rappresenta un rischio per l’uso clinico. Non sono disponibili studi convenzionali basati sugli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo. Ibuprofene: Negli esperimenti sugli animali è stata osservata tossicità subcronica e cronica di ibuprofene, prevalentemente sotto forma di lesioni e ulcerazioni nel tratto gastrointestinale. Gli studi in vitro e in vivo non hanno fornito un’evidenza clinicamente rilevante di un potenziale mutageno di ibuprofene. Negli studi condotti nei ratti e nei topi non sono stati evidenziati effetti cancerogeni di ibuprofene. Ibuprofene ha determinato l’inibizione dell’ovulazione nei conigli oltre al disturbo dell’impianto di varie specie animali (coniglio, ratto, topo). Studi sperimentali hanno mostrato che ibuprofene attraversa la placenta. A dosi tossiche per la madre, si è osservata un’incidenza maggiore di malformazioni (difetti del setto ventricolare).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Amido di mais Crospovidone (tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551)

Povidone K-30 (E1201) Amido, pregelatinizzato (mais) Talco (E553b) Acido stearico (50) Rivestimento con film Alcol polivinilico (E1203) Talco (E553b) Macrogol 3350 (E1521) Titanio biossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio-PVC/PVDC in scatole da 10, 12, 16 o 20 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., via Vittor Pisani 20 – 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050922018 - "500 mg/200 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister AlPVC/PVDC 050922020 - "500 mg/200 mg compresse rivestite con film" 12 compresse in blister AlPVC/PVDC 050922032 - "500 mg/200 mg compresse rivestite con film" 16 compresse in blister AlPVC/PVDC 050922044 - "500 mg/200 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister AlPVC/PVDC

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 06 Agosto 2024

10. Data di revisione del testo