ZERINOACTIV

1. Denominazione del medicinale

ZERINOACTIV 200 mg/30 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film di colore bianco contiene 200 mg di ibuprofene e 30 mg di pseudoefedrina cloridrato. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 84 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film di colore bianco e di forma rotonda, del diametro di 11 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico della congestione nasale/sinusale con cefalea, febbre e dolore associati al raffreddore comune. ZERINOACTIV è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 15 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni: 1 compressa rivestita con film (corrispondente a 200 mg di ibuprofene e 30 mg di pseudoefedrina cloridrato) ogni 6 ore, se necessario. In caso di sintomi più gravi, 2 compresse rivestite con film (corrispondenti a 400 mg di ibuprofene e 60 mg di pseudoefedrina cloridrato) ogni 6 ore, se necessario, fino a una dose massima totale di 6 compresse rivestite con film al giorno (corrispondenti a 1200 mg di ibuprofene e 180 mg di pseudoefedrina cloridrato). Non si deve superare la dose massima totale di 6 compresse rivestite con film al giorno (corrispondenti a 1200 mg di ibuprofene e 180 mg di pseudoefedrina cloridrato). Il trattamento non deve protrarsi per più di 5 giorni La dose efficace più bassa deve essere usata per il periodo più breve necessario ad alleviare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).

Questa associazione deve essere utilizzata quando sono necessarie sia l’azione decongestionante della pseudoefedrina cloridrato sia quella analgesica e/o antiinfiammatoria dell’ibuprofene. Se un solo sintomo è prevalente (congestione nasale oppure cefalea e/o febbre), è preferibile la terapia con un prodotto monosostanza. Popolazione pediatrica ZERINOACTIV è controindicato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 15 anni (vedere paragrafo 4.3). Se l’uso di questo medicinale è necessario per più di 3 giorni negli adolescenti, o nel caso di un peggioramento della sintomatologia deve essere consultato il medico. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite, senza masticarle, con un bicchiere abbondante d’acqua, preferibilmente durante i pasti.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità nota all’ibuprofene, alla pseudoefedrina cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;  Storia di allergia o di asma indotta dall’ibuprofene o da sostanze con attività simile, quali altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o acido acetilsalicilico;  Storia di sanguinamento o perforazione gastrointestinale, correlate a una precedente terapia con farmaci antiinfiammatori;  Storia di ulcera peptica/emorragia ricorrente o in atto (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento);  Emorragia cerebrovascolare o altri episodi di sanguinamento;  Disturbi dell’ematopoiesi di origine sconosciuta;  Grave insufficienza epatocellulare;  Severa malattia renale acuta o cronica/insufficienza renale;  Insufficienza cardiaca severa (IV classe NYHA);  Ipertensione severa o non controllata;  Grave malattia coronarica;  Rischio di glaucoma ad angolo chiuso;  Rischio di ritenzione urinaria correlata a patologie uretroprostatiche;  Storia di crisi convulsive;  Lupus eritematoso disseminato;  Uso concomitante di altri vasocostrittori utilizzati come decongestionanti nasali, somministrati per via orale o nasale (vedere paragrafo 4.5);  Uso concomitante di inibitori non selettivi delle monoamino-ossidasi (IMAO) oppure uso di inibitori delle monoamino-ossidasi nelle ultime due settimane (paragrafo 4.5);  Pazienti con grave disidratazione (causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi).  Terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si deve evitare l’uso di ZERINOACTIV in associazione con altri FANS contenenti inibitori della cicloossigenasi (COX)-2. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento, necessarie a ottenere il controllo dei sintomi (vedere i paragrafi sottostanti riguardanti gli “Effetti gastrointestinali” e gli “Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari”). Gravi reazioni cutanee Reazioni cutanee gravi come la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) possono verificarsi con prodotti contenenti ibuprofene e pseudoefedrina. Questa eruzione pustolosa acuta può verificarsi entro i primi 2 giorni di trattamento, con febbre e numerose, piccole pustole, per lo più non follicolari, derivanti da un eritema edematoso molto diffuso e localizzate principalmente sulle pieghe cutanee, sul tronco e sugli arti superiori. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Se si osservano segni e sintomi come piressia, eritema o numerose piccole pustole, la somministrazione di ZERINOACTIV deve essere interrotta e se necessario devono essere prese misure appropriate. Avvertenze speciali relative alla pseudoefedrina cloridrato: Il trattamento deve essere sospeso qualora i pazienti sviluppino:  ipertensione  tachicardia, palpitazioni, aritmie cardiache  qualsiasi sintomo neurologico, come l’insorgenza o il peggioramento di una cefalea. Colite ischemica Alcuni casi di colite ischemica sono stati riportati con pseudoefedrina. Se si sviluppano dolore addominale improvviso, sanguinamento rettale o altri sintomi di colite ischemica, la pseudoefedrina deve essere sospesa e si deve consultare un medico. Neuropatia ottica ischemica Con la pseudoefedrina sono stati riportati casi di neuropatia ottica ischemica. La pseudoefedrina deve essere interrotta se dovesse verificarsi improvvisa perdita della vista o riduzione dell’acuità visiva, ad esempio in caso di scotoma. ZERINOACTIV deve essere usato sotto consiglio del medico in pazienti con:  ipertensione  cardiopatia  ictus  ipertiroidismo  psicosi  diabete. L’assunzione concomitante di metilfenidato o di farmaci contro l’emicrania, in particolare vasocostrittori a base di alcaloidi della segale cornuta (a causa dell’attività - simpaticomimetica della pseudoefedrina) (vedere paragrafo 4.5).

Sintomi neurologici e psichiatrici e battito cardiaco irregolare sono stati descritti in seguito alla somministrazione di vasocostrittori per via sistemica, soprattutto in caso di sovradosaggio (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) e síndrome da vasocostrizione cerebrale reversibile (RCVS) Sono stati segnalati casi di PRES e RCVS con l'uso di prodotti contenenti pseudoefedrina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio è aumentato nei pazienti con ipertensione severa o non controllata, o con severa malattia renale acuta o cronica/insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). La pseudoefedrina deve essere interrotta e si deve richiedere assistenza medica immediata se si verificano i seguenti sintomi: improvvisa cefalea severa o cefalea a rombo di tuono, nausea, vomito, confusione, convulsioni e/o disturbi visivi. La maggior parte dei casi di PRES e RCVS segnalati si sono risolti dopo la sospensione e un trattamento appropriato. I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Precauzioni di impiego relative alla pseudoefedrina cloridrato:  Nei pazienti che devono essere sottoposti a un intervento chirurgico programmato in cui si prevede di utilizzare anestetici volatili alogenati, è preferibile sospendere il trattamento con ZERINOACTIV diversi giorni prima dell’intervento, in considerazione del rischio di ipertensione acuta (vedere paragrafo 4.5).  Gli atleti devono essere informati che il trattamento con pseudoefedrina cloridrato può comportare positività ai test antidoping. Interferenza con i test sierologici La pseudoefedrina può potenzialmente ridurre la captazione di iobenguano i-131 nei tumori neuroendocrini, interferendo così con la scintigrafia. Avvertenze speciali relative all’ibuprofene: Per i pazienti che presentano asma associato a rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale esiste un maggior rischio che si verifichino reazioni allergiche durante l’assunzione di acido acetilsalicilico e/o di FANS. Queste si possono presentare come edema di Quincke o orticaria. La somministrazione di ZERINOACTIV può far precipitare un attacco d’asma acuto, in particolare in alcuni pazienti allergici all’acido acetilsalicilico o a un FANS (vedere paragrafo 4.3). Effetti gastrointestinali Emorragia, ulcerazione o perforazione gastrointestinale, talvolta fatali, sono stati segnalati, in qualsiasi fase del trattamento, con l’utilizzo di tutti i FANS, con o senza sintomi prodromici o una storia pregressa di eventi gastrointestinali. Il rischio di emorragia, ulcerazione o perforazione gastrointestinale, talvolta fatali, aumenta quanto più alte sono le dosi di FANS, nei pazienti con storia di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), e nei pazienti di et

5 superiore a 60 anni. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. Una terapia concomitante con agenti protettori (per es. misoprostolo o inibitori della pompa protonica) deve essere presa in considerazione per questi pazienti e anche per i pazienti che assumono in concomitanza basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere di seguito e paragrafo 4.5). I pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, possono presentare sintomi addominali insoliti (soprattutto emorragia gastrointestinale) nelle fasi iniziali del trattamento. Si deve usare particolare cautela nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci che possono aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, quali i corticosteroidi orali, gli anticoagulanti come il warfarin, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli antiaggreganti come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento con ZERINOACTIV deve essere immediatamente sospeso se si manifesta sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale. I FANS devono essere somministrati con cautela a pazienti con storia di patologie gastrointestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn) in quanto le loro condizioni possono peggiorare (vedere paragrafo 4.8). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alte dosi (2400 mg al giorno), può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (per es. ≤ 1200 mg al giorno) siano associate a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (II-III classe NYHA), cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione e si devono evitare dosi elevate (2400 mg al giorno). Attenta considerazione deve essere esercitata anche prima di avviare al trattamento a lungo termine i pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta), soprattutto se sono necessarie dosi elevate (2400 mg al giorno) di ibuprofene. Si richiede cautela nei pazienti con anamnesi di ipertensione e/o insufficienza cardiaca, poiché in associazione alla terapia con FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema; in tali circostanze si deve consultare il medico e/o il farmacista prima di iniziare il trattamento. Sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis in pazienti trattati con prodotti contenenti ibuprofene come ZERINOACTIV. La sindrome di Kounis è stata definita come sintomi cardiovascolari secondari a una reazione allergica o di ipersensibilità associata alla costrizione delle arterie coronarie e che può indurre l’infarto miocardico.

Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusi dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), e casi di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere pericolosi per la vita o fatali, sono stati segnalati in associazione alll’uso di ibuprofene (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro il primo mese. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di queste reazioni, il trattamento con ibuprofene deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (a seconda dei casi). Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti ZERINOACTIV può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando ZERINOACTIV è somministrato per il sollievo dalla febbre o dal dolore correlati a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. È consigliabile evitare l’uso di ZERINOACTIV in caso di varicella. Prima di assumere questo prodotto, i pazienti devono consultare il medico in caso di:  LES e malattia mista del tessuto connettivo: Lupus eritematoso sistemico e malattia mista del tessuto connettivo, aumento del rischio di meningite asettica o epatite (vedere paragrafo 4.8).  Disordine congenito del metabolismo della porfirina (ad esempio porfiria acute intermittente). Reazioni da ipersensibilità acuta grave (ad esempio shock anafilattico) sono state riscontrate molto raramente. Al primo segno di reazione da ipersensibilità a seguito di assunzione/somministrazione di ZERINOACTIV la terapia deve essere interrotta. Le misure mediche necessarie, in linea con i sintomi, devono essere avviate da personale specializzato. Eruzione fissa da farmaci Sono stati segnalati casi di eruzione fissa da farmaci (FDE) con ibuprofene. L’ibuprofene non deve essere reintrodotto nei pazienti con storia di FDE correlata all’ibuprofene. Potrebbe verificarsi una potenziale reattività crociata con altri FANS. Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) È stata segnalata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in associazione con il trattamento con ZERINOACTIV. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di manifestazioni cutanee gravi e monitorati attentamente. Il trattamento deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità cutanea.

L’ibuprofene, principio attivo di ZERINOACTIV, potrebbe inibire temporaneamente la funzione piastrinica del sangue (aggregazione di trombociti). Pertanto, i pazienti con patologie piastriniche dovranno essere monitorati attentamente. In caso di trattamento prolungato con ibuprofene, è necessario controllare regolarmente i parametri epatici e renali, nonché il quadro ematico. L’uso prolungato di qualsiasi tipo di analgesico per le cefalee può peggiorare tale condizione. Se questa situazione si verifica o si sospetta, deve consultare un medico ed interrompere il trattamento. Si deve sospettare una diagnosi di cefalea da abuso di farmaci nei pazienti che presentano cefalea frequente o quotidiana, nonostante (o a causa di) l’uso regolare di farmaci per la cefalea. In termini generali, l’assunzione abituale di analgesici, in particolare in associazione a più principi attivi antidolorifici, può portare a danno renale o permanente con il rischio di insufficienza renale (nefropatia analgesica). Questo rischio può essere aumentato sotto sforzo fisico associato a perdita di sale e disidratazione. Pertanto, deve essere evitato. A causa del consumo concomitante di alcool, gli effetti indesiderati correlati al principio attivo, in particolare quelli relativi al tratto gastrointestinale o al sistema nervoso centrale, possono essere aumentati con l’uso di FANS. Precauzioni di impiego relative all’ibuprofene: - Anziani: la farmacocinetica dell’ibuprofene non viene modificata dall’età, non sono necessari aggiustamenti posologici negli anziani. Tuttavia, i soggetti anziani devono essere attentamente monitorati, poiché sono più sensibili agli effetti indesiderati correlati ai FANS, in particolare emorragia e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali. - Occorre cautela e un monitoraggio particolare quando l’ibuprofene viene somministrato a pazienti con storia di patologia gastrointestinale(come per esempio ulcera peptica, ernia iatale o emorragia gastrointestinale) e malattia infiammatoria cronica intestinale (colite ulcerosa, Morbo di Crohn). - Nelle fasi iniziali del trattamento, è necessario un attento monitoraggio della diuresi e della funzione renale nei pazienti con insufficienza cardiaca, nei pazienti con compromissione cronica della funzione renale o epatica, nei pazienti che assumono diuretici, nei pazienti ipovolemici in conseguenza di un intervento di chirurgia maggiore e soprattutto nei pazienti anziani. - In adolescenti disidratati vi è il rischio di danno renale. - Se si verificano disturbi visivi nel corso del trattamento, si deve effettuare una visita oftalmologica completa. Se i sintomi persistono o peggiorano, il paziente deve essere avvisato di consultare un medico. Eccipienti con effetto noto: ZERINOACTIV compresse contiene lattosio. Questo prodotto contiene 84 mg di lattosio monoidrato per compressa (fino a 504 mg per dose massima giornaliera raccomandata). I pazienti affetti da rari problemi ereditari d

8 intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale. ZERINOACTIV compresse contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante di pseudoefedrina con: Possibili reazioni IMAO non selettivi : Ipertensione parossistica e ipertermia, che possono essere fatali. A causa della lunga durata di azione degli IMAO, tale interazione può verificarsi fino a 14 giorni dopo la sospensione dell’IMAO. Pertanto, l’uso di ZERINOACTIV in concomitanza con IMAO o entro 2 settimane dalla sospensione del trattamento con IMAO, è controindicato (vedere sezione 4.3). Agenti simpaticomimetici o vasocostrittori: Potrebbero avere effetti cardiovascolari aggiuntivi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Anestetici volatili alogenati: Ipertensione acuta perioperatoria. In caso di intervento chirurgico programmato, sospendere il trattamento con ZERINOACTIV diversi giorni prima. Farmaci antipertensivi che interferiscono con l’attività simpaticomimetica : Riduzione dell’effetto decongestionante della pseudoefedrina. Antidepressivi triciclici: L’effetto della pseudoefedrina può risultare attenuato o potenziato. Digitale, chinidina o antidepressivi triciclici: Aumento del rischio di aritmie. Farmaci antipertensivi che interferiscono con l’attività simpaticomimetica: Riduzione degli effetti antipertensivi dei farmaci antipertensivi. Uso concomitante di ibuprofene con: Possibili reazioni Altri FANS, compresi i salicilati: La somministrazione concomitante di diversi FANS può aumentare il rischio di emorragia e ulcere gastrointestinali a causa di un effetto sinergico. Pertanto l’uso concomitante dell’ibuprofene con altri FANS deve esser

9 evitato (vedere paragrafo 4.4). Digossina: L’uso concomitante di ZERINOACTIV con farmaci contenenti digossina può aumentare i livelli sierici di questi ultimi. Di solito, se utilizzati correttamente (per un massimo di 5 giorni), non è necessario controllare i livelli sierici di digossina. Corticosteroidi: I corticosteroidi possono aumentare il rischio di reazioni avverse, in particolare del tratto gastrointestinale (sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale) (vedere paragrafo 4.3). Agenti antiaggreganti piastrinici: Aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Acido acetilsalicilico (a bassa dose): La somministrazione concomitante di ibuprofene e acido acetilsalicilico non è generalmente raccomandata a causa del potenziale aumento di effetti indesiderati. Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due medicinali vengono somministrati contemporaneamente. Sebbene vi siano incertezze riguardanti l’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l'uso regolare, a lungo termine di ibuprofene possa ridurre l'effetto cardioprotettivo dell'acido acetilsalicilico a basse dosi. Nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito a un uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 5.1). Anticoagulanti (per es. warfarin, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, abciximab, iloprost): I FANS come l’ibuprofene possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). Fenitoina: L'uso concomitante di ZERINOACTIV con farmaci contenenti fenitoina può aumentare i livelli sierici di questi ultimi. Di solito, se utilizzati correttamente (per un massimo di 5 giorni), non è necessario controllare i livell

10 sierici di fenitoina. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): Aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Litio: L'uso concomitante di ZERINOACTIV con farmaci contenenti litio può aumentare i livelli sierici di questi ultimi. Di solito, se utilizzati correttamente (per un massimo di 5 giorni), non è necessario controllare i livelli sierici di litio. Probenecid e sulfinpirazone: I farmaci contenenti probenecid o sulfinpirazone possono ritardare l’escrezione dell’ibuprofene. Diuretici, ACE inibitori, beta-bloccanti e antagonisti dell’angiotensina II: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri medicinali antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (per es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante o degli antagonisti dell’angiotensina II insieme ad agenti che inibiscono la cicloossigenasi può determinare un ulteriore peggioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, solitamente reversibile. Pertanto, queste associazioni devono essere somministrate con cautela soprattutto nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione un monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e successivamente su base periodica. Diuretici risparmiatori di potassio: La concomitante assunzione di ZERINOACTIV e diuretici risparmiatori di potassio può portare ad iperkaliemia (si raccomanda un controllo del livello sierico di potassio). Metotrexato: ZERINOACTIV somministrato nelle 24 ore precedenti o successive all’assunzione di metotrexato può aumentarne le concentrazioni e quindi la tossicità.

Ciclosporina: Il rischio di danno renale indotto dalle ciclosporine è aumentato dall’uso concomitante di alcuni farmaci antiinfiammatori non steroidei. Non si può escludere tale effetto in caso di assunzione contemporanea di ciclosporine e ibuprofene. Tacrolimus: Il rischio di nefrotossicità aumenta in caso di somministrazione concomitante di ibuprofene e tacrolimus. Zidovudina: In caso di somministrazione concomitante di ibuprofene e zidovudina, vi sono prove di un aumento del rischio di emartri e di ematomi negli emofiliaci HIV positivi. Sulfaniluree: Ricerche cliniche hanno mostrato che esistono interazioni tra farmaci antiinfiammatori non steroidei e farmaci antidiabetici (sulfaniluree). Sebbene finora non siano state descritte interazioni tra ibuprofene e sulfaniluree, in caso di uso concomitante di questi due farmaci si consiglia, a titolo precauzionale, di controllare la glicemia. Antibiotici chinolonici: Studi condotti sugli animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associate all’impiego di antibiotici chinolonici. I pazienti che assumono FANS e chinolonici possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni. Eparina, Ginkgo biloba: Aumento del rischio di sanguinamento. Inibitori del CYP2C9 La somministrazione concomitante di ibuprofene con gli inibitori del CYP2C9 può aumentare l’esposizione all’ibuprofene (CYP2C9 substrato). In uno studio con voriconazolo e fluconazolo (inibitori del CYP2C9) è stato dimostrato un aumento dell’esposizione a S(+)-ibuprofene di circa 80100%. La riduzione della dose di ibuprofene deve essere presa in considerazione quando potenti inibitori del CYP2C9 vengono somministrati in concomitanza, in particolare quando le dosi elevate di ibuprofene (2400

12 mg/giorno) sono somministrate con voriconazolo o fluconazolo. Mifepristone I FANS non devono essere usati per 8-12 giorni dopo la somministrazione di mifepristone poiché i FANS possono ridurre l’effetto del mifepristone.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza l’uso di ZERINOACTIV deve essere evitato. Qualora il medico ritenga necessario il trattamento, la dose deve essere minima e la durata del trattamento più breve possibile. L’uso di ZERINOACTIV è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3) Pseudoefedrina cloridrato: L'esperienza nell'uso della pseudoefedrina in gravidanza è moderata, ma la qualità dei dati è spesso insufficiente e i risultati sono contraddittori. Sebbene il rischio complessivo di malformazione non sia aumentato, in almeno uno studio caso-controllo è stata riscontrata un'associazione significativa tra gastroschisi e pseudoefedrina. Anche altri studi casocontrollo hanno riscontrato un aumento del rischio, ma la significatività non è stata raggiunta. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di pseudoefedrina durante la gravidanza deve essere evitato. Ibuprofene: L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrio/fetale. I dati di studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto spontaneo e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine provoca un aumento della perdita pree post-impianto e della letalità embrio-fetale. Inoltre, negli animali a cui è stato somministrato un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico è stata segnalata una maggiore incidenza di varie malformazioni, anche cardiovascolari. A partire dalla 20a settimana di gravidanza, l'uso di ZERINOACTIV può causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poc

13 dopo l'inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l'interruzione dello stesso. Inoltre, ci sono state segnalazioni di restringimento del dotto arterioso a seguito del trattamento nel secondo trimestre, , la maggior parte delle quali si è risolta dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, l'ibuprofene non deve essere somministrato se non strettamente necessario. Se viene usato da una donna in attesa di concepimento o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta quanto più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Deve essere considerato un monitoraggio prenatale dell'oligoidramnios e del restringimento del dotto arterioso dopo esposizione prolungata a ZERINOACTIV dalla 20a settimana di gestazione in poi. ZERINOACTIV deve essere interrotto in caso di oligoidramnios o di restringimento del dotto arterioso. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre:  il feto a: - tossicità cardiopolmonare (chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare) - disfunzione renale (vedere sopra)  la madre e il neonato, al termine della gravidanza a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse - inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio. Di conseguenza, è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Allattamento La pseudoefedrina cloridrato passa nel latte materno. L’ibuprofene e i suoi metaboliti sono escreti in bassissime concentrazioni nel latte materno umano ed è improbabile che abbiano effetti avversi sui lattanti. ZERINOACTIV non è raccomandato per le donne che allattano, a meno che, il medico ritenga che il potenziale beneficio per la paziente sia superiore al rischio potenziale per il neonato Fertilità Esistono evidenze limitate del fatto che i farmaci che inibiscono la cicloossigenasi/la sintesi delle prostaglandine possano compromettere la fertilità femminile agendo sull’ovulazione. Una volta concluso il trattamento, l’effetto è reversibile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZERINOACTIV non ha o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare e usare macchinari. I pazienti che manifestano vertigini, allucinazioni, mal di testa insoliti e disturbi visivi non devono guidare o utilizzare macchinari. Di norma, non è necessario osservare misure precauzionali per l'uso singolo o a breve termine di questo medicinale.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi relativi all’ibuprofene più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. In generale, il rischio di sviluppo di eventi avversi (in particolare il rischio di sviluppo di gravi complicanze gastrointestinali) aumenta all’aumentare della dose e della durata dell’assunzione del trattamento. In seguito al trattamento con l’ibuprofene sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, che possono comprendere: (a)Reazioni allergiche aspecifiche e anafilassi; (b)Reattività delle vie respiratorie, che comprende asma, asma aggravato, broncospasmo o dispnea; (c) Varie patologie della cute, fra cui eruzioni di vario tipo, prurito, orticaria, porpora, angioedema e, più raramente, dermatosi esfoliative e bollose (fra cui necrolisi epidermica ed eritema multiforme). Nei pazienti con disturbi autoimmuni in atto (quali lupus eritematoso sistemico, patologie miste del tessuto connettivo), durante il trattamento con l’ibuprofene, sono stati osservati casi isolati di sintomi di meningite asettica, quali rigidità della nuca, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento. In associazione al trattamento con FANS sono stati segnalati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca. Studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alte dosi (2400 mg al giorno), può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). L’elenco di eventi avversi riportato qui di seguito si riferisce agli eventi manifestatisi con ibuprofene e pseudoefedrina cloridrato alle dosi contenute nei farmaci da banco, per un uso di breve durata. Nel trattamento di affezioni croniche, nel corso di un trattamento di lunga durata, possono verificarsi ulteriori effetti avversi. I pazienti devono essere informati di interrompere immediatamente l’assunzione di ZERINOACTIV 200 mg/30 mg compresse rivestite con film e di consultare il medico se si verifica una grave reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse considerate, almeno possibilmente, correlate al trattamento sono elencate qui di seguito per classificazione sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Elenco tabulato delle reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Ibuprofene Molto raro Peggioramento delle infiammazioni di natura infettiva (per es. sviluppo di fascite necrotizzante). Meningite asettica (rigidit

15 della nuca, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento) nei pazienti con malattie autoimmuni in atto (LES, malattia mista del tessuto connettivo). Patologie del sistema emolinfopoietico Ibuprofene Molto raro Disturbi dell’ematopoiesi (anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosi). Disturbi del sistema immunitario Ibuprofene Non comune Reazioni di ipersensibilità con orticaria, prurito e attacchi d’asma (con calo della pressione arteriosa). Pseudoefedrina cloridrato Non nota Reazioni di ipersensibilità Ibuprofene Molto raro Gravi reazioni generalizzate di ipersensibilità, i cui segni possono essere edema facciale, angioedema, dispnea, tachicardia, calo della pressione arteriosa, shock anafilattico. Disturbi psichiatrici Ibuprofene Molto raro Reazioni psicotiche, depressione. Pseudoefedrina cloridrato Non nota Agitazione, allucinazioni, ansia, ,nervosismo, sintomi maniacali come insonnia, umore euforico o irritabile, aumento dell'autostima, aumento dell'attività o dell'irrequietezza, rincorrersi dei pensieri, parlare velocemente e distrazione. Patologie del sistema nervoso Ibuprofene Non comune Disturbi del sistema nervoso centrale, quali cefalea, capogiri, insonnia, agitazione, irritabilità o stanchezza. Pseudoefedrina cloridrato Non nota Ictus, cefalea, capogiri, convulsioni, sonnolenza, tremore, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), Sindrome d

16 vasocostrizione cerebrale reversibile (RCVS) (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’occhio Ibuprofene Non comune Disturbi visivi. Pseudoefedrina cloridrato Non nota Neuropatia ottica ischemica Patologie dell’orecchio e del labirinto Ibuprofene Raro Tinnito Patologie cardiache Ibuprofene Molto raro Palpitazioni, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio. Non nota Sindrome di Kounis Pseudoefedrina cloridrato Non nota Palpitazioni, tachicardia, aritmia. Patologie vascolari Ibuprofene Molto raro Ipertensione arteriosa, vasculite. Pseudoefedrina cloridrato Non nota Ipertensione. Patologie gastrointestinali Ibuprofene Comune Dispepsia, pirosi, dolori addominali, nausea, vomito, flatulenza, diarrea, costipazione, lievi perdite di sangue a livello gastrointestinale che in casi rari comportano anemia. Ibuprofene Non comune Ulcera gastrica con emorragia e/o perforazione, gastrite, stomatite ulcerativa, peggioramento della colite e del morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Ibuprofene Molto raro Esofagite, pancreatite, formazione di stenosi intestinali diaframma-tiche. Pseudoefedrina cloridrato Non nota Secchezza della bocca, nausea, vomito, diminuzione dell’appetito, colite ischemica.

Patologie epatobiliari Ibuprofene Molto raro Disfunzione epatica, danno epatico, specialmente in caso di terapia prolungata, insufficienza epatica, epatite acuta. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ibuprofene Non comune Varie eruzioni cutanee. Ibuprofene Molto raro Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (inclusi eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica , alopecia, gravi infezioni cutanee, complicanze a carico dei tessuti molli in corso di infezione da varicella. Ibuprofene Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), reazione di fotosensibilità, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione fissa da farmaci (FDE) Pseudoefedrina cloridrato Non nota Gravi reazioni cutanee, inclusa pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), eruzione cutanea, orticaria, prurito, iperidrosi. Patologie renali e urinarie Ibuprofene Raro Danni al tessuto renale (necrosi papillare) ed elevate concentrazioni di acido urico nel sangue. Ibuprofene Molto raro Formazione di edema (soprattutto nei pazienti con ipertensione arteriosa o insufficienza renale), sindrome nefrotica, nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta.

Pseudoefedrina cloridrato Non nota Disuria, ritenzione urinaria. Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione Pseudoefedrina cloridrato Non nota Stanchezza, sete, dolore al petto, astenia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Pseudoefedrina cloridrato Non nota Dispnea Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti clinici del sovradosaggio sono dovuti più probabilmente alla presenza in questo prodotto della pseudoefedrina cloridrato, piuttosto che dell’ibuprofene. Gli effetti non si correlano bene con la dose assunta a causa della diversa sensibilità interindividuale alle proprietà simpaticomimetiche. Sintomi dovuti all’effetto simpaticomimetico: Depressione del SNC: per es. sedazione, apnea, cianosi, coma. Stimolazione del SNC (più probabile nei bambini): per es. insonnia, allucinazioni, convulsioni, tremore. Oltre ai sintomi già citati come effetti indesiderati, possono manifestarsi i seguenti sintomi: crisi ipertensive, aritmie cardiache, debolezza e tensione muscolare, euforia, eccitazione, sete, dolore al petto, capogiri, tinnito, atassia, offuscamento della vista, ipotensione. Sintomi correlati all’ibuprofene (che vanno ad aggiungersi ai sintomi gastrointestinali e neurologici già citati come effetti indesiderati): Sonnolenza, nistagmo, tinnito, ipotensione, perdita di coscienza. In casi di avvelenamento grave è possibile che si verifichi acidosi metabolica. Misure terapeutiche: Non è disponibile un antidoto specifico. Se il paziente si presenta entro un’ora dall’ingestione, si raccomanda la somministrazione di carbone attivo. Nei casi gravi, si può prendere in considerazione anche il ricorso alla lavanda gastrica. È necessario controllare gli elettroliti ed eseguire un ECG. In caso di instabilità cardiovascolare e/o squilibrio elettrolitico sintomatico, si deve iniziare un trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altre associazioni di preparati per le malattie da raffreddamento. codice ATC: R05X Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici La pseudoefedrina cloridrato è un simpaticomimetico che, somministrato per via sistemica, agisce come decongestionante nasale. L’ibuprofene è un antiinfiammatorio non steroideo (FANS) appartenente alla classe dei farmaci derivati dell’acido propionico. Si tratta di un derivato dell’acido arilcarbossilico che presenta proprietà analgesiche, antipiretiche e antiinfiammatorie, nonché un effetto inibitorio di breve durata sulla funzione piastrinica. Tutte queste proprietà sono legate alla sua capacità di inibizione della sintesi delle prostaglandine. ZERINOACTIV è un’associazione tra un vasocostrittore (pseudoefedrina cloridrato) e una dose analgesica, antipiretica ed antinfiammatoria di un FANS (ibuprofene). Efficacia e sicurezza clinica Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene, può inibire competitivamente l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. In alcuni studi di farmacodinamica, dopo la somministrazione di singole dosi di 400 mg di ibuprofene assunto entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo la somministrazione di acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg), si è verificata una diminuzione dell'effetto dell'acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano e sull’aggregazione piastrinica. Sebbene vi siano incertezze riguardanti l’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l'uso regolare, a lungo termine di ibuprofene possa ridurre l’effetto cardioprotettivo dell'acido acetilsalicilico a basse dosi. Nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito a un uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 4.5).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ibuprofene: Assorbimento: In seguito a somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche vengono raggiunte entro 90 minuti. Dopo la somministrazione di una dose singola, le massime concentrazioni plasmatiche negli adulti sani sono proporzionali alla dose somministrata (la Cmax è di 17 ± 3,5 µg/ml per una dose di 200 mg e di 30,3 ± 4,7 µg/ml per una dose di 400 mg). L’assorbimento dell’ibuprofene è ritardato dall’assunzione di cibo. Distribuzione: L’ibuprofene non è associato a fenomeni di accumulo. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 99%. Fra 2 e 8 h dopo la somministrazione, nel liquido sinoviale si riscontrano livelli stabili di ibuprofene; la Cmax nel liquido sinoviale è pari a circa un terzo della Cmax osservata nel plasma. In seguito alla somministrazione di 400 mg ogni 6 h, la quantità di ibuprofene rilevata nel latte di donne in allattamento è inferiore a 1 mg/24 h.

Biotrasformazione: L’ibuprofene non è un induttore enzimatico. Circa il 90% della dose viene metabolizzato a metaboliti inattivi. Eliminazione: L’ibuprofene viene eliminato principalmente nelle urine, il 10% in forma immodificata e il 90% sotto forma di metaboliti inattivi, che si formano perlopiù mediante glucuronidazione. L’eliminazione è completa nel giro di 24 h. L’emivita di eliminazione è di circa 2 h. Età, compromissione renale e compromissione epatica non influiscono in misura rilevante sui parametri farmacocinetici e le variazioni osservate non sono sufficienti a giustificare eventuali aggiustamenti posologici. Linearità/Non-linearità: A dosi terapeutiche, la farmacocinetica dell’ibuprofene è lineare. Pseudoefedrina cloridrato: Eliminazione: In seguito a somministrazione per via orale, la pseudoefedrina cloridrato viene escreta in larga misura in forma immodificata (70-90%) nelle urine. L’emivita di eliminazione dipende dal pH delle urine. L’alcalinizzazione urinaria determina un aumento del riassorbimento tubulare e quindi un aumento dell’emivita di eliminazione.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati di tossicità disponibili per l’associazione di ibuprofene e pseudoefedrina cloridrato sono limitati. In base alla diversità dei meccanismi di azione dell’ibuprofene (antiinfiammatorio non steroideo) e della pseudoefedrina cloridrato (simpaticomimetico), nelle prove di tossicità non cliniche effettuate dopo la somministrazione di una dose eccessiva si è osservato un profilo di tossicità componente-specifico correlato all’attività farmacodinamica dei singoli componenti (dati ottenuti con la pseudoefedrina nell’uomo). Di conseguenza, sono stati individuati organi bersaglio diversi, per es. lesioni gastrointestinali per l’ibuprofene ed effetti emodinamici e a carico del SNC per la pseudoefedrina cloridrato. La somministrazione concomitante di ibuprofene e pseudoefedrina cloridrato non ha comportato interazioni clinicamente significative. Pertanto, per l’associazione a dose fissa (FDC) di ibuprofene/pseudoefedrina cloridrato (200 mg/30 mg), non si prevedono a dosi equipotenti effetti additivi, sinergici e di potenziamento negli animali e nell’uomo. Ciò è inoltre suffragato dall’assenza di vie metaboliche competitive. Non vi sono prove scientifiche che i margini di sicurezza relativi ai singoli farmaci siano diversi quando questi vengono somministrati in associazione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrat

Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento: Alcool polivinilico Titanio biossido (E 171) Macrogol/PEG 3350 Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale. Tenere il blister nell’imballaggio esterno.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC/lamina di alluminio. Confezioni: 10, 20. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa, 7 20121 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Confezione da 10 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al – 041218013 Confezione da 20 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al – 041218025

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 10 giugno 2013 Data ultimo rinnovo: 17 novembre 2017

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10. Data di revisione del testo