PAROXETINA ALMUS

1. Denominazionedel medicinale

Paroxetina Almus 20 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene paroxetina cloridrato, anidra equivalente a 20 mg di paroxetina Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 0.24 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film 20 mg: Compresse rivestite con film di colore da bianco a crema,rotonde, biconvesse, con diametro 10 mm e con linea di incisione sui bordi smussati e su entrambi i lati e la dicitura P20 stampata in rilievo su di un lato. La compressa può essere divisa in due parti uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento di - Episodio di depressione maggiore - Disturbo ossessivo/compulsivo (DOC) - Disturbo da attacchidi panico con o senza agorafobia - Disturbo d’ansia sociale/fobia sociale - Disturbo d’ansia generalizzato - Disturbo da stress post-traumatico

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia EPISODIO DI DEPRESSIONE MAGGIORE La dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. In generale, il miglioramento nei pazienti inizia dopo una settimana, ma può risultare evidente solo dalla seconda settimana di terapia. Come per tutti i farmaci antidepressivi, il dosaggio deve essere rivisto e aggiustato se necessario entro le prime 3 – 4 settimane dall’inizio della terapia ed in seguito come ritenuto clinicamente appropriato. In alcuni pazienti, che hanno una risposta insufficiente alla dose di 20 mg, la dose può essere aumentata gradualmente fino ad un massimo di 50 mg al giorno, con aumenti graduali di 10 mg, in base alla risposta del paziente. I pazienti con depressione devono essere trattatiper un periodo sufficiente di almeno 6 mesi per garantire la scomparsa dei sintomi. DISTURBO OSSESSIVO/COMPULSIVO (DOC)

La dose raccomandata è di 40 mg una volta al giorno. I pazienti devono iniziare con una dose di 20 mg al giorno e questa dose può essere aumentata gradualmente,con incrementi di 10 mg sino alla dose raccomandata. Se dopo alcune settimane si osserva una risposta insufficiente alla dose raccomandata, alcuni pazienti possono trarre beneficio dall’aumento graduale del dosaggio fino ad un massimo di 60 mg al giorno. I pazienti con DOC devono essere trattatiper un periodo sufficiente ad assicurare che siano scomparsi i sintomi. Tale periodo può essere di diversi mesi o anche più lungo (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche). DISTURBO DA ATTACCHI DI PANICO La dose raccomandata è di 40 mg una volta al giorno. I pazienti devono iniziare con una dose di 10 mg al giorno e la dose può essere aumentata gradualmente, con incrementi di 10 mg sino alla dose raccomandata in base alla risposta del paziente. Un basso dosaggio iniziale è raccomandato per ridurre al minimo il potenziale peggioramento della sintomatologia da panico, come si è osservato generalmente nel trattamento iniziale di questo disturbo. Se dopo alcune settimane si osserva una risposta insufficiente alla dose raccomandata,alcuni pazienti possono trarre beneficio dall’aumento graduale del dosaggio fino ad un massimo di 60 mg al giorno. I pazienti con disturbo da attacchidi panico devono essere trattatiper un periodo sufficiente ad assicurare che siano scomparsi i sintomi. Tale periodo può essere di diversi mesi o anche più lungo (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche). DISTURBO D’ANSIA SOCIALE/FOBIA SOCIALE La dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Se dopo alcune settimane si osserva una risposta insufficiente alla dose raccomandata,alcuni pazienti possono trarre beneficio dall’aumento graduale della dose, con incrementi di 10 mg, fino ad un massimo di 50 mg al giorno. L’uso a lungo termine deve essere rivalutato periodicamente (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche). DISTURBO D’ANSIA GENERALIZZATA La dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Se dopo alcune settimane si osserva una risposta insufficiente alla dose raccomandata,alcuni pazienti possono trarre beneficio dall’aumento graduale della dose, con incrementi di 10 mg, fino ad un massimo di 50 mg al giorno. L’uso a lungo termine deve essere rivalutato periodicamente (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche). DISTURBO DA STRESS POST-TRAUMATICO La dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Se dopo alcune settimane si osserva una risposta insufficiente alla dose raccomandata,alcuni pazienti possono trarre beneficio dall’aumento graduale della dose, con incrementi di 10 mg, fino ad un massimo di 50 mg al giorno. L’uso a lungo termine deve essere rivalutato periodicamente (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche). INFORMAZIONI GENERALI SINTOMI DA SOSPENSIONE OSSERVATI IN SEGUITO AD INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO CON PAROXETINA Si deve evitare un’interruzione brusca del trattamento (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Il regime a riduzioni graduali della posologia usato negli studi clinici ha utilizzato un decremento progressivo del dosaggio giornaliero pari a 10 mg ad intervalli settimanali. Dovessero comparire sintomi intollerabili a seguito della diminuzione del dosaggio oppure alla sospensione del trattamento, si consideri la possibilità di ricominciare ad assumere la dose precedentemente prescritta. Dopodiché il medico curante continuerà a diminuire il dosaggio, ma più lentamente. Popolazioni speciali: • Anziani Nei soggetti anziani sono stati riscontrati livelli più alti delle concentrazioni plasmatiche di paroxetina, tuttavia il range delle concentrazioni è sovrapponibile a quello osservato in soggetti più giovani. Il trattamento deve iniziare alle stesse dosi utilizzate nell’adulto. In alcuni pazienti può essere util

3 l’incremento della dose, ma la dose massima non deve superare i 40 mg al giorno. • Bambini e adolescenti (7-17 anni) La paroxetina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti poichè studi clinici controllati hanno evidenziato che la paroxetina è associata ad un aumentato rischio di comportamento suicidario e ostilità. Inoltre, in questi studi clinici l’efficacia non è stata adeguatamente dimostrata (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). • Bambini con meno di 7 anni L’uso di paroxetina in bambini di età inferiore a 7 anni non è stato studiato. La paroxetina non deve essere usata fino a quando la sicurezza e l’efficacia in questo gruppo di età non siano state determinate. • Compromissione renale/epatica In pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) o in pazienti con compromissione epatica è stato riscontrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di paroxetina. Pertanto il dosaggio deve essere limitato alle dosi più basse dell’intervallo posologico. Modo di somministrazione Si raccomanda di somministrare Paroxetina Almus una volta al giorno, al mattino con del cibo. Le compresse devono essere deglutite e non masticate.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Questo medicinale contiene lecitina di soia. Non deve essere usato in caso di allergia alle arachidi o alla soia. La paroxetina è controindicata in associazione con farmaci inibitori della monoamminoossidasi (MAO-Inibitori). In casi eccezionali è possibile somministrare linezolid (un antibiotico che è un MAO-Inibitore reversibile non selettivo) in associazione a paroxetina fatto salvo che siano disponibili le attrezzature necessarie per tenere monitorati i sintomi della sindrome serotoninergica e la pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Il trattamento con paroxetina può essere iniziato: - due settimane dopo l’interruzione del trattamento con un MAO-inibitore irreversibile, o - almeno 24 ore dopo l’interruzione del trattamento con un MAO-inibitore reversibile (per esempio moclobemide, linezolid, metiltioninio cloruro (blu di metilene; un agente per visualizzare in fase preoperatoria che è un MAO-inibitore non selettivo reversibile). Deve trascorrere almeno una settimana dalla sospensione di un trattamento a base di paroxetina prima di avviare una terapia con un MAO-inibitore. La paroxetina non deve essere usata in associazione a tioridazina poiché, come con altri farmaci inibitori dell’enzima epatico CYP450 2D6, la paroxetina può elevare i livelli plasmatici della tioridazina (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). La somministrazione di tioridazina da sola può indurre prolungamento dell’intervallo QTc associato a gravi aritmie ventricolari quali torsioni di punta e morte improvvisa. La paroxetina non deve essere somministrata in combinazione con pimozide (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trattamento con paroxetina deve essere iniziato con cautela due settimane dopo la cessazione del trattamento con MAO-inibitori irreversibili o 24 ore dopo la cessazione del trattamento con un MAOinibitore reversibile. Il dosaggio di paroxetina deve essere aumentato gradualmente fino a raggiunger

4 una risposta ottimale (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Popolazione pediatrica La paroxetina non deve essere usata per il trattamento di bambini e adolescenti con meno di 18 anni di età. Negli studi clinici, comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e atteggiamenti ostili (per lo più aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati più frequentemente su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, per ragioni cliniche, si decide ugualmente di iniziare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato al fine di individuare la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine in bambini e adolescenti relativi alla crescita,alla maturazione e allo sviluppo cognitivo e comportamentale. Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico La depressione è associata ad un aumentato rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Tale rischio persiste fino a quando non si verifica una remissione significativa. Poiché possono trascorrere diverse settimane prima che si osservino miglioramenti, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino ad avvenuto miglioramento. E’ esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precocidi miglioramento. Altre patologie psichiatriche per le quali viene prescritta la paroxetina possono essere associate ad un aumentato rischio di comportamento suicidario. Inoltre, queste patologie possono sussistere contemporaneamente al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono pertanto osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche. I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio oppure quelli che presentano un significativo grado di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento hanno un maggior rischio di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono ricevere un attento monitoraggio durante il trattamento. In una metanalisi di studi clinici con farmaci antidepressivi controllati verso placebo, condotta su pazienti adulti con disturbi psichiatrici, è stato dimostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con gli antidepressivi rispetto al placebo, in pazienti con meno di 25 anni (vedere anche paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche). La terapia con paroxetina deve prevedere un’attenta supervisione dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, soprattutto durante le prime fasi del trattamento ed in seguito a modificazioni posologiche. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti in merito alla necessità di monitorare la comparsa di un qualsiasi peggioramento clinico, di comportamento o ideazione suicidaria e di insolite alterazioni comportamentali, e di consultare immediatamente un medico, nel caso in cui questi sintomi si presentino. Acatisia/irrequietezza psicomotoria L’uso di paroxetina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione interna di irrequietezza e di agitazione psicomotoria, quale l’impossibilità di sedere o stare immobile generalmente associate ad un malessere soggettivo. Ciò è più probabile che accada entro le prime settimane di trattamento. In pazienti che presentano tali sintomi, l’aumento del dosaggio può essere dannoso. Sindrome Serotoninergica/Sindrome Maligna da Neurolettici In rare occasioni, sono stati riportati casidi comparsa della sindrome serotoninergica o di eventi simili alla sindrome maligna da neurolettici durante il trattamento con paroxetina, in particolare quando somministrata in concomitanza con altri farmaci serotoninergici e/o neurolettici. Poiché tali sindromi possono comportare condizioni di potenziale pericolo di vita per il paziente, si deve interrompere il trattamento con paroxetina in caso di comparsa di tali eventi (caratterizzati da un insieme di sintomi quali ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema autonomo con possibili rapide fluttuazioni dei segni vitali, cambiamenti dello stato mentale compresi confusione, irritabilità, agitazione estrema che evolve fino al delirio e al coma), e deve essere iniziato un trattamento sintomatico di supporto. L

5 paroxetina non deve essere usata in associazione a precursori della serotonina (quali L-triptofano, oxitriptano) a causa del rischio di sindrome serotoninergica. (Vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Mania Come nel caso di altri antidepressivi, la paroxetina deve essere introdotta con cautela in pazienti con storia di mania. Il trattamento con paroxetina deve essere interrotto nei pazienti che entrano in una fase maniacale. Compromissione della funzionalità renale/epatica Si raccomanda cautela nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Diabete In pazienti diabetici, il trattamento con un SSRI può alterare il controllo glicemico. Può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dell’insulina e/o dell’ipoglicemizzante orale. Inoltre, alcuni studi hanno suggerito che può verificarsi un aumento dei livelli di glucosio nel sangue quando paroxetina è somministrata in concomitanza con pravastatina (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Epilessia Come nel caso di altri antidepressivi, la paroxetina deve essere usata con cautela in pazienti con epilessia. Convulsioni L’incidenza complessiva di convulsioni in pazienti trattati con paroxetina è inferiore allo 0,1%. Paroxetina deve essere sospesa se il paziente sviluppa convulsioni. Terapia elettroconvulsiva (ECT) L’esperienza clinica circa l’uso concomitante di paroxetina durante una terapia elettroconvulsivante è limitata. Glaucoma Come con altri SSRI, la paroxetina può causare midriasi e deve essere usata con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con anamnesi positiva per glaucoma. Patologie cardiache In pazienti con patologie cardiache devono essere osservate le precauzioni consuete. Iponatriemia L’iponatriemia è stata riportata raramente,prevalentemente negli anziani. Deve essere esercitata cautela nei pazienti a rischio di iponatriemia, per esempio per terapie concomitanti o cirrosi. L’iponatriemia è in genere reversibile dopo la sospensione della paroxetina. Emorragia Dopo somministrazione di SSRI, sono stati segnalati casi di sanguinamento cutaneo anormale quali ecchimosi e porpora. Sono state riportate altre manifestazioni emorragiche, per esempio emorragie gastrointestinali e ginecologiche. I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di sanguinamenti non correlati a mestruazioni. Si consiglia cautela nei pazienti che assumono SSRI in concomitanza ad anticoagulanti orali, farmaci noti per influire sulla funzione piastrinica, o altri farmaciche possono aumentare il rischio di emorragie (per esempio antipsicotici atipici quali clozapina, fenotiazine, gran parte degli antidepressivi triciclici, acido acetilsalicilico, farmaciantinfiammatori non steroidei (FANS), COX-2

6 inibitori) e nei pazienti con anamnesi positiva per disturbi emorragici o condizioni che possono predisporre ad emorragie (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) / inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare il rischio di emorragia postpartum (vedere paragrafi 4.6 e 4.8). Interazione con tamoxifene Paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6,può portare alla riduzione delle concentrazioni di endoxifene, uno dei più importanti metaboliti attivi di tamoxifene. Pertanto, la paroxetina deve essere evitata ogni qualvolta possibile durante il trattamento con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione). Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento con paroxetina I sintomi da sospensione osservati all’interruzione del trattamento sono comuni, in particolare in caso di brusca interruzione (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Negli studi clinici gli eventi indesiderati osservati all’interruzione del trattamento si sono presentati nel 30% dei pazienti in trattamento con paroxetina, in confronto al 20% dei pazienti trattati con placebo. L’insorgenza di sintomi da sospensione non è la stessa neicasi in cui un farmaco induce assuefazione o dipendenza. Il rischio di comparsa dei sintomi da sospensione può dipendere da diversi fattori, compresi la durata della terapia, il dosaggio e la velocità di riduzione della dose. Sono stati riportati vertigini, disturbi sensoriali (comprese parestesia,sensazione di scossa elettrica e tinnito), disturbi del sonno (compresi sogni vividi), agitazione o ansia, nausea,tremore, confusione, sudorazione, cefalea,diarrea, palpitazioni, instabilità emotiva, irritabilità e disturbi visivi. Generalmente l’intensità di tali sintomi è da lieve a moderata,tuttavia in alcuni pazienti può essere grave. In genere compaiono entro i primi giorni di sospensione del trattamento, ma vi sono stati casi molto rari nei quali sono comparsi in pazienti che avevano inavvertitamente saltato una dose. Generalmente tali sintomi sono auto-limitanti e di solito si risolvono entro due settimane, sebbene in alcuni individui possono durare più a lungo (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto di ridurre gradualmente la dose di paroxetina, quando si sospende il trattamento, nel corso di un periodo di diverse settimane o mesi, in base alle necessità del paziente (vedere “Sintomi da sospensione osservati alla sospensione di Paroxetina", paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Disfunzione sessuale Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Sono stati segnalati casidi disfunzione sessuale a lungo termine con persistenza dei sintomi dopo l’interruzione dell’uso di SSRI. Avvertenze relative agli eccipienti Paroxetina Almus contiene soia. Pazienti allergici alle arachidi o alla soia non devono usare questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Farmaci serotoninergici Come con altri SSRI, la somministrazione contemporanea di farmaciserotoninergici può portare all’insorgenza di effetti associati alla serotonina (sindrome serotoninergica: vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Si deve consigliare cautela ed è richiesto un più attento controllo clinico in caso di somministrazione concomitante di farmaciserotoninergici (come L-triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, metiltioninio cloruro (blu di metilene), SSRI, litio, petidina e preparati a base di erba di San Giovanni - Hypericum perforatum) e paroxetina. Inoltre, si consiglia cautela con fentanil utilizzato in anestesia generale o nel trattamento del dolore cronico.

L’uso concomitante di paroxetina e MAO-inibitori è controindicato a causa del rischio che si sviluppi la sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Pimozide In uno studio dove una singola dose bassa di pimozide (2 mg) è stata co-somministrata con 60 mg di paroxetina, sono stati dimostrati livelli aumentati in media di 2.5 volte di pimozide. Ciò può essere spiegato tenendo in considerazione le note proprietà inibitorie sul CYP2D6 della paroxetina. A causa del ristretto indice terapeutico della pimozide e della sua nota capacità di prolungare l’intervallo QT, l’uso concomitante di pimozide e paroxetina è controindicato (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Enzimi predisposti al metabolismo dei farmaci Il metabolismo e la farmacocinetica della paroxetina possono essere influenzati dalla induzione o dalla inibizione degli enzimi che metabolizzano i farmaci. Qualora la paroxetina sia somministrata in concomitanza con un farmaco noto per essere inibitore del metabolismo enzimatico, deve essere preso in considerazione l’uso delle dosi più basse dell’intervallo posologico. In caso di somministrazione in concomitanza con farmacinoti quali induttori del metabolismo enzimatico (ad esempio carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale e fenitoina) o con fosamprenavir/ritonavir, non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale. Qualsiasi successiva modifica della posologia della paroxetina (sia dopo l’inizio della terapia o dopo sospensione di un induttore enzimatico) deve essere basata sulla risposta clinica (tollerabilità ed efficacia). Bloccanti neuromuscolari Gli SSRI possono ridurre l’attività delle colinesterasi plasmatiche con risultante prolungamento dell’azione bloccante neuromuscolare di mivacurio e succinilcolina. Fosamprenavir/ritonavir: La somministrazione concomitante di fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno con paroxetina 20 mg al giorno in volontari sani per 10 giorni ha diminuito significativamente i livelli plasmatici della paroxetina di circa il 55%. Le concentrazioni plasmatiche di fosamprenavir/ritonavir durante la co-somministrazione di paroxetina erano simili ai valori di riferimento osservati in altri studi, indicando così che la paroxetina non produce effetti significativi sul metabolismo di fosamprenavir/ritonavir. Non sono disponibili dati riguardo gli effetti della cosomministrazione a lungo termine, superiore a 10 giorni, di paroxetina e fosamprenavir/ritonavir. Prociclidina: La somministrazione giornaliera di paroxetina aumenta in modo significativo i livelli plasmatici di prociclidina. Se si osservano effettianticolinergici, la dose di prociclidina deve essere ridotta. Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenitoina, sodio valproato. La somministrazione concomitante non sembra mostrare effetto sul profilo farmacocinetico e farmacodinamico nei pazienti epilettici. Potenza inibitoria della paroxetina sul CYP2D6 Come altri antidepressivi, inclusi altri SSRI, la paroxetina inibisce l’enzima CYP2D6 del citocromo epatico P450. L’inibizione del CYP2D6 può portare all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaciin co-somministrazione, metabolizzati da questo enzima. Sono compresi tra questi farmaci alcuni antidepressivi triciclici (ad esempio clomipramina, nortriptilina e desipramina), neurolettici fenotiazinici (ad esempio perfenazina e tioridazina, vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni), risperidone, atomoxetina, alcuni antiaritmici di Tipo 1c (ad esempio propafenone e flecainide) e metoprololo. Non è raccomandato l’uso di paroxetina in associazione con metoprololo, somministrato nella insufficienza cardiaca,a causa del ridotto indice terapeutico del metoprololo in questa indicazione. È stata riportata in letteratura l’interazione farmacocinetica tra gli inibitori CYP2D6 e tamoxifene, che ha evidenziato una riduzione del 65-70% dei livelli plasmatici dell’endoxifene, una delle forme più attive di tamoxifene. In alcuni studi è stata riportata una ridotta efficacia di tamoxifene con l’utilizzo concomitante di alcuni antidepressivi SSRI. Poiché un ridotto effetto di tamoxifene non può essere escluso, la somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP2D6 (inclusa paroxetina) dev

8 essere evitato ogni qual volta possibile (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Alcol Come con altri farmacipsicotropi, i pazienti devono essere avvertiti di evitare l’uso di alcol in corso di trattamento con paroxetina. Anticoagulanti orali Può presentarsiuna interazione farmacodinamica tra paroxetina e anticoagulanti orali. L’uso concomitante di paroxetina e anticoagulanti orali può portare ad un aumento della attività anticoagulante ed al rischio di emorragie. Pertanto la paroxetina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). FANS e acido acetilsalicilico ed altri antiaggreganti piastrinici Può verificarsi una interazione farmacodinamica tra paroxetina e FANS/acido acetilsalicilico. L’uso concomitante di paroxetina e FANS/acido acetilsalicilico può portare ad un aumento del rischio di emorragie (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Si consiglia cautela nei pazienti che assumono SSRI in concomitanza ad anticoagulanti orali, farmaci noti per influire sulla funzione piastrinica, o altri farmaciche possono aumentare il rischio di emorragie (per esempio antipsicotici atipici quali clozapina, fenotiazine, gran parte degli antidepressivi triciclici, acido acetilsalicilico, FANS, COX-2 inibitori) e nei pazienti con anamnesi positiva per disturbi emorragici o condizioni che possono predisporre ad emorragie. Pravastatina È stata osservata un’interazione tra paroxetina e pravastatina in studi che indicano che la cosomministrazione di paroxetina e pravastatina può portare ad un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Nei pazienti con diabete mellito che ricevono sia paroxetina che pravastatina può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali ipoglicemizzanti orali e/o insulina (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Alcuni studi epidemiologici hanno indicato un aumento del rischio di malformazioni congenite, per lo più cardiovascolari (ad es. difetti del setto ventricolare e del setto atriale) associato all’assunzione di paroxetina durante il primo trimestre di gravidanza. Il meccanismo è sconosciuto. I dati indicano che il rischio di partorire un neonato con un difetto cardiovascolare a seguito dell’esposizione materna alla paroxetina, è inferiore a 2/100 a fronte di un tasso atteso per tali difetti di approssimativamente 1/100 nella popolazione generale. La paroxetina deve essere somministrata in gravidanza solo quando strettamente indicato. Il medico, all’atto della prescrizione, dovrà valutare l’opzione di trattamenti alternativi in donne in gravidanza o che stiano pianificando una gravidanza. L’interruzione brusca durante la gravidanza deve essere evitata (vedere “Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento con paroxetina”, paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). I neonati devono essere tenuti sotto osservazione se l’uso materno della paroxetina continua negli stadi più avanzati della gravidanza, in particolare nel terzo trimestre. I sintomi seguenti si possono presentare nei neonati in seguito all’uso materno di paroxetina negli stadi più avanzati della gravidanza: difficoltà respiratorie, cianosi, apnea,convulsioni, temperatura instabile, difficoltà di suzione, vomito, ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperreflessia, tremore, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto continuo, sonnolenza e difficoltà nell’addormentamento. Tale sintomatologia potrebbe essere dovuta o agli effettiserotoninergici o ai sintomi da sospensione. Nella maggior parte dei casi le complicazioni iniziano immediatamente al momento del parto o subito dopo (meno di 24 ore).

Dati epidemiologici hanno suggerito che l’uso dei farmaci SSRI durante la gravidanza, in particolare al suo termine, può causare un aumento del rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPPN). Ilrischio osservato era approssimativamente di 5 casi su 1000 gravidanze. Nella popolazione generale, si verificano da 1 a 2 casi di IPPN su 1000 gravidanze. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, ma non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). I dati osservazionali individuano un rischio aumentato (inferiore a 2 volte) di emorragia postpartum in seguito a esposizione a SSRI/SNRI nel mese precedente il parto (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Allattamento Piccole quantità di paroxetina sono escrete nellatte materno. In studi pubblicati, le concentrazioni sieriche in neonati allattati al seno erano non rilevabili (< 2 ng/ml) o molto basse (< 4 ng/ml), e non è stato osservato alcun segno degli effetti del farmaco in questi neonati. Dato che non è previsto alcun effetto, l'allattamento al seno può essere preso in considerazione. Fertilità I dati sugli animali hanno dimostrato che paroxetina può influire sulla qualità dello sperma (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Dati in vitro su materiale umano possono suggerire sulla qualità dello sperma; tuttavia, casi nell’uomo con alcuni SSRI (inclusa paroxetina) hanno dimostrato un effetto sulla qualità dello sperma che sembra essere reversibile. Finora non sono stati osservati effetti sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’esperienza clinica ha dimostrato che la terapia con paroxetina non è associata ad alterazioni delle funzioni cognitive o psicomotorie. Tuttavia, come con tutti i farmaci psicoattivi, i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di autoveicoli e nell’uso di macchinari. Sebbene la paroxetina non aumenti gli effetti dannosi psichici e motori indotti dall’assunzione di alcool, non è consigliato l‘uso concomitante di paroxetina e alcool.

4.8 Effetti indesiderati

Alcune delle reazioni avverse al farmaco sottoelencate possono ridursi nell’intensità e frequenza col proseguo del trattamento e non portano normalmente alla sospensione della terapia. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Non comuni: Sanguinamento anomalo, in particolare a carico della cute e delle mucose (inclusi ecchimosi e sanguinamento ginecologico). Molto rari: Trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Molto rari: Reazioni allergiche gravi e potenzialmente fatali (incluse reazioni anafilattoidi e angioedema). Patologie endocrine Molto rari: Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizion

Comuni: Aumento dei livelli di colesterolo, diminuzione dell’appetito. Non comuni: un controllo glicemico alterato è stato segnalato in pazienti diabetici (vedere paragrafo

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Rari: Iponatriemia. L’iponatriemia è stata riportata soprattutto in pazienti anziani ed è talvolta dovuta alla sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi psichiatrici Comuni: Sonnolenza, insonnia, agitazione, sogni anomali (inclusi incubi). Non comuni: Confusione, allucinazioni. Rari: Reazioni maniacali, ansia, depersonalizzazione, attacchidi panico, acatisia (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Non noti: Ideazione e comportamento suicidario, aggressività, bruxismo. Durante la terapia con paroxetina o subito dopo la conclusione del trattamento sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidario (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Casi di aggressività sono stati osservati nell’esperienza post-immissione in commercio. Questi sintomi possono anche essere dovuti alla malattia sottostante. Patologie del sistema nervoso Comuni: Capogiri, tremori, cefalea,concentrazione compromessa. Non comuni: Disturbi extrapiramidali. Rari: Convulsioni, Sindrome delle Gambe senza Riposo (RLS). Molto rari: Sindrome serotoninergica (i sintomi possono includere agitazione, confusione, diaforesi, allucinazioni, iperreflessia, mioclono, brividi, tachicardia e tremore). Sono stati riportati casidi disturbi extrapiramidali, inclusa distonia oro-facciale, a volte in pazienti già affetti da disturbi del movimento o in pazienti in trattamento con neurolettici. Patologie dell'occhio Comuni: Visione offuscata. Non comuni: Midriasi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Molto rari: Glaucoma acuto. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non noti: Tinnito. Patologie cardiache Non comuni: Tachicardia sinusale. Rari: Bradicardia. Patologie vascolari Non comuni: Aumenti o cali transitori della pressione arteriosa, ipotensione posturale. Aumenti o diminuzioni transitori della pressione arteriosa sono stati riportati in seguito a trattamento con paroxetina, di solito in pazienti con preesistente ipertensione o ansia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: Sbadiglio. Patologie gastrointestinali Molto comuni: Nausea. Comuni: Stipsi, diarrea, vomito, secchezza delle fauci. Molto rari: Sanguinamento gastrointestinale. Non noti: Colite microscopica. Patologie epatobiliari Rari: Aumento degli enzimi epatici.

Molto rari: Eventi a carico del fegato (come epatite, talvolta associata a ittero e/o insufficienza epatica). Sono stati riportati incrementi degli enzimi epatici. Segnalazioni post-marketing di eventi a carico del fegato (come epatite, talvolta associata a ittero e/o insufficienza epatica) sono state ricevute molto raramente. Si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con la paroxetina nel caso di prolungato incremento dei valori dei test di funzionalità epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: Sudorazione. Non comuni: Rash cutanei, prurito. Molto rari: gravi reazioni cutanee (incluso eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), orticaria, reazioni di fotosensibilità. Patologie renali e urinarie Non comuni: Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Molto comuni: Disfunzione sessuale. Rari: Iperprolattinemia/galattorea, disturbi mestruali (incluse menorragia, metrorragia, amenorrea, ritardo delle mestruazioni e mestruazioni irregolari). Molto rari: Priapismo. Non noti: emorragia postpartum*. *L’evento è stato riferito per la classe terapeutica di SSRI/SNRI (vedere paragrafi4.4 e 4.6). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rari: Artralgia, mialgia. Studi epidemiologici, condotti principalmente in pazienti di età uguale o superiore a 50 anni, mostrano un aumento del rischio di fratture ossee in pazienti che assumono SSRI e TCA. Il meccanismo che determina tale rischio non è noto. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: Astenia, aumento di peso. Molto rari: Edema periferico. SINTOMI DA SOSPENSIONE OSSERVATI IN SEGUITO AD INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO CON PAROXETINA Comuni: Capogiri, disturbi sensoriali, disturbi del sonno, ansia, cefalea. Non comuni: Agitazione, nausea, tremore, confusione, sudorazione, instabilità emotiva, disturbi della visione, palpitazioni, diarrea, irritabilità. L’interruzione del trattamento con paroxetina (soprattutto se brusca) porta in genere a sintomi da sospensione. Sono stati riportati vertigini, disturbi sensoriali (comprese parestesia, sensazione di scossa elettrica e tinnito), disturbi del sonno (compresi sogni vividi), agitazione o ansia, nausea,tremore, confusione, sudorazione, cefalea,diarrea, palpitazioni, instabilità emotiva, irritabilità e disturbi visivi. Generalmente tali eventi sono da lievi a moderati ed auto-limitanti, tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravie/o prolungati. Si consiglia pertanto, qualora il trattamento con paroxetina non sia più necessario,di effettuare una graduale interruzione, condotta tramite un decremento progressivo della dose (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). EVENTI AVVERSI OSSERVATI IN CORSO DI STUDI CLINICI NEI PAZIENTI IN ETÀ PEDIATRICA Sono stati osservati i seguenti eventi avversi: aumento dei comportamenti correlati al suicidio (tra cui tentativi di suicidio e pensieri suicidari), comportamento autolesionistico e incremento dell’atteggiamento ostile. I pensieri suicidari e i tentativi di suicidio sono stati osservati principalmente durante studi clinici con adolescenti affetti da disturbo depressivo maggiore. L’incremento dell’atteggiamento ostile si è presentato in particolare nei bambini con disturbo ossessivo compulsivo, specialmente nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Ulteriori eventi osservati sono stati i seguenti: diminuzione dell’appetito, tremore, sudorazione, ipercinesia, agitazione, instabilità emotiva (incluso pianto e fluttuazioni dell’umore), eventi avversi correlati al sanguinamento, prevalentemente a livello della pelle e membrane mucose. Eventi osservati dopo interruzione del trattamento/ riduzione graduale della dose di paroxetina sono: instabilità emotiva (incluso pianto e fluttuazioni dell’umore, autolesionismo, pensieri suicidari e i tentativi di suicidio), nervosismo, capogiri, nausea e dolore addominale (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Vedere paragrafo 5.1 per maggiori informazioni sugli studi clinici nei pazienti in età pediatrica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Sulla base delle informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio con paroxetina, appare evidente un ampio margine di sicurezza. L’esperienza nei casi di sovradosaggio di paroxetina ha indicato che, oltre ai sintomi descritti nel paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”, sono stati riportati anche: febbre e contrazioni muscolari involontarie. I pazienti si sono generalmente ripresi senza gravi sequele anche nei casiin cui la paroxetina è stata assunta,da sola, fino a dosi di 2000 mg. Eventi quali coma o alterazioni dell’ECG sono stati segnalati occasionalmente, molto raramente con esito fatale, ma in genere quando paroxetina è stata assunta in associazione ad altri farmacipsicotropi, con o senza alcool. Trattamento Un antidoto specifico non è conosciuto. Il trattamento deve basarsi sulle misure generali utilizzate nel trattamento del sovradosaggio con antidepressivi. La somministrazione di carbone attivo, alla dose di 20 o 30 g, può essere considerata se possibile entro poche ore dall’assunzione per diminuire l’assorbimento di paroxetina. È indicata una terapia di supporto con attenta osservazione e frequente monitoraggio dei segni vitali. La gestione dei pazienti deve avvenire come clinicamente indicato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Antidepressivi - inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, Codice ATC: N06AB05 Meccanismo d’azione Paroxetina è un potente inibitore selettivo della ricaptazione della 5-idrossitriptamina (5-HT, serotonina); la sua azione antidepressiva e la sua efficacia nel trattamento del disturbo ossessivo compulsivo, disturbo d’ansia sociale/fobia sociale, disturbo d’ansia generalizzata, disturbo da stress post-traumatico e disturbo da attacchi di panico si ritengono correlate a questa specifica inibizione della ricaptazione della 5-HT nei neuroni cerebrali. Paroxetina non è chimicamente correlabile ai triciclici, tetraciclici ed agli altri antidepressivi disponibili. Paroxetina ha bassa affinità per i recettori colinergici di tipo muscarinico e studi sugli animali hanno evidenziato solo deboli proprietà anticolinergiche. In accordo con questa selettività d’azione, alcuni studi in vitro hanno evidenziato che, a differenza degli antidepressivi triciclici, la paroxetina ha bassa affinità per gli alfa 1, alfa 2 e beta-adrenorecettori,per i recettoridopaminergici (D2), per i recettori5-HT1 -simili e 5-HT2 e per i recettori dell’istamina (H1). Questa mancanza di interazione con i recettori post-sinaptici in vitro è stata confermata dagli studi in vivo,che hanno dimostrato l’assenza di proprietà depressive sul sistem

13 nervoso centrale e di proprietà ipotensive. Effetti farmacodinamici La paroxetina non altera le funzioni psicomotorie e non potenzia gli effetti depressivi dell’etanolo. Analogamente ad altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, la paroxetina causa sintomi correlati all’eccessiva stimolazione del recettore della serotonina in caso di somministrazione ad animali precedentemente trattaticon inibitori della monoamminoossidasi (MAO) o triptofano. Studi relativi al comportamento e all’EEG indicano come la paroxetina sia debolmente stimolante a dosi in genere maggiori di quelle richieste per inibire la ricaptazione della serotonina. Le proprietà stimolanti non sono per loro natura “anfetamino-simili”. Studi nell’animale indicano che la paroxetina è ben tollerata dal sistema cardiovascolare. La paroxetina non causa modifiche clinicamente significative della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e dell’ECG dopo somministrazione a soggetti sani. Altri studi indicano che la paroxetina, al contrario degli antidepressivi che inibiscono la ricaptazione della noradrenalina, ha una più ridotta propensione ad inibire gli effetti antipertensivi della guanetidina. La paroxetina, nel trattamento dei disturbi depressivi, dimostra una efficacia comparabile a quella degli antidepressivi standard. Esiste anche una certa evidenza che la paroxetina possa avere un valore terapeutico nei pazienti che non rispondono alla terapia standard. La somministrazione della dose al mattino non ha alcun effetto negativo sulla qualità o la durata del sonno. Inoltre i pazienti che rispondono alla terapia con paroxetina, possono riportare un miglioramento del sonno. Analisi del comportamento suicidario negli adulti Un’analisi specifica della paroxetina in studi controllati con placebo su adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato una frequenza maggiore di comportamento suicidario nei giovani adulti (18-24 anni) trattati con paroxetina rispetto a quelli trattati con placebo (2,19 % vs 0,92 %). Nelgruppo dei soggetti di età maggiore, tale incremento non è stato osservato. Negli adulti con disturbo depressivo maggiore (di tutte le età),si è osservato un aumento della frequenza del comportamento suicidario nei pazienti trattati con paroxetina in confronto a quelli trattati con placebo (0,32 % vs 0,05 %); tutti gli eventi osservati erano tentativi di suicidio. Tuttavia, la maggioranza di questi tentativi (8 su 11) si è osservata nei giovani adulti trattati con paroxetina (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Risposta alla dose Negli studi a dose fissa la curva dose risposta si presenta piatta, non indicando un vantaggio in termini di efficacia nell’utilizzo di dosi più alte di quelle raccomandate. Tuttavia esistono alcuni dati clinici che suggeriscono che incrementi successivi della dose possono essere di beneficio per alcuni pazienti. Efficacia a lungo termine L’efficacia a lungo termine di paroxetina nella depressione è stata dimostrata in uno studio di terapia di mantenimento di 52 settimane, con disegno atto a valutare la prevenzione delle ricadute: le ricadute nei pazienti trattati con paroxetina (20-40 mg al giorno) si sono verificate nel 12% dei casi, in confronto al 28% dei casi nei pazienti che assumevano placebo. L’efficacia a lungo termine di paroxetina nel trattamento del disturbo ossessivo compulsivo è stata esaminata in tre studi di terapia di mantenimento di 24 settimane, con disegno atto a valutare la prevenzione delle ricadute. In uno dei tre studi è stata raggiunta una differenza significativa nella proporzione dei pazienti con ricadute tra paroxetina (38%) e placebo (59%). L’efficacia a lungo termine di paroxetina nel trattamento del disturbo da attacchi di panico è stata dimostrata in uno studio di terapia di mantenimento di 24 settimane, con disegno atto a valutare la prevenzione delle ricadute: le ricadute nei pazienti trattati con paroxetina (10-40 mg al giorno) si sono verificate nel 5% dei casi, in confronto al 30% dei casinei pazienti che assumevano placebo. Questo dato è stato supportato da uno studio di mantenimento di 36 settimane. L’efficacia a lungo termine di paroxetina nel trattamento dei disturbi d‘ansia sociale e d’ansia generalizzata e del disturbo da stress post-traumatico non è stata sufficientemente dimostrata. Eventi avversi osservati in corso di studi clinici nei pazienti in età pediatric

Durante studi clinici a breve termine (fino a 10-12 settimane) in bambini ed adolescenti sono stati riportati i seguenti eventi avversi nei pazienti trattaticon paroxetina, con una frequenza pari ad almeno il 2% dei pazienti, e tali eventi si sono verificati con una incidenza per lo meno due volte superiore rispetto al placebo: aumento dei comportamenti correlati al suicidio (tra cui tentativi di suicidio e pensieri suicidari), comportamento autolesionistico e incremento dell’atteggiamento ostile. I pensieri suicidari e i tentativi di suicidio sono stati osservatiprincipalmente durante studi clinici con adolescenti affettida disturbo depressivo maggiore. L’incremento dell’atteggiamento ostile si è presentato in particolare nei bambini con disturbo ossessivo compulsivo, specialmente nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Ulteriori eventi osservati più frequentemente nel gruppo trattato con paroxetina rispetto a quello trattato con placebo sono stati i seguenti: diminuzione dell’appetito, tremore, sudorazione, ipercinesia, agitazione, instabilità emotiva (incluso pianto e fluttuazioni dell’umore). Negli studi dove è stata attuata una riduzione graduale della dose, i sintomi riportati durante la fase di riduzione graduale o al momento dell’interruzione del trattamento con paroxetina; osservati con una frequenza pari ad almeno il 2% dei pazienti e con una incidenza per lo meno due volte superiore rispetto al placebo, sono stati i seguenti: instabilità emotiva (incluso pianto, fluttuazioni dell’umore, autolesionismo, pensieri suicidari e tentativi di suicidio), nervosismo, vertigini, nausea e dolore addominale (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). In cinque studi paralleli con una durata di trattamento da 8 settimane fino a 8 mesi eventi avversi correlati al sanguinamento, prevalentemente a livello della pelle e membrane mucose, sono stati osservati in pazienti trattati con paroxetina con una frequenza di 1,74% rispetto a 0,74% osservata nei pazienti trattati con placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La paroxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale ed è sottoposta a metabolismo di primo passaggio. A causa del metabolismo di primo passaggio, la quantità di paroxetina disponibile nella circolazione sistemica è inferiore a quella assorbita dal tratto gastrointestinale. In caso di aumento del carico corporeo a seguito di dosi singole più alte o di dosi multiple, si verificano una saturazione parziale dell’effetto di primo passaggio e una riduzione della clearance plasmatica. Ciò comporta un aumento non proporzionato delle concentrazioni plasmatiche di paroxetina e pertanto i parametri farmacocinetici non sono costanti, con conseguente cinetica non lineare. Tuttavia la non linearità è generalmente modesta ed è limitata a quei soggetti che raggiungono bassi livelli plasmatici a bassi dosaggi. I livelli sistemici allo stato stazionario sono raggiunti entro 7-14 giorni dall’inizio del trattamento con le formulazioni a rilascio immediato o controllato e la farmacocinetica non sembra variare durante il trattamento a lungo termine. Distribuzione La paroxetina risulta ampiamente distribuita nei tessuti ed i calcoli farmacocinetici indicano che solo l’1% della paroxetina presente nell’organismo si trova nel plasma. Circa il 95% della paroxetina presente nel plasma a concentrazioni terapeutiche è legato alle proteine. Non è stata dimostrata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di paroxetina e gli effetti clinici (eventi avversi ed efficacia). Biotrasformazione I principali metaboliti della paroxetina sono prodotti polari e coniugati di ossidazione e di metilazione, che vengono prontamente eliminati. In considerazione della loro relativa mancanza di attività farmacologica, è estremamente improbabile che possano contribuire agli effetti terapeutici della paroxetina. Il metabolismo non compromette la selettività di azione di paroxetina sulla ricaptazione neuronale di serotonina. Eliminazione L’escrezione urinaria di paroxetina immodificata è generalmente inferiore al 2%, mentre quella de

15 metaboliti è circa il 64% della dose. Circa il 36% della dose è escreto nelle feci, probabilmente attraverso la bile, di cui la paroxetina immodificata rappresenta meno dell’1% della dose. Pertanto la paroxetina è eliminata quasi completamente per via metabolica. L’escrezione dei metaboliti è bifasica, essendo all’inizio il risultato del metabolismo di primo passaggio e successivamente controllata dalla eliminazione sistemica di paroxetina. L’emivita di eliminazione è variabile, ma è generalmente di circa 1 giorno. Speciali popolazioni di pazienti Anziani e Compromissione della Funzionalità Renale/Epatica Un aumento delle concentrazioni plasmatiche di paroxetina è stato osservato in soggetti anziani e in soggetti con grave compromissione della funzionalità renale o di quella epatica, ma il range delle concentrazioni plasmatiche è sovrapponibile a quello dei soggetti adulti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi tossicologici sono stati condotti nella scimmia Rhesus e nel ratto albino; in entrambe le specie il profilo metabolico è simile a quello descritto nell’uomo. Come atteso per le amine lipofile, inclusi gli antidepressivi triciclici, è stata rilevata nei ratti una fosfolipidosi. La fosfolipidosi non è stata osservata negli studi sui primati della durata fino ad un anno, a dosi 6 volte più elevate di quelle dell’intervallo raccomandato dei dosaggi clinici. Carcinogenesi: in studi di due anni condotti nel topo e nel ratto, la paroxetina non ha mostrato effetti cancerogeni. Genotossicità: non è stata osservata genotossicità in una serie di test in vitro e in vivo. Studi sulla tossicità riproduttiva nei ratti hanno mostrato che paroxetina influenza la fertilità maschile e femminile attraverso la riduzione dell'indice di fertilità e il tasso di gravidanza. Nei ratti sono stati osservati una maggiore mortalità dei piccoli ed un ritardo dell’ossificazione. Questi ultimi effettisono probabilmente correlati alla tossicità materna e non sono considerati un effetto diretto sul feto/neonato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

20 mg: Compressa Nucleo della compressa: Magnesio stearato,sodio amido glicolato (Tipo A),mannitolo, cellulosa microcristallina Rivestimento della compressa: Copolimero dell’acido metacrilico-metilmetacrilato (Eudragit E100), alcool polivinilico – parzialmente idrolizzato, titanio diossido (E 171), talco, lecitina di soia (E 322), gomma xantana (E 415)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Confezioni in blister (Al/Al) e/o contenitore per compresse in PP con essiccante (silica gel) con tappo in polipropilene. Dimensioni delle confezioni: Blister: 10, 12, 14, 28, 30, 56 compresse rivestite con film. Contenitori in PP per compresse:20, 30, 60, 100 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento ed ulteriore manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Almus S.r.l. – Via Cesarea 11/10 – 16121 Genova

8. Numeri dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Al/Al - A.I.C.: 038932012 Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 12 Compresse In Blister Al/Al - A.I.C.: 038932024 Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Al/Al - A.I.C.: 038932036 Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al/Al - A.I.C.: 038932048 Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al/Al - A.I.C.: 038932051 Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Al/Al - A.I.C.: 038932063 Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Contenitore PP - A.I.C.: 038932075 Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Contenitore PP - A.I.C.: 038932087 Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Contenitore PP - A.I.C.: 038932099 Paroxetina Almus "20 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Contenitore PP - A.I.C.: 038932101

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 luglio 2009 Data del rinnovo più recente:11 gennaio 2014

10. Data di revisione del testo