PEMETREXED FRESENIUS KABI

1. Denominazione del medicinale

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere contiene 100 mg di pemetrexed (come pemetrexed diacido). Dopo ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni flaconcino contiene 25 mg/ml di pemetrexed. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata o solido di colore variabile da bianco a bianco sporco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Mesotelioma pleurico maligno Pemetrexed Fresenius Kabi in associazione con cisplatino è indicato nel trattamento chemioterapico di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile. Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Pemetrexed Fresenius Kabi in associazione con cisplatino è indicato come prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino (vedere paragrafo 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi è indicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale. Posologia Pemetrexed Fresenius Kabi in associazione con cisplatin

La dose raccomandata di Pemetrexed Fresenius Kabi è di 500 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose di cisplatino raccomandata è di 75 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione in 2 ore, circa 30 minuti dopo aver completato l’infusione di pemetrexed il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto cisplatino (vedere paragrafo 6.2 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cisplatino per le specifiche raccomandazioni sulla somministrazione). Pemetrexed Fresenius Kabi in monoterapia Nei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente chemioterapia, la dose raccomandata di Pemetrexed Fresenius Kabi è di 500 mg/m2 di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Schema di premedicazione Per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di pemetrexed. Il corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone somministrato per via orale due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre la tossicità, i pazienti trattati con pemetrexed devono inoltre ricevere un’integrazione vitaminica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi). Almeno cinque dosi di acido folico devono essere assunte nei sette giorni che precedono la prima dose di pemetrexed e l’integrazione deve continuare durante l’intero periodo di terapia e per 21 giorni dopo l’ultima dose di pemetrexed. I pazienti devono inoltre ricevere un’iniezione intramuscolare di vitamina B12 (1000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di pemetrexed e successivamente una volta ogni tre cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate lo stesso giorno di pemetrexed. Monitoraggio I pazienti che ricevono pemetrexed devono essere sottoposti prima di ogni somministrazione ad un controllo con un esame ematologico completo, comprendente la conta leucocitaria con formula (WCC) e la conta piastrinica. Prima della somministrazione di ogni chemioterapia devono essere effettuati gli esami chimici ematologici per valutare la funzionalità renale ed epatica. Prima di iniziare un ciclo di chemioterapia, è necessario che i pazienti abbiano i seguenti valori: la conta totale dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500 cellule/mm3 e le piastrine devono essere ≥ 100.000 cellule/mm3 . La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min. La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale. La fosfatasi alcalina (AP), l’aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e l’alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) devono essere ≤ 3 volte il limite superiore del valore normale. Fosfatasi alcalina, AST e ALT ≤ 5 volte il limite superiore del valore normale sono accettabili se il fegato è sede di metastasi. Aggiustamenti della dose Gli aggiustamenti della dose all’inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta ematologica al nadir o al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia. Il trattamento può essere ritardato per consentire un periodo sufficiente di recupero. Una volta che i pazienti si sono ristabiliti, devono essere sottoposti di nuovo al trattamento secondo le linee guida indicate nelle Tabelle 1, 2 e 3 che sono applicabili per Pemetrexed Fresenius Kabi usato come singolo farmaco o in associazione con cisplatino.

Tabella 1 – Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Tossicità ematologica ANC al nadir < 500 /mm3 e piastrine al nadir ≥ 50,000 /mm3 75 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino) Piastrine al nadir < 50,000 /mm3 indipendentemente dall’ ANC al nadir 75 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino) Piastrine al nadir < 50,000/mm3 associato a sanguinamentoa , indipendentemente dall’ ANC al nadir 50 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino) a sanguinamento ≥ di Grado 2 in accordo con i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998). Se i pazienti sviluppano tossicità non-ematologiche ≥ al grado 3 (neurotossicità esclusa), Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere sospeso fino a quando non ritorna un valore inferiore o uguale a quello che il paziente aveva prima della terapia. Il trattamento deve essere ricominciato secondo le linee guida indicate nella Tabella 2. Tabella 2 – Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino-Tossicità non ematologica a, b Dose di pemetrexed (mg/m2 ) Dose di cisplatino (mg/m2 ) Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 eccetto mucosite 75% della dose precedente 75% della dose precedente Qualsiasi diarrea che ha richiesto ospedalizzazione (indipendentemente dal grado) o diarrea di grado 3 o 4 75% della dose precedente 75% della dose precedente Mucosite di grado 3 o 4 50% della dose precedente 100% della dose precedente a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Neurotossicità esclusa In caso di neurotossicità, l’aggiustamento della dose raccomandata per Pemetrexed Fresenius Kabi e cisplatino è descritta nella Tabella 3. I pazienti devono interrompere la terapia se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4. Tabella 3 - Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino -Neurotossicità Grado CTC a Dose di pemetrexed (mg/m2 ) Dose di cisplatino (mg/m2 ) 0-1 100 % della dose precedente 100 % della dose precedente 2 100 % della dose precedente 50 % della dose precedente a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) Il trattamento con Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere interrotto se un paziente manifesta una qualsiasi tossicità ematologica o non-ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.

Popolazioni speciali Anziani Negli studi clinici, non c’è stata evidenza che pazienti di età pari o superiore a 65 anni siano ad aumentato rischio per le reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pemetrexed Fresenius Kabi nella popolazione pediatrica con mesotelioma pleurico maligno e con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Pazienti con compromissione renale (formula standard di cockcroft e gault oppure metodo per il calcolo della filtrazione glomerulare misurata con Tc99m-DPTA) Pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato per escrezione renale. Negli studi clinici, pazienti con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltre a quelli raccomandati per tutti i pazienti. Non esistono dati sufficienti sull’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min; pertanto l’uso di pemetrexed non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Non sono state identificate relazioni tra la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia non sono stati specificatamente studiati pazienti con compromissione epatica, come quelli con bilirubina ≥ 1,5 volte il limite superiore del valore normale e/o con aminotransferasi ≥ 3,0 volte il limite superiore del valore normale (in assenza di metastasi epatica) o ≥ 5,0 volte il limite superiore del valore normale (in presenza di metastasi epatica). Modo di somministrazione Pemetrexed Fresenius Kabi è per uso endovenoso. Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Per le precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione di Pemetrexed Fresenius Kabi e per le istruzioni sulla ricostitutzione e la diluizione di Pemetrexed Fresenius Kabi, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Contraindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è di solito la tossicità dose limitante. I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione durante la terapia e il pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti finché la conta totale dei neutrofili (ANC) non ritorna ≥ 1500 cellule/mm3 e la conta piastrinic

6 ≥ 100.000 cellule/mm3 . Le riduzioni di dose per i cicli successivi sono in base all’ANC al nadir, alla conta piastrinica e al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2). Quando è stato somministrato un pretrattamento con acido folico e vitamina B12 sono state riportate una tossicità inferiore e una riduzione delle tossicità non-ematologica ed ematologica di grado 3/4, quali neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4. Pertanto, a tutti i pazienti trattati con pemetrexed devono essere date istruzioni per prendere acido folico e vitamina B12 come misura profilattica per ridurre la tossicità correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide. Il pretrattamento con desametasone (o farmaco equivalente) può ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.2). E’ stato studiato un numero insufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min. Pertanto l’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) devono evitare di assumere farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/die) nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata idonei alla terapia con pemetrexed i FANS con lunga emivita di eliminazione devono essere interrotti almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Gravi eventi renali, compresa insufficienza renale acuta, sono stati riportati con pemetrexed da solo o in associazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui questi eventi si sono verificati presentava fattori di rischio per lo sviluppo di eventi renali tra cui disidratazione, preesistente ipertensione o diabete. Nella fase successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale durante il trattamento con pemetrexed in monoterapia o in associazione ad altri agenti chemioterapici. La maggior parte di questi eventi si è risolta dopo la sospensione di pemetrexed. I pazienti devono essere periodicamente monitorati in relazione a necrosi tubulare acuta, funzione renale ridotta e segni e sintomi di diabete insipido nefrogenico (ad esempio ipernatriemia). L’effetto sul pemetrexed dell’accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non è definito completamente. Uno studio di fase 2 con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido con accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti senza raccolte di liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed deve essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe non essere necessario. E’ stata osservata grave disidratazione a seguito della tossicità gastrointestinale di pemetrexed somministrato in associazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto il trattamento.

Gravi eventi cardiovascolari, compreso infarto del miocardio, ed eventi cerebrovascolari sono stati riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.8). L’immunodepressione è comune nei pazienti con neoplasia. Di conseguenza, l’uso contemporaneo di vaccini vivi attenuati non è raccomandato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Il pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico. Ai maschi sessualmente maturi si consiglia di non procreare durante il trattamento e nei 3 mesi successivi. Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza. A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento. Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con pemetrexed e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Casi di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l'infusione di pemetrexed. Deve essere posta particolare attenzione a questi pazienti, così come all'uso di altri agenti radiosensibilizzanti. Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare. La somministrazione contemporanea di farmaci nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. E’ consigliata cautela nell’impiego di questi farmaci in assocoazione con pemetrexed. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente. La somministrazione contemporanea di pemetrexed con inibitori di OAT3 (organic anion transporter 3, OAT3) (per es. probenecid, penicillina, inibitori della pompa protonica (IPP)) determina una clearance ritardata del pemetrexed. Si raccomanda cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), dosi elevate di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die) ed acido acetilsalicilico a dosi più elevate (1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il verificarsi delle reazioni avverse del pemetrexed. Pertanto, si raccomanda cautela nel somministrare dosi più elevate di FANS o acido acetilsalicilico contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min). In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) la co-somministrazione di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi più alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).

In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, come piroxicam o rofecoxib, la co-somministrazione con pemetrexed in pazienti con compromissione renale da moderata a grave deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria la co-somministrazione di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non avrebbe causato un’inibizione clinicamente significativa della clearance metabolica dei farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2. Interazioni comuni a tutti i citotossici: A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’uso di una terapia anticoagulante. Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’elevata variabilità intraindividuale della coagulazione nel corso delle malattie e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio). Uso contemporaneo controindicato Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). Uso contemporaneo non raccomandato Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l’uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito fatale. Il rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa della malattia sottostante. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/ Contraccezione negli uomini e nelle donne Pemetrexed può avere effetti geneticamente dannosi. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento con pemetrexed e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento. Ai maschi sessualmente maturi si consiglia di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento e nei 3 mesi successivi. Gravidanza Non esistono dati sull’uso del pemetrexed in donne in gravidanza, ma il pemetrexed come altri antimetaboliti si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il pemetrexed non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, dopo un’attenta valutazione dei bisogni della madre e del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se il pemetrexed viene secreto nel latte umano e non possono essere escluse reazioni avverse nei bambini allattati al seno. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con pemetrexed (vedere paragrafo 4.3). Fertilità A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, s

9 consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. È stato tuttavia riportato che pemetrexed causa affaticamento. Pertanto, se questo evento si verifica, i pazienti devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comunemente riportati correlati a pemetrexed, quando usato in monoterapia o in associazione, sono la soppressione della funzione del midollo osseo che si manifesta con anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; tossicità gastrointestinali che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderabili includono tossicità renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, eruzione cutanea, infezione/sepsi e neuropatia. Eventi osservati raramente includono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 4 elenca gli eventi evversi al farmaco indipendentemente dalla causalità, associati a pemetrexed usato in monoterapia o in terapia combinata con cisplatino, provenienti da studi pivotal registrativi (JMCH, JMEI, JMDB, JMEN and PARAMOUNT) e dal periodo postmarketing. Le ADRs (reazioni avverse al farmaco) sono elencate in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 4. Frequenze di eventi avversi al farmaco di tutti i gradi indipendentemente dalla causalità dagli studi registrativi pivotal: JMEI pemetrexed vs docetaxel), JMDB (pemetrexed e cisplatino verso gemcitabina e cisplatino, JMCH (pemetrexed più cisplatino verso cisplatino), JMEN e PARAMOUNT (pemetrexed più migliore terapia di supporto verso placebo più migliore terapia di supporto) e dal periodo post marketing. Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Molto comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Infezioni e infestazioni Infezionea Faringite Sepsib Dermoipodermi te Patologie del sistema emolinfopoietic Neutropenia Leucopenia Diminuzione Neutropenia febbrile Diminuzione Pancitopenia Anemia emolitica autoimmu

10 o dell’emoglo bina della conta piastrinica e Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico Patologie del metabolismo e della nutrizione Deidratazione Patologie del sistema nervoso Disturbi del gusto Neuropatia motoria periferica Neuropatia sensitiva periferica Vertigini Accidente cerebrovasco lare Ictus ischemico Emorragia intracranica Patologie dell’occhio Congiuntivite Occhio secco Aumento della lacrimazione Cheratocongiun tivite secca Edema della palpebra Malattia della superficie oculare Patologie cardiache Disturbi cardiaci Aritmia Angina Infarto cardiaco Malattia coronarica Aritmia sopraventric olare Patologie vascolari Ischemia periferica c Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Embolia Polmonare Polmonite interstizialeb d Patologie gastrointestinali Stomatite Anoressia Vomito Diarrea Nausea Dispepsia Costipazione Dolore addominale Emorragia Rettale Emorragia gastrointesti nale Perforazione intestinale Esofagite Colitee Patologie epatobiliari Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento Epatit

11 dell’aspartato aminotransferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Esfoliazione della pelle Iperpigmentazio ne Prurito Eritema multiforme Alopecia Orticaria Eritema Sindrom e di StevensJohnson b Necrolisi epidermi ca tossicab Pemfigoi de Dermatit e bollosa Epiderm olisi bollosa acquisita Edema eritemat osof Pseudoc ellulite Dermatit e Eczema Prurigo Patologie renali e urinarie Diminuzione della clearance della creatinina Aumento della creatinina ematicae Insufficienza renale Diminuzione del grado di filtrazione glomerulare Diabete insipido nefrogeni co Necrosi tubulare renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Stanchezza Piressia Dolore Edema Dolore polmonare Infiammazione della mucosa Esami diagnostici Aumento della gamma glutamil transferasi Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Esofagite da radiazioni Polmonite da radiazioni Fenomeno di richiam

12 a con o senza neutropenia b in alcuni casi fatale c alcune volte porta alla necrosi delle estermità d con insufficienza respiratoria e osservato solo in combinazione con cisplatino f principalmente degli arti inferiori Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio riportati comprendono neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensitiva e reazione cutanea. Le complicazioni attese del sovradosaggio includono soppressione della funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono essere osservate infezione con o senza febbre, diarrea e/o mucosite. Nel caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conte ematiche e devono ricevere una terapia di supporto come richiesto. Nel trattamento del sovradosaggio da pemetrexed deve essere preso in considerazione l’uso di folinato di calcio/acido folinico.

5. Proprieta’ farmacocinetiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, analoghi dell’acido folico, codice ATC: L01BA04. Pemetrexed è un agente antifolato antitumorale multi-target che esplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare. Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamideribonucleotide-formil transferasi (GARFT) che sono enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina. Il pemetrexed è trasportato all’interno delle cellule sia per mezzo del carrier del folato ridotto che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato. Una volta all’interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate tramite l’enzima foli-poliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate sono trattenute nelle cellule e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT. La poliglutammazione è un processo tempo e concentrazione dipendente che si verifica nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti normali. I metaboliti poliglutammati hanno un’emivita intracellulare maggiore che determina un’azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne. Efficacia clinic

Mesotelioma EMPHACIS, uno studio di fase 3 in cieco, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso cisplatino su pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno, ha dimostrato che i pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2,8 mesi nella sopravvivenza mediana rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino. Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B12 sono state aggiunte alla terapia dei pazienti per ridurre la tossicità. L’analisi primaria di questo studio è stata condotta sulla popolazione di tutti i pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata ad un braccio di trattamento che riceveva il farmaco in studio (randomizzati e trattati). Un’analisi di sottogruppo è stata effettuata sui pazienti che avevano ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 durante l’intero periodo di terapia dello studio (integrati per tutta la durata del trattamento). I risultati di queste analisi di efficacia sono riassunti nella seguente tabella: Tabella 5 Efficacia di pemetrexed più cisplatino vs. cisplatino nel mesotelioma pleurico malign Pazienti randomizzati e trattati Pazienti integrati per tutta la durata del trattamento Parametro di efficacia Pemetrexed / cisplatino (N = 226) Cisplatino (N = 222) Pemetrexed / cisplatino (N = 168) Cisplatino (N = 163) Sopravvivenza mediana globale (OS) (mesi) (95 % CI) 12,1 (10,0-14,4) 9,3 (7,8-10,7) 13,3 (11,4-14,9) 10,0 (8,4-11,9) Log rank p-valuea 0,020 0,051 Tempo della progressione tumorale mediano (mesi) (95% CI) 5,7 (4,9-6,5) 3,9 (2,8-4,4) 6,1 (5,3-7,0) 3,9 (2,8-4,5) Log rank p-valuea 0,001 0,008 Tempo al fallimento del trattamento (mesi) (95% CI) 4,5 (3,9-4,9) 2,7 (2,1-2,9) 4,7 (4,3-5,6) 2,7 (2,2-3,1) Log rank p-valuea 0,001 0,001 Percentuale di risposta globaleb (95% CI) 41,3% (34,8-48,1) 16,7% (12,0-22,2) 45,5% (37,8-53,4) 19,6% (13,8-26,6) Fisher's exact p-valuea <0,001 <0,001 Abbreviazione: IC= intervallo di confidenza a p-value riferito al confronto tra i due bracci. b Nel braccio Pemetrexed/cisplatino, randomizzati e trattati (N = 225) e integrati per tutta la durata del trattamento (N = 167) E’ stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente specifici (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio pemetrexed/cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino (218 pazienti) utilizzand

14 la Lung Cancer Symptom Scale. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare. La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio pemetrexed/cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel corso del tempo nel braccio di controllo. Esistono dati clinici limitati sui pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con pemetrexed da solo. Pemetrexed alla dose di 500 mg/m2 è stato studiato come singolo farmaco su 64 pazienti con mesotelioma pleurico maligno non pretrattati. La percentuale di risposta complessiva è stata del 14,1 %. NSCLC, trattamento di seconda linea Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed verso docetaxel su pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8,3 mesi per i pazienti trattati con pemetrexed (Intent to Treat pazienti n = 283) e di 7,9 mesi per i pazienti trattati con docetaxel (ITT n = 288). Una precedente chemioterapia non includeva pemetrexed. Un’analisi dell’impatto dell’istologia del carcinoma polmonare non a piccole cellule sull’effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale OS è risultata a favore di pemetrexed rispetto a docetaxel per gli istotipi a predominanza non squamosa (n = 399; 9,3 verso 8,0 mesi, HR corretto = 0,78; 95 % IC = 0,61 - 1.00, p = 0,047) ed è risultata a favore di docetaxel per gli istotipi squamosi (n = 172; 6,2 verso 7,4 mesi, HR corretto = 1,56; 95 % IC = 1,08 – 2,26, p = 0,018). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di pemetrexed, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i sottogruppi istologici. Dati clinici limitati ottenuti da un singolo studio controllato, randomizzato, di fase 3, suggeriscono che i dati di efficacia (OS, sopravvivenza libera da progressione PFS) di pemetrexed sono simili tra i pazienti precedentemente pretrattati con docetaxel (n = 41) ed i pazienti che non sono stati precedentemente trattati con docetaxel (n = 540). Tabella 6 Efficacia di pemetrexed vs docetaxel in NSCLC - Popolazione ITT Pemetrexed Docetaxel Sopravvivenza (mesi)  Mediana (m)  95% CI per mediana  HR  95% CI for HR  p-value (HR) di non inferiorità (n = 283) 8,3 (7,0-9,4) (n = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 Sopravvivenza libera da progressione (mesi)  Mediana  HR (95% CI) (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0,97 (0,82-1,16) Tempo al fallimento del trattamento (TTTF - mesi)  Mediana  HR (95% CI) (n = 283) 2,3 (n = 288) 2,1 0,84 (0,71-0,997) Risposta (n: valutabili per risposta)  Percentuale di risposta (%) (95% CI)  Stabilità di malattia (%) (n = 264) 9,1 (5,9-13,2) 45,8 (n = 274) 8,8 (5,7-12,8) 46,4 Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; N = grandezza della popolazione totale. NSCLC, trattamento di prima line

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso gemcitabina più cisplatino su pazienti non pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIb o IV) ha mostrato che pemetrexed più cisplatino (popolazione Intent-To-Treat [ITT] n = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’efficacia clinica simile a quella di gemcitabina più cisplatino (ITT n = 863) nella OS (hazard ratio corretto 0,94; 95 % CI 0,84 – 1,05). Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. L’analisi primaria di efficacia si basava sulla popolazione ITT. Anche le analisi di sensibilità dei principali obiettivi di efficacia sono state valutate sulla popolazione Protocol Qualified (PQ). Le analisi di efficacia che utilizzano la popolazione PQ sono coerenti con le analisi sulla popolazione ITT e supportano la non inferiorità di PC verso GC. La PFS ed il tasso di risposte obiettive sono risultate simili tra i due bracci di trattamento: la PFS mediana era di 4,8 mesi per pemetrexed più cisplatino rispetto ai 5,1 mesi per gemcitabina più cisplatino (hazard ratio corretto 1,04; 95 % IC 0,94 – 1,15), ed il tasso di risposte obiettive era del 30,6 % (95 % IC 27,3 – 33,9) per pemetrexed più cisplatino rispetto a 28,2% (95 % IC 25,0 – 31,4) per gemcitabina più cisplatino. I dati di PFS sono stati parzialmente confermati da una revisione indipendente (400/1.725 pazienti sono stati selezionati in maniera casuale per la revisione). Nel NSCLC l’analisi dell’impatto dell’istologia sulla OS ha dimostrato differenze clinicamente significative a seconda del tipo istologico, vedere la tabella qui di seguito. Tabella 7 Efficacia di pemetrexed + cisplatino vs. gemcitabine + cisplatino come trattamento di prima linea del NSCLC - Popolazione ITT e sottogruppi istologici. Popolazione ITT e sottogruppi istologici Sopravvivenza globale media in mesi (95% CI) Hazard ratio corretto (HR) (95% CI) Superiorità p-value Pemetrexed + Cisplatin Gemcitabine + Cisplatin Popolazione ITT (N = 1725) 10,3 (9,8 – 11,2) N=862 10,3 (9,6 – 10,9) N=863 0,94a (0,84 – 1,05) 0,259 Adenocarcinoma (N=847) 12,6 (10,7 – 13,6) N=436 10,9 (10,2 – 11,9) N=411 0,84 (0,71–0,99) 0,033 Grandi cellule (N=153) 10,4 (8,6 – 14,1) N=76 6,7 (5,5 – 9,0) N=77 0,67 (0,48–0,96) 0,027 Altri (N=252) 8,6 (6,8 – 10,2) N=106 9,2 (8,1 – 10,6) N=146 1,08 (0,81–1,45) 0,586 Cellule squamose (N=473) 9,4 (8,4 – 10,2) N=244 10,8 (9,5 – 12,1) N=229 1,23 (1,00–1,51) 0,050 Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; N = dimensione della popolazione globale. a Statisticamente significativo per la non-inferiorità, con l’intero intervallo di confidenza per l’HR abbondantemente sotto il margine di non-inferiorità di 1.17645 (p <0.001). Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza globale in base all’istologi

Abbreviazioni: PC = pemetrexed + Cisplatino; GC = gemcitabina + cisplatino Non sono state osservate differenze clinicamente significative relativamente al profilo di sicurezza di pemetrexed più cisplatino all’interno dei sottogruppi istologici. I pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno richiesto un minor numero di trasfusioni (16,4% verso 28,9 %, p < 0,001), trasfusioni di globuli rossi (16,1 % verso 27,3 %, p <0,001) e trasfusioni di piastrine (1,8 % verso 4,5 %, p = 0,002). Si sono rese inoltre necessarie un minor numero di somministrazioni di eritropoietina/darbepoietina (10,4 % verso 18,1 %, p <0,001), GCSF/GM-CSF (3,1 % verso 6,1 %, p = 0,004), e ferro derivati (4,3 % verso 7,0 %, p = 0,021). NSCLC, trattamento di mantenimento JMEN Uno studio di Fase 3 (JMEN) controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed associato alla miglior terapia di supporto (BSC) (n = 441) con l’efficacia e la sicurezza del trattamento con placebo associato alla BSC (n = 222) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) che non hanno progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea contenente cisplatino o carboplatino in associazione con gemcitabina, paclitaxel, o docetaxel. Nella prima linea di terapia con doppio farmaco non era contenuto pemetrexed. Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. I pazienti hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal tempo di randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 3,5 cicli di placebo. Un totale di 213 pazienti (48,3%) hanno completato ≥ 6 cicli e un totale di 103 pazienti (23,4%) hanno completato ≥ 10 cicli di trattamento con pemetrexed. Lo studio ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento della PFS statisticamente significativo nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 581, popolazione riesaminata indipendentemente; mediana di 4,0 mesi e 2,0 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,60, 95% IC: 0,49-0,73, p < 0,00001). La valutazione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. La sopravvivenza globale (OS) mediana dell’intera popolazione (n = 663) è stata di 13,4 mesi per il braccio pemetrexed e 10,6 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,79 (95% IC: da 0,65 a 0,95; p = 0,01192). Nello studio JMEN è stata osservata una differenza nell’efficacia in accordo all’istologia del NSCLC, coerentemente con altri studi con pemetrexed. Per pazienti con NSCLC ad eccezion

17 dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 430, popolazione riesaminata indipendentemente) la PFS mediana è stata di 4,4 mesi per il braccio pemetrexed e di 1,8 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,47, 95% IC: 0,37-0,60, p = 0,00001. La OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 481) è stata di 15,5 mesi per il braccio pemetrexed e di 10,3 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,70, 95%IC: 0,56-0,88, p = 0,002). Aggiungendo anche la fase d’induzione, la OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 18,6 mesi per il braccio pemetrexed e di 13,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio =0,71, 95% IC: 0,56-0,88, p = 0,002). I risultati della PFS e della OS in pazienti con istotipi squamosi non suggerivano alcun vantaggio per pemetrexed rispetto a placebo. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti osservate per il profilo di sicurezza di pemetrexed all’interno dei sottogruppi istologici. JEMEN: Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e per la sopravvivenza globale (OS) di pemetrexed rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose: Uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (PARAMOUNT), ha comparato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con pemetrexed in mantenimento più BSC (n = 359) con quelle del trattamento con placebo più BSC (n = 180) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose che non ha progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea con pemetrexed in combinazione con cisplatino. Dei 939 pazienti trattati in induzione con pemetrexed più cisplatino, 539 pazienti sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento con pemetrexed o placebo. Dei pazienti randomizzati, il 44,9% ha ottenuto una risposta completa/parziale e il 51,9% stabilità di malattia, dopo induzione con pemetrexed più cisplatino. Tutti i pazienti randomizzati al trattamento di mantenimento dovevano avere un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. Il tempo mediano dall’inizio della terapia di induzione con pemetrexed più cisplatino all’inizio del mantenimento è stato di 2,96 mesi sia nel braccio pemetrexed che nel braccio placebo. I pazienti randomizzati hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal momento della randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 4 cicli di placebo. Un totale di 169 pazienti (47,1%) h

18 completato ≥ 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed, rappresentando almeno 10 cicli totali di pemetrexed. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento statisticamente significativo della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 472, popolazione sottoposta a valutazione indipendente; mediana di 3,9 mesi e 2,6 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,64, 95% IC = 0,51-0,81, p = 0,0002). La valutazione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. Per i pazienti randomizzati, quando misurati dall’inizio del trattamento di pemetrexed più cisplatino in prima linea (induzione), la PFS mediana rilevata dallo sperimentatore è stata di 6,9 mesi per il braccio pemetrexed e 5,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,59 95% IC = 0,47-0,74). Dopo induzione con pemetrexed più cisplatino (4 cicli), il trattamento con pemetrexed ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con placebo (mediana 13,9 mesi versus 11.0 mesi, Hazard ratio=0,78, 95%IC=0,64-0,96, p=0,0195). Al momento dell’analisi finale di sopravvivenza il 28,7% dei pazienti nel braccio pemetrexed era vivo o perso al follow-up rispetto al 21,7% nel braccio con placebo. L’effetto relativo del trattamento con pemetrexed era coerente in tutti i sottogruppi (comprendenti stadio di malattia, risposta al trattamento d’induzione, performance status secondo la scala ECOG, status di fumatore, genere, istologia ed età), e simile a quello osservato nell’analisi complessiva della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS). I tassi di sopravvivenza ad 1 e 2 anni per i pazienti trattati con pemetrexed sono risultati rispettivamente 58% e 32% rispetto a 45% e 21% per i pazienti trattati con placebo. Dall’inizio del trattamento di prima linea con pemetrexed più cisplatino (induzione), la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata 16,9 mesi per i pazienti nel braccio pemetrexed e 14 mesi per i pazienti nel braccio placebo (hazard ratio=0,78, 95%IC=0,64-0,96). La percentuale di pazienti che hanno ricevuto un trattamento successivo a quello in studio è stato il 64,3% di quelli nel braccio pemetrexed e il 71,7% di quelli nel braccio placebo. PARAMOUNT: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) per la continuazione di pemetrexed in mantenimento rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (misurata dalla randomizzazione) I profili di sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed nei due studi JMEN e PARAMOUNT sono risultati essere simili.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente pemetrexed in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed come singolo farmaco sono state valutate in 426 pazienti oncologici, con una diversità di tumori solidi, a dosi tra 0,2 e 838 mg/m2 somministrate per infusione in un periodo di 10 minuti. Distribuzione Il pemetrexed ha un volume di distribuzione allo steady-state di 9 L/m2 . Studi in vitro indicano che il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l’81 %. Il legame non è particolarmente modificato da gradi variabili di insufficienza renale. Biotrasformazione Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. Eliminazione Il pemetrexed viene principalmente eliminato nelle urine, con il 70% - 90 % della dose somministrata che è ritrovata immodificata nelle urine nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Gli studi in vitro indicano che il pemetrexed è eliminato attivamente dal trasportatore degli anioni organici OAT3. La clearance totale sistemica del pemetrexed è di 91,8 ml/min e l’emivita di eliminazione plasmatica è 3,5 ore in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina di 90 ml/min). La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta essendo pari al 19,3 %. Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla co-somministrazione di cisplatino. L’integrazione di acido folico per via orale e vitamina B12 per via intramuscolare non influenza la farmacocinetica del pemetrexed. Linearità/non linearità L’esposizione totale sistemica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica del pemetrexed aumentano in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica di pemetrexed è costante durante i cicli di trattamento multipli.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione dell’attività fetale, una riduzione del peso del feto, un’incompleta ossificazione di alcune strutture scheletriche e la fissurazione del palato. La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare. Uno studio condotto sul cane beagle, somministrando per 9 mesi boli endovenosi di pemetrexed, ha evidenziato alterazioni testicolari (degenerazione/necrosi dell’epitelio seminifero). Ciò suggerisce che il pemetrexed possa alterare la fertilità maschile. L’effetto sulla fertilità femminile non è stato studiato.

Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogenico nel test in vivo sul micronucleo nel topo. Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogenico di pemetrexed.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421) Acido cloridrico (E507) (regolatore di pH) Trometamolo (regolatore di pH)

6.2 Incompatibilità

Pemetrexed è incompatibile fisicamente con i solventi che contengono calcio, compresi Ringer lattato per preparazioni iniettabili e Ringer per preparazioni iniettabili. In assenza di altri studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Pemetrexed Fresenius Kabi contiene trometamolo come eccipiente. Il trometamolo è incompatibile con il cisplatino con conseguente degradazione del cisplatino. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Le linee per somministrazione endovenosa devono essere lavate dopo la somministrazione di Pemetrexed Fresenius Kabi.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 2 anni. Soluzioni ricostituite e per infusione Se preparate come indicato, le soluzioni di Pemetrexed Fresenius Kabi ricostituite e per infusione non contengono conservanti antimicrobici. La stabilità chimica e fisica durante l’uso delle soluzioni di pemetrexed ricostituite è stata dimostrata per 24 ore a temperatura refrigerata. Per le soluzioni per infusione di pemetrexed la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 21 giorni a temperatura refrigerata e per 7 giorni a 25°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non avvenga in condizioni controllate e validate di asepsi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I, trasparente, incolore, con tappo in gomma clorobutilica da 20 mm e sigillo a strappo in alluminio verde, contenente 100 mg di permetrexed.

Confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

- Durante la ricostituzione e l’ulteriore diluizione del pemetrexed per la somministrazione dell’infusione endovenosa usare le tecniche di asepsi. - Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Pemetrexed Fresenius Kabi necessari. Ogni flaconcino contiene un eccesso di pemetrexed per facilitare l’erogazione della quantità indicata in etichetta. - Ricostituire i flaconcini da 100 mg con 4,2 ml di soluzione di glucosio 5% per infusione endovenosa per ottenere una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed. Scuotere con delicatezza ogni flaconcino finché la polvere non è completamente solubilizzata. La soluzione così ottenuta è limpida ed è variabile da incolore a giallo o gialloverde senza influenzare negativamente la qualità del prodotto. Il pH della soluzione ricostituita è tra 6,6 e 7,8. - E’necessaria un’ulteriore diluizione. - L’appropriato volume di soluzione ricostituita di pemetrexed deve essere ulteriormente diluito fino ad un volume di 100 ml con una soluzione di glucosio 5% per infusione endovenosa, senza conservanti e somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti. - Le soluzioni d’infusione di pemetrexed preparate come sopra indicato sono compatibili con sacche per infusione e set per la somministrazione rivestiti in polivinilcloruro e poliolefine. - Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore. Non eseguire la somministrazione se viene osservata presenza di particelle. - Le soluzioni di pemetrexed sono esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Precauzioni per la preparazione e la somministrazione Come con altri agenti antitumorali potenzialmente tossici, deve essere usata cautela nel maneggiare e preparare le soluzioni per l’infusione di pemetrexed. E’ raccomandato l’uso dei guanti. Se una soluzione di pemetrexed entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se soluzioni di pemetrexed entrano in contatto con mucose, lavare accuratamente con acqua. Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con medicinali citostatici. Il pemetrexed non è vescicante. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di stravaso di pemetrexed che non sono stati considerati gravi dallo sperimentatore. Lo stravaso deve essere gestito secondo le procedure standard come per altri agenti non vescicanti.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d. Höhe Germani

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8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 22 luglio 2016. Data del rinnovo più recente: 21 Aprile 2021

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere contiene 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed diacido) Dopo ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni flaconcino contiene 25 mg/ml di pemetrexed. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata o solido di colore variabile da bianco a bianco sporco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Mesotelioma pleurico maligno Pemetrexed Fresenius Kabi in associazione con cisplatino è indicato nel trattamento chemioterapico di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile. Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Pemetrexed Fresenius Kabi in associazione con cisplatino è indicato come prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino (vedere paragrafo 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi è indicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale. Posologia Pemetrexed Fresenius Kabi in associazione con cisplatin

La dose raccomandata di Pemetrexed Fresenius Kabi è di 500 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose di cisplatino raccomandata è di 75 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione in 2 ore, circa 30 minuti dopo aver completato l’infusione di pemetrexed il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto cisplatino (vedere paragrafo 6.2 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cisplatino per le specifiche raccomandazioni sulla somministrazione). Pemetrexed Fresenius Kabi in monoterapia Nei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente chemioterapia, la dose raccomandata di Pemetrexed Fresenius Kabi è di 500 mg/m2 di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Schema di premedicazione Per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di pemetrexed. Il corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone somministrato per via orale due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre la tossicità, i pazienti trattati con pemetrexed devono inoltre ricevere un’integrazione vitaminica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi). Almeno cinque dosi di acido folico devono essere assunte nei sette giorni che precedono la prima dose di pemetrexed e l’integrazione deve continuare durante l’intero periodo di terapia e per 21 giorni dopo l’ultima dose di pemetrexed. I pazienti devono inoltre ricevere un’iniezione intramuscolare di vitamina B12 (1000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di pemetrexed e successivamente una volta ogni tre cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate lo stesso giorno di pemetrexed. Monitoraggio I pazienti che ricevono pemetrexed devono essere sottoposti prima di ogni somministrazione ad un controllo con un esame ematologico completo, comprendente la conta leucocitaria con formula (WCC) e la conta piastrinica. Prima della somministrazione di ogni chemioterapia devono essere effettuati gli esami chimici ematologici per valutare la funzionalità renale ed epatica. Prima di iniziare un ciclo di chemioterapia, è necessario che i pazienti abbiano i seguenti valori: la conta totale dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500 cellule/mm3 e le piastrine devono essere ≥ 100.000 cellule/mm3 . La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min. La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale. La fosfatasi alcalina (AP), l’aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e l’alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) devono essere ≤ 3 volte il limite superiore del valore normale. Fosfatasi alcalina, AST e ALT ≤ 5 volte il limite superiore del valore normale sono accettabili se il fegato è sede di metastasi. Aggiustamenti della dose Gli aggiustamenti della dose all’inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta ematologica al nadir o al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia. Il trattamento può essere ritardato per consentire un periodo sufficiente di recupero. Una volta che i pazienti si sono ristabiliti, devono essere sottoposti di nuovo al trattamento secondo le linee guida indicate nelle Tabelle 1, 2 e 3 che sono applicabili per Pemetrexed Fresenius Kabi usato come singolo farmaco o in associazione con cisplatino.

Tabella 1 – Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Tossicità ematologica ANC al nadir < 500 /mm3 e piastrine al nadir ≥ 50,000 /mm3 75 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino) Piastrine al nadir < 50,000 /mm3 indipendentemente dall’ ANC al nadir 75 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino) Piastrine al nadir < 50,000/mm3 associato a sanguinamentoa , indipendentemente dall’ ANC al nadir 50 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino) a sanguinamento ≥ di Grado 2 in accordo con i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998). Se i pazienti sviluppano tossicità non-ematologiche ≥ al grado 3 (neurotossicità esclusa), Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere sospeso fino a quando non ritorna un valore inferiore o uguale a quello che il paziente aveva prima della terapia. Il trattamento deve essere ricominciato secondo le linee guida indicate nella Tabella 2. Tabella 2 – Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino-Tossicità non ematologica a, b Dose di pemetrexed (mg/m2 ) Dose di cisplatino (mg/m2 ) Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 eccetto mucosite 75% della dose precedente 75% della dose precedente Qualsiasi diarrea che ha richiesto ospedalizzazione (indipendentemente dal grado) o diarrea di grado 3 o 4 75% della dose precedente 75% della dose precedente Mucosite di grado 3 o 4 50% della dose precedente 100% della dose precedente a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Neurotossicità esclusa In caso di neurotossicità, l’aggiustamento della dose raccomandata per ALIMTA e cisplatino è descritta nella Tabella 3. I pazienti devono interrompere la terapia se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4. Tabella 3 - Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino -Neurotossicità Grado CTC a Dose di pemetrexed (mg/m2 ) Dose di cisplatino (mg/m2 ) 0-1 100 % della dose precedente 100 % della dose precedente 2 100 % della dose precedente 50 % della dose precedente a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) Il trattamento con Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere interrotto se un paziente manifesta una qualsiasi tossicità ematologica o non-ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.

Popolazioni speciali Anziani Negli studi clinici, non c’è stata evidenza che pazienti di età pari o superiore a 65 anni siano ad aumentato rischio per le reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pemetrexed Fresenius Kabi nella popolazione pediatrica con mesotelioma pleurico maligno e con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Pazienti con compromissione renale (Formula standard di cockcroft e gault oppure metodo per il calcolo della filtrazione glomerulare misurata con Tc99m-DPTA): Pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato per escrezione renale. Negli studi clinici, pazienti con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltre a quelli raccomandati per tutti i pazienti. Non esistono dati sufficienti sull’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min; pertanto l’uso di pemetrexed non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Non sono state identificate relazioni tra la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia, non sono stati specificatamente studiati pazienti con compromissione epatica, come quelli con bilirubina ≥ 1,5 volte il limite superiore del valore normale e/o con aminotransferasi ≥ 3,0 volte il limite superiore del valore normale (in assenza di metastasi epatica) o ≥ 5,0 volte il limite superiore del valore normale (in presenza di metastasi epatica). Modo di somministrazione Pemetrexed Fresenius Kabi è per uso endovenoso. Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Per le precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione di Pemetrexed Fresenius Kabi e per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione di Pemetrexed Fresenius Kabi prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è di solito la tossicità dose limitante. I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione durante la terapia e il pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti finché la conta totale dei neutrofili (ANC) non ritorna ≥ 1500 cellule/mm3 e la conta piastrinic

27 ≥ 100.000 cellule/mm3 . Le riduzioni di dose per i cicli successivi sono in base all’ANC al nadir, alla conta piastrinica e al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2). Quando è stato somministrato un pretrattamento con acido folico e vitamina B12 sono state riportate una tossicità inferiore e una riduzione delle tossicità non-ematologica ed ematologica di grado 3/4, quali neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4. Pertanto, a tutti i pazienti trattati con pemetrexed devono essere date istruzioni per prendere acido folico e vitamina B12 come misura profilattica per ridurre la tossicità correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide. Il pretrattamento con desametasone (o farmaco equivalente) può ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.2). E’ stato studiato un numero insufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min. Pertanto, l’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) devono evitare di assumere farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofene eacido acetilsalicilico (> 1,3 g/die) nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata idonei alla terapia con pemetrexed i FANS con lunga emivita di eliminazione devono essere interrotti almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Gravi eventi renali, compresa insufficienza renale acuta, sono stati riportati con pemetrexed da solo o in associazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui questi eventi si sono verificati presentava fattori di rischio per lo sviluppo di eventi renali tra cui disidratazione, preesistente ipertensione o diabete. Nella fase successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale durante il trattamento con pemetrexed in monoterapia o in associazione ad altri agenti chemioterapici. La maggior parte di questi eventi si è risolta dopo la sospensione di pemetrexed. I pazienti devono essere periodicamente monitorati in relazione a necrosi tubulare acuta, funzione renale ridotta e segni e sintomi di diabete insipido nefrogenico (ad esempio ipernatriemia). L’effetto sul pemetrexed dell’accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non è definito completamente. Uno studio di fase 2 con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido con accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti senza raccolte di liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed deve essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe non essere necessario. E’stata osservata grave disidratazione a seguito della tossicità gastrointestinale di pemetrexed somministrato in associazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto il trattamento.

Gravi eventi cardiovascolari, compreso infarto del miocardio, ed eventi cerebrovascolari sono stati riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.8). L’immunodepressione è comune nei pazienti con neoplasia. Di conseguenza, l’uso contemporaneo di vaccini vivi attenuati non è raccomandato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Il pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico. Ai maschi sessualmente maturi si consiglia di non procreare durante il trattamento e nei 3 mesi successivi. Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza. A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento. Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con pemetrexed e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Casi di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l'infusione di pemetrexed. Deve essere posta particolare attenzione a questi pazienti, così come all'uso di altri agenti radiosensibilizzanti. Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed alter forme di interazione

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare. La somministrazione contemporanea di farmaci nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. E’ consigliata cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente. La somministrazione contemporanea di pemetrexed con inibitori di OAT3 (organic anion transporter 3, OAT3) (per es. probenecid, penicillina, inibitori della pompa protonica (IPP)) determina una clearance ritardata del pemetrexed. Si raccomanda cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), dosi elevate di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die) ed acido acetilsalicilico a dosi più elevate (≥ 1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il verificarsi delle reazioni avverse del pemetrexed. Pertanto, si raccomanda cautela nel somministrare dosi più elevate di FANS o acido acetilsalicilico contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min). In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) la co-somministrazione di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi più alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).

In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, come piroxicam o rofecoxib, la co-somministrazione con pemetrexed in pazienti con compromissione renale da moderata a grave deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria la co-somministrazione di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non avrebbe causato un’inibizione clinicamente significativa della clearance metabolica dei farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2. Interazioni comuni a tutti i citotossici: A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’uso di una terapia anticoagulante. Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’elevata variabilità intraindividuale della coagulazione nel corso delle malattie e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio). Uso contemporaneo controindicato Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). Uso contemporaneo non raccomandato Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l’uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito fatale. Il rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa della malattia sottostante. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/ Contraccezione negli uomini e nelle donne Pemetrexed può avere effetti genotossici dannosi. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento con pemetrexed e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento. Ai maschi sessualmente maturi si consiglia di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento e nei 3 mesi successivi. Gravidanza Non esistono dati sull’uso del pemetrexed in donne in gravidanza, ma il pemetrexed come altri antimetaboliti si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il pemetrexed non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, dopo un’attenta valutazione dei bisogni della madre e del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se il pemetrexed viene secreto nel latte umano e non possono essere escluse reazioni avverse nei bambini allattati al seno. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con pemetrexed (vedere paragrafo 4.3). Fertilità A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, s

30 consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. È stato tuttavia riportato che pemetrexed causa affaticamento. Pertanto, se questo evento si verifica, i pazienti devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comunemente riportati correlati a pemetrexed, quando usato in monoterapia o in associazione, sono la soppressione della funzione del midollo osseo che si manifesta con anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; e tossicità gastrointestinali che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderabili includono tossicità renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, eruzione cutanea, infezione/sepsi e neuropatia. Eventi osservati raramente includono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 4 elenca gli eventi evversi al farmaco indipendentemente dalla causalità, associati a pemetrexed usato in monoterapia o in terapia combinata con cisplatino, provenienti da studi pivotal registrativi (JMCH, JMEI, JMDB, JMEN and PARAMOUNT) e dal periodo postmarketing. Le ADRs (reazioni avverse al farmaco) sono elencate in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 4. Frequenza di eventi avversi al farmaco di tutti i gradi indipendentemente dalla causalità dagli studi registrativi pivotal: JMEI (pemetrexed vs docetaxel), JMDB (pemetrexed e cisplatino verso gemcitabina e cisplatino, JMCH (pemetrexed più cisplatino verso cisplatino), JMEN e PARAMOUNT (pemetrexed più migliore terapia di supporto verso placebo più migliore terapia di supporto) e dal periodo post marketing. Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Molto comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Infezioni e infestazioni Infezionea Faringite Sepsib Dermoipodermite Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Leucopenia Diminuzione dell’emoglo bina Neutropenia febbrile Diminuzione della conta piastrinica Pancitopenia Anemia emolitica autoimmune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattic

Patologie del metabolismo e della nutrizione Deidratazione Patologie del sistema nervoso Disturbi del gusto Neuropatia motoria periferica Neuropatia sensitiva periferica Vertigini Accidente cerebrovascola re Ictus ischemico Emorragia intracranica Patologie dell’occhio Congiuntivite Occhio secco Aumento della lacrimazione Cheratocongiun tivite secca Edema della palpebra Malattia della superficie oculare Patologie cardiache Disturbi cardiaci Aritmia Angina Infarto cardiaco Malattia coronarica Aritmia sopraventricol are Patologie vascolari Ischemia periferica c Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Embolia Polmonare Polmonite interstizialebd Patologie gastrointestinali Stomatite Anoressia Vomito Diarrea Nausea Dispepsia Costipazione Dolore addominale Emorragia Rettale Emorragia gastrointestina le Perforazione intestinale Esofagite Colitee Patologie epatobiliari Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento dell’aspartato aminotransferasi Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Esfoliazione della pelle Iperpigmentazion e Prurito Eritema multiforme Eritema Sindrome di StevensJohnson b Necrolis

Alopecia Orticaria epidermica tossicab Pemfigoid e Dermatite bollosa Epidermol isi bollosa acquisita Edema eritematos of Pseudocell ulite Dermatite Eczema Prurigo Patologie renali e urinarie Diminuzione della clearance della creatinina Aumento della creatinina ematicae Insufficienza renale Diminuzione del grado di filtrazione glomerulare Diabete insipido nefrogeni co Necrosi tubulare renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Piressia Dolore Edema Dolore polmonare Infiammazione della mucosa Esami diagnostici Aumento della gamma glutamil transferasi Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Esofagite da radiazioni Polmonite da radiazioni Fenomeno di richiamo a con o senza neutropenia b in alcuni casi fatale c alcune volte porta alla necrosi delle estermità d con insufficienza respiratoria e osservato solo in combinazione con cisplatino f principalmente degli arti inferiori Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio riportati comprendono neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensitiva e reazione cutanea. Le complicazioni attese del sovradosaggio includono soppressione della funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono essere osservate infezione con o senza febbre, diarrea e/o mucosite. Nel caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conte ematiche e devono ricevere una terapia di supporto come richiesto. Nel trattamento del sovradosaggio da pemetrexed deve essere preso in considerazione l’uso di folinato di calcio/acido folinico.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, analoghi dell’acido folico, codice ATC: L01BA04. Pemetrexed è un agente antifolato antitumorale multi-target che esplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare. Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamideribonucleotide-formil transferasi (GARFT) che sono enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina. Il pemetrexed è trasportato all’interno delle cellule sia per mezzo del carrier del folato ridotto che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato. Una volta all’interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate tramite l’enzima foli-poliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate sono trattenute nelle cellule e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT. La poliglutammazione è un processo tempo e concentrazione dipendente che si verifica nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti normali. I metaboliti poliglutammati hanno un’emivita intracellulare maggiore che determina un’azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne. Efficacia clinica Mesotelioma EMPHACIS, uno studio di fase 3 in cieco, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso cisplatino su pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno, ha dimostrato che i pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2,8 mesi nella sopravvivenza mediana rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino. Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B12 sono state aggiunte alla terapia dei pazienti per ridurre la tossicità. L’analisi primaria di questo studio è stata condotta sulla popolazione di tutti i pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata ad un braccio di trattamento che riceveva il farmaco in studio (randomizzati e trattati). Un’analisi di sottogruppo è stata effettuata sui pazienti che avevano ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 durante l’intero periodo di terapia dello studio (integrati per tutta la durata del trattamento). I risultati di queste analisi di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Tabella 5 Efficacia di pemetrexed più cisplatino vs. cisplatino nel mesotelioma pleurico malign Pazienti randomizzati e trattati Pazienti integrati per tutta la durata del trattamento Parametro di efficacia Pemetrexed / cisplatino (N = 226) Cisplatino (N = 222) Pemetrexed / cisplatino (N = 168) Cisplatino (N = 163) Sopravvivenza mediana globale (OS) (mesi) (95 % CI) 12,1 (10,0-14,4) 9,3 (7,8-10,7) 13,3 (11,4-14,9) 10,0 (8,4-11,9) Log rank p-value*a 0,020 0,051 Tempo della progressione tumorale mediano (mesi) (95% CI) 5,7 (4,9-6,5) 3,9 (2,8-4,4) 6,1 (5,3-7,0) 3,9 (2,8-4,5) Log rank p-value* a 0,001 0,008 Tempo al fallimento del trattamento (mesi) (95% IC) 4,5 (3,9-4,9) 2,7 (2,1-2,9) 4,7 (4,3-5,6) 2,7 (2,2-3,1) Log rank p-value* a 0,001 0,001 Percentuale di risposta globale** b (95% CI) 41,3% (34,8-48,1) 16,7% (12,0-22.2) 45,5% (37,8-53,4) 19,6% (13,8-26,6) Fisher's exact p-value* a <0,001 <0,001 Abbreviazione: IC = intervallo di confidenza *a p-value riferito al confronto tra i due bracci. **b Nel braccio Pemetrexed /cisplatino, randomizzati e trattati (N = 225) e integrati per tutta la durata del trattamento (N = 167) E’ stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente specifici (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio pemetrexed/cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino (218 pazienti) utilizzando la Lung Cancer Symptom Scale. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare. La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio pemetrexed/cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel corso del tempo nel braccio di controllo. Esistono dati clinici limitati sui pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con pemetrexed da solo. Pemetrexed alla dose di 500 mg/m2 è stato studiato come singolo farmaco su 64 pazienti con mesotelioma pleurico maligno non pretrattati. La percentuale di risposta complessiva è stata del 14,1 %. NSCLC, trattamento di seconda linea Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed verso docetaxel su pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8,3 mesi per pazienti trattati con pemetrexed (Intent to Treat pazienti n = 283) e di 7,9 mesi per pazienti trattati con docetaxel (ITT n = 288). Una precedente chemioterapia non includeva pemetrexed. Un’analisi dell’impatto dell’istologi

35 del carcinoma polmonare non a piccole cellule sull’effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale (OS) è risultata a favore di pemetrexed rispetto a docetaxel per gli istotipi a predominanza non squamosa (n = 399; 9,3 verso 8,0 mesi, HR corretto = 0,78; 95 % IC = 0,61 - 1.00, p = 0,047) ed è risultata a favore di docetaxel per gli istotipi squamosi (n = 172; 6,2 verso 7,4 mesi, HR corretto = 1,56; 95 % IC = 1,08 – 2,26, p = 0,018). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di pemetrexed, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i sottogruppi istologici. Dati clinici limitati ottenuti da un singolo studio controllato, randomizzato, di fase 3, suggeriscono che i dati di efficacia (OS, sopravvivenza libera da progressione (PFS)) di pemetrexed sono simili tra i pazienti precedentemente pretrattati con docetaxel (n = 41) ed i pazienti che non sono stati precedentemente trattati con docetaxel (n = 540). Tabella 6 Efficacia di pemetrexed vs docetaxel in NSCLC - Popolazione ITT Pemetrexed Docetaxel Sopravvivenza (mesi)  Mediana (m)  95% CI per mediana  HR  95% CI for HR  p-value (HR) di non inferiorità (n = 283) 8,3 (7,0-9,4) (n = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 Sopravvivenza libera da progressione (mesi)  Mediana  HR (95% CI) (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0,97 (0,82-1,16) Tempo al fallimento del trattamento (TTTF - mesi)  Mediana  HR (95% CI) (n = 283) 2,3 (n = 288) 2,1 0,84 (0,71-0,997) Risposta (n: valutabili per risposta)  Percentuale di risposta (%) (95% CI)  Stabilità di malattia (%) (n = 264) 9,1 (5,9-13,2) 45,8 (n = 274) 8,8 (5,7-12,8) 46,4 Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; N = grandezza della popolazione totale. NSCLC, trattamento di prima linea Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso gemcitabina più cisplatino su pazienti non pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIb o IV) ha mostrato che pemetrexed più cisplatino (popolazione Intent-to-Treat [ITT] n = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’efficacia clinica simile a quella di gemcitabina più cisplatino (ITT n = 863) nella OS (hazard ratio corretto 0,94; 95 % IC 0,84 – 1,05). Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. L’analisi primaria di efficacia si basava sulla popolazione ITT. Anche le analisi di sensibilità dei principali obiettivi di efficacia sono state valutate sulla popolazione Protocol Qualified (PQ). Le analisi di efficacia che utilizzano la popolazione PQ sono coerenti con le analisi sulla popolazione ITT e supportano la non inferiorità di PC verso GC. La PFS ed il tasso di risposte obiettive sono risultate simili tra i due bracci di trattamento: la PFS mediana era di 4,8 mesi per pemetrexed più cisplatino rispetto ai 5,1 mesi per gemcitabina più cisplatino (hazard ratio corretto 1,04; 95 % IC 0,94 – 1,15), ed il tasso di risposte obiettive era del 30,6 % (95 % IC 27,3 – 33,9) per pemetrexed più cisplatino rispetto a 28,2% (95 % IC 25,0

36 – 31,4) per gemcitabina più cisplatino. I dati di PFS sono stati parzialmente confermati da una revisione indipendente (400/1.725 pazienti sono stati selezionati in maniera casuale per la revisione). Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule l’analisi dell’impatto dell’istologia sulla OS ha dimostrato differenze clinicamente significative a seconda del tipo istologico, vedere la tabella qui di seguito. Tabella 7 Efficacia di pemetrexed + cisplatino vs. gemcitabina + cisplatino come trattamento di prima linea del NSCLC - Popolazione ITT e sottogruppi istologici. Popolazione ITT e sottogruppi istologici Sopravvivenza globale media in mesi (95% IC) Hazard ratio corretto (HR) (95% CI) Superiorità p-value Pemetrexed + Cisplatino Gemcitabina + Cisplatino Popolazione ITT (N = 1725) 10,3 (9,8 – 11,2) N=862 10,3 (9,6 – 10,9) N=863 0,94a (0,84 – 1,05) 0,259 Adenocarcinoma (N=847) 12,6 (10,7 – 13,6) N=436 10,9 (10,2 – 11,9) N=411 0,84 (0,71–0,99) 0,033 Grandi cellule (N=153) 10,4 (8,6 – 14,1) N=76 6,7 (5,5 – 9,0) N=77 0,67 (0,48–0,96) 0,027 Altri (N=252) 8,6 (6,8 – 10,2) N=106 9,2 (8,1 – 10,6) N=146 1,08 (0,81–1,45) 0,586 Cellule squamose (N=473) 9,4 (8,4 – 10,2) N=244 10,8 (9,5 – 12,1) N=229 1,23 (1,00–1,51) 0,050 Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; N = dimensione della popolazione globale. a Statisticamente significativo per la non-inferiorità, con l’intero intervallo di confidenza per l’HR abbondantemente sotto il margine di non-inferiorità di 1,17645 (p <0,001). Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza globale in base all’istologia Abbreviazioni: PC = pemetrexed + cisplatino; GC = gemcitabina + cisplatino Non sono state osservate differenze clinicamente significative relativamente al profilo di sicurezza di pemetrexed più cisplatino all’interno dei sottogruppi istologici.

I pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno richiesto un minor numero di trasfusioni (16,4% verso 28,9 %, p < 0,001), trasfusioni di globuli rossi (16,1 % verso 27,3 %, p <0,001) e trasfusioni di piastrine (1,8 % verso 4,5 %, p = 0,002). Si sono rese inoltre necessarie un minor numero di somministrazioni di eritropoietina/darbepoietina (10,4 % verso 18,1 %, p <0,001), GCSF/GM-CSF (3,1 % verso 6,1 %, p = 0,004), e ferro derivati (4,3 % verso 7,0 %, p = 0,021). NSCLC, trattamento di mantenimento JMEN Uno studio di Fase 3 (JMEN) controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed associato alla miglior terapia di supporto (BSC) (n = 441) con l’efficacia e la sicurezza del trattamento con placebo associato alla BSC (n = 222) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) che non hanno progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea contenente cisplatino o carboplatino in associazione con gemcitabina, paclitaxel, o docetaxel. Nella prima linea di terapia con doppio farmaco non era contenuto pemetrexed. Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. I pazienti hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal tempo di randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 3,5 cicli di placebo. Un totale di 213 pazienti (48,3%) hanno completato ≥ 6 cicli e un totale di 103 pazienti (23,4%) hanno completato ≥ 10 cicli di trattamento con pemetrexed. Lo studio ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento della PFS statisticamente significativo nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 581, popolazione riesaminata indipendentemente; mediana di 4,0 mesi e 2,0 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,60, 95% IC: 0,49-0,73, p < 0,00001). La valutazione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. La sopravvivenza globale (OS) mediana dell’intera popolazione (n = 663) è stata di 13,4 mesi per il braccio pemetrexed e 10,6 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,79 (95% IC: da 0,65 a 0,95; p = 0,01192). Nello studio JMEN è stata osservata una differenza nell’efficacia in accordo all’istologia del NSCLC, coerentemente con altri studi con pemetrexed. Per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 430, popolazione riesaminata indipendentemente) la PFS mediana è stata di 4,4 mesi per il braccio pemetrexed e di 1,8 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,47, 95% IC: 0,37-0,60, p = 0,00001. La OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 481) è stata di 15,5 mesi per il braccio pemetrexed e di 10,3 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,70, 95% IC: 0,56-0,88, p = 0,002). Aggiungendo anche la fase d’induzione, la OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 18,6 mesi per il braccio pemetrexed e di 13,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio =0,71, 95% IC: 0,56-0,88, p = 0,002). I risultati della PFS e della OS in pazienti con istotipi squamosi non suggerivano alcun vantaggio per pemetrexed rispetto a placebo. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti osservate per il profilo di sicurezza di pemetrexed all’interno dei sottogruppi istologici. JMEN: Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e per l

38 sopravvivenza globale (OS) di pemetrexed rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose: PARAMOUNT Uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (PARAMOUNT), ha comparato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con pemetrexed in mantenimento più BSC (n = 359) con quelle del trattamento con placebo più BSC (n = 180) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose che non ha progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea con pemetrexed in combinazione con cisplatino. Dei 939 pazienti trattati in induzione con pemetrexed più cisplatino, 539 pazienti sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento con pemetrexed o placebo. Dei pazienti randomizzati, il 44,9% ha ottenuto una risposta completa/parziale e il 51,9% stabilità di malattia, dopo induzione con pemetrexed più cisplatino. Tutti i pazienti randomizzati al trattamento di mantenimento dovevano avere un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. Il tempo mediano dall’inizio della terapia di induzione con pemetrexed più cisplatino all’inizio del mantenimento è stato di 2,96 mesi sia nel braccio pemetrexed che nel braccio placebo. I pazienti randomizzati hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal momento della randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 4 cicli di placebo. Un totale di 169 pazienti (47,1%) ha completato ≥ 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed, rappresentando almeno 10 cicli totali di pemetrexed. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento statisticamente significativo della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 472, popolazione sottoposta a valutazione indipendente; mediana di 3,9 mesi e 2,6 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). La valutazione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. Per i pazienti randomizzati, quando misurati dall’inizio del trattamento di pemetrexed più cisplatino in prima linea (induzione), la PFS mediana rilevata dallo sperimentatore è stata di 6,9 mesi per il braccio pemetrexed e 5,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,59 95% IC = 0,47-0,74). Dopo induzione con pemetrexed più cisplatino (4 cicli), il trattamento con pemetrexed ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispett

39 al trattamento con placebo (mediana 13,9 mesi versus 11.0 mesi, Hazard ratio=0,78, 95%IC=0,64-0,96, p=0,0195). Al momento dell’analisi finale di sopravvivenza il 28,7% dei pazienti nel braccio pemetrexed era vivo o perso al follow-up rispetto al 21,7% nel braccio con placebo. L’effetto relativo del trattamento con pemetrexed era coerente in tutti i sottogruppi (comprendenti stadio di malattia, risposta al trattamento d’induzione, performance status secondo la scala ECOG, status di fumatore, genere, istologia ed età), e simile a quello osservato nell’analisi complessiva della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS). I tassi di sopravvivenza ad 1 e 2 anni per i pazienti trattati con pemetrexed sono risultati rispettivamente 58% e 32% rispetto a 45% e 21% per i pazienti trattati con placebo. Dall’inizio del trattamento di prima linea con pemetrexed più cisplatino (induzione), la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata 16,9 mesi per i pazienti nel braccio pemetrexed e 14 mesi per i pazienti nel braccio placebo (hazard ratio=0,78, 95%IC=0,64-0,96). La percentuale di pazienti che hanno ricevuto un trattamento successivo a quello in studio è stato il 64,3% di quelli nel braccio pemetrexed e il 71,7% di quelli nel braccio placebo. PARAMOUNT: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) per la continuazione di pemetrexed in mantenimento rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (misurata dalla randomizzazione) I profili di sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed nei due studi JMEN e PARAMOUNT sono risultati essere simili. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente pemetrexed in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed come singolo farmaco sono state valutate in 426 pazienti oncologici, con una diversità di tumori solidi, a dosi tra 0,2 e 838 mg/m2 somministrate per infusione in un periodo di 10 minuti. Distribuzion

Il pemetrexed ha un volume di distribuzione allo steady-state di 9 L/m2 . Studi in vitro indicano che il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l’81 %. Il legame non è particolarmente modificato da gradi variabili di insufficienza renale. Biotrasformazione Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. Eliminazione Il pemetrexed viene principalmente eliminato nelle urine, con il 70% - 90 % della dose somministrata che è ritrovata immodificata nelle urine nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Gli studi in vitro indicano che il pemetrexed è eliminato attivamente dal trasportatore degli anioni organici OAT3. La clearance totale sistemica del pemetrexed è di 91,8 ml/min e l’emivita di eliminazione plasmatica è 3,5 ore in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina di 90 ml/min). La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta essendo pari al 19,3 %. Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla co-somministrazione di cisplatino. L’integrazione di acido folico per via orale e vitamina B12 per via intramuscolare non influenza la farmacocinetica del pemetrexed. Linearità / non linearità L’esposizione totale sistemica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica del pemetrexed aumentano in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica di pemetrexed è costante durante i cicli di trattamento multipli.

5.3 Dati prelinici di sicurezza

La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione dell’attività fetale, una riduzione del peso del feto, un’incompleta ossificazione di alcune strutture scheletriche e la fissurazione del palato. La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare. Uno studio condotto sul cane beagle, somministrando per 9 mesi boli endovenosi di pemetrexed, ha evidenziato alterazioni testicolari (degenerazione/necrosi dell’epitelio seminifero). Ciò suggerisce che il pemetrexed possa alterare la fertilità maschile. L’effetto sulla fertilità femminile non è stato studiato. Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogenico nel test in vivo sul micronucleo nel topo. Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogenico di pemetrexed.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degi eccipienti

Mannitolo (E421) Acido cloridrico (E507) (regolatore di pH) Trometamolo (regolatore di pH)

6.2 Incompatibilità

Pemetrexed è incompatibile fisicamente con i solventi che contengono calcio, compresi Ringer lattato per preparazioni iniettabili e Ringer per preparazioni iniettabili. In assenza di altri studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Pemetrexed Fresenius Kabi contiene trometamolo come eccipiente. Il trometamolo è incompatibile con il cisplatino con conseguente degradazione del cisplatino. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Le linee per somministrazione endovenosa devono essere lavate dopo la somministrazione di Pemetrexed Fresenius Kabi.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 2 anni. Soluzioni ricostituite e per infusione Se preparate come indicato, le soluzioni di Pemetrexed Fresenius Kabi ricostituite e per infusione non contengono conservanti antimicrobici. La stabilità chimica e fisica durante l’uso delle soluzioni di pemetrexed ricostituite è stata dimostrata per 24 ore a temperatura refrigerata. Per le soluzioni per infusione di pemetrexed, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 21 giorni a temperatura refrigerata e per 7 giorni a 25°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C a meno che la diluizione non avvenga in condizioni controllate e validate di asepsi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I, trasparente, incolore, con tappo in gomma clorobutilica da 20 mm e sigillo a trappo in alluminio blu, contenente 500 mg di pemetrexed. Confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

- Durante la ricostituzione e l’ulteriore diluizione del pemetrexed per la somministrazione dell’infusione endovenosa usare le tecniche di asepsi. - Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Pemetrexed Fresenius Kabi necessari. Ogni flaconcino contiene un eccesso di pemetrexed per facilitare l’erogazione della quantità indicata in etichetta. - Ricostituire i flaconcini da 500 mg con 20 ml di soluzione di glucosio 5% per infusione endovenosa per ottenere una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed. Scuotere con delicatezza ogni flaconcino finché la polvere non è completamente solubilizzata. La soluzione così ottenuta è limpida ed è variabile da incolore a giallo o gialloverde senz

42 influenzare negativamente la qualità del prodotto. Il pH della soluzione ricostituita è tra 6,6 e 7,8. E’necessaria un’ulteriore diluizione. - L’appropriato volume di soluzione ricostituita di pemetrexed deve essere ulteriormente diluito fino ad un volume di 100 ml con una soluzione di glucosio 5% per infusione endovenosa, senza conservanti e somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti. - Le soluzioni d’infusione di pemetrexed preparate come sopra indicato sono compatibili con sacche per infusione e set per la somministrazione rivestiti in polivinilcloruro e poliolefine. - Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore. Non eseguire la somministrazione se viene osservata presenza di particelle. - Le soluzioni di pemetrexed sono esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Precauzioni per la preparazione e la somministrazione Come con altri agenti antitumorali potenzialmente tossici, deve essere usata cautela nel maneggiare e preparare le soluzioni per l’infusione di pemetrexed. E’ raccomandato l’uso dei guanti. Se una soluzione di pemetrexed entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se soluzioni di pemetrexed entrano in contatto con mucose, lavare accuratamente con acqua. Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con medicinali citostatici. Il pemetrexed non è vescicante. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di stravaso di pemetrexed che non sono stati considerati gravi dallo sperimentatore. Lo stravaso deve essere gestito secondo le procedure standard come per altri agenti non vescicanti.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d. Höhe Germania

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 22 luglio 2016. Data del rinnovo più rcente: 21 Aprile 2021

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di concentrato contiene 25 mg di pemetrexed (come pemetrexed diacido). Un flaconcino con 4 ml di concentrato contiene 100 mg di pemetrexed (come pemetrexed diacido). Un flaconcino con 20 ml di concentrato contiene 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed diacido). Un flaconcino con 40 ml di concentrato contiene 1000 mg di pemetrexed (come pemetrexed diacido). Eccipiente con effetto noto Un flaconcino con 4 ml di concentrato contiene 964 mg di idrossipropilbetadex Un flaconcino con 20 ml di concentrato contiene 4820 mg di idrossipropilbetadex Un flaconcino con 40 ml di concentrato contiene 9640 mg di idrossipropilbetadex Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Il concentrato è una soluzione da incolore a leggermente giallastra o giallo-verdastra. Il pH è compreso tra 6.8 e 7.8.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Mesotelioma pleurico maligno Pemetrexed Fresenius Kabi in associazione con cisplatino è indicato nel trattamento chemioterapico di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile. Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Pemetrexed Fresenius Kabi in associazione con cisplatino è indicato come prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino (vedere paragrafo 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi è indicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale. Posologia Pemetrexed Fresenius Kabi in associazione con cisplatino La dose raccomandata di Pemetrexed Fresenius Kabi è di 500 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose di cisplatino raccomandata è di 75 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione in 2 ore, circa 30 minuti dopo aver completato l’infusione di pemetrexed il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto cisplatino (vedere il paragrafo 6.2 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cisplatino per le specifiche raccomandazioni sulla somministrazione). Pemetrexed Fresenius Kabi in monoterapia Nei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente chemioterapia, la dose raccomandata di Pemetrexed Fresenius Kabi è di 500 mg/m2 di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Schema di premedicazione Per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di pemetrexed. Il corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone somministrato per via orale due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre la tossicità, i pazienti trattati con pemetrexed devono inoltre ricevere un’integrazione vitaminica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi). Almeno cinque dosi di acido folico devono essere assunte nei sette giorni che precedono la prima dose di pemetrexed e l’integrazione deve continuare durante l’intero periodo di terapia e per 21 giorni dopo l’ultima dose di pemetrexed. I pazienti devono inoltre ricevere un’iniezione intramuscolare di vitamina B12 (1000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di pemetrexed e successivamente una volta ogni tre cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate lo stesso giorno di pemetrexed. Monitoraggio I pazienti che ricevono pemetrexed devono essere sottoposti prima di ogni somministrazione ad un controllo con un esame ematologico completo, comprendente la conta leucocitaria con formula (WCC) e la conta piastrinica. Prima della somministrazione di ogni chemioterapia devono essere effettuati gli esami chimici ematologici per valutare la funzionalità renale ed epatica. Prima di iniziare un ciclo di chemioterapia, è necessario che i pazienti abbiano i seguenti valori: la conta totale dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500 cellule/mm3 e le piastrine devono essere ≥ 100.000 cellule/mm3 . La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min.

La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale. La fosfatasi alcalina (AP), l’aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e l’alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) devono essere ≤ 3 volte il limite superiore del valore normale. Fosfatasi alcalina, AST e ALT ≤ 5 volte il limite superiore del valore normale sono accettabili se il fegato è sede di metastasi. Aggiustamenti della dose Gli aggiustamenti della dose all’inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta ematologica al nadir o al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia. Il trattamento può essere ritardato per consentire un periodo sufficiente di recupero. Una volta che i pazienti si sono ristabiliti, devono essere sottoposti di nuovo al trattamento secondo le linee guida indicate nelle Tabelle 1, 2 e 3 che sono applicabili per Pemetrexed Fresenius Kabi usato come singolo farmaco o in associazione con cisplatino. Tabella 1 – Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Tossicità ematologica ANC al nadir < 500 /mm3 e piastrine al nadir ≥ 50.000 /mm3 75 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino) Piastrine al nadir < 50.000 /mm3 indipendentemente dall’ ANC al nadir 75 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino) Piastrine al nadir < 50.000/mm3 associato a sanguinamentoa , indipendentemente dall’ ANC al nadir 50 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino) a sanguinamento ≥ di Grado 2 in accordo con i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998). Se i pazienti sviluppano tossicità non-ematologiche ≥ al grado 3 (neurotossicità esclusa), Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere sospeso fino a quando non ritorna un valore inferiore o uguale a quello che il paziente aveva prima della terapia. Il trattamento deve essere ricominciato secondo le linee guida indicate nella Tabella 2. Tabella 2 – Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino-Tossicità non ematologica a, b Dose di pemetrexed (mg/m2 ) Dose di cisplatino (mg/m2 ) Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 eccetto mucosite 75% della dose precedente 75% della dose precedente Qualsiasi diarrea che ha richiesto ospedalizzazione (indipendentemente dal grado) o diarrea di grado 3 o 4 75% della dose precedente 75% della dose precedente Mucosite di grado 3 o 4 50% della dose precedente 100% della dose precedente a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Neurotossicità esclusa In caso di neurotossicità, l’aggiustamento della dose raccomandata per Pemetrexed Fresenius Kabi e cisplatino è descritta nella Tabella 3. I pazienti devono interrompere la terapia se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.

Tabella 3 - Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino -Neurotossicità Grado CTC a Dose di pemetrexed (mg/m2 ) Dose di cisplatino (mg/m2 ) 0-1 100 % della dose precedente 100 % della dose precedente 2 100 % della dose precedente 50 % della dose precedente a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) Il trattamento con Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere interrotto se un paziente manifesta una qualsiasi tossicità ematologica o non-ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4. Popolazioni speciali Anziani Negli studi clinici, non c’è stata evidenza che pazienti di età pari o superiore a 65 anni siano ad aumentato rischio per le reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pemetrexed Fresenius Kabi nella popolazione pediatrica con mesotelioma pleurico maligno e con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Pazienti con insufficienza renale (Formula standard di cockcroft e gault oppure metodo per il calcolo della filtrazione glomerulare misurata con Tc99m-DPTA) Pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato per escrezione renale. Negli studi clinici, pazienti con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltre a quelli raccomandati per tutti i pazienti. Non esistono dati sufficienti sull’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min; pertanto l’uso di pemetrexed non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza epatica Non sono state identificate relazioni tra la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia, non sono stati specificatamente studiati pazienti con insufficienza epatica, come quelli con bilirubina ≥ 1,5 volte il limite superiore del valore normale e/o con aminotransferasi ≥ 3,0 volte il limite superiore del valore normale (in assenza di metastasi epatica) o ≥ 5,0 volte il limite superiore del valore normale (in presenza di metastasi epatica). Modo di somministrazione Pemetrexed Fresenius Kabi è per uso endovenoso. Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Per le precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione di Pemetrexed Fresenius Kabi e per le istruzioni sulla diluizione di Pemetrexed Fresenius Kabi prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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4.3 Contraindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è di solito la tossicità dose limitante. I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione durante la terapia e il pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti finché la conta totale dei neutrofili (ANC) non ritorna ≥ 1500 cellule/mm3 e la conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3 . Le riduzioni di dose per i cicli successivi sono in base all’ANC al nadir, alla conta piastrinica e al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2). Quando è stato somministrato un pretrattamento con acido folico e vitamina B12 sono state riportate una tossicità inferiore e una riduzione delle tossicità non-ematologica ed ematologica di grado 3/4, quali neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4. Pertanto, a tutti i pazienti trattati con pemetrexed devono essere date istruzioni per prendere acido folico e vitamina B12 come misura profilattica per ridurre la tossicità correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide. Il pretrattamento con desametasone (o farmaco equivalente) può ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.2). E’stato studiato un numero insufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min. Pertanto, l’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) devono evitare di assumere i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/die) nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata idonei alla terapia con pemetrexed i FANS con lunga emivita di eliminazione devono essere interrotti almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Gravi eventi renali, compresa insufficienza renale acuta, sono stati riportati con pemetrexed da solo o in associazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui questi eventi si sono verificati presentava fattori di rischio per lo sviluppo di eventi renali tra cui disidratazione, preesistente ipertensione o diabete. Diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale sono stati riportati anche in ambito post-marketing con pemetrexed da solo o con altri agenti chemioterapici. La maggior parte di questi eventi si è risolta dopo la sospensione di pemetrexed. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per necrosi tubulare acuta, ridotta funzionalità renale e segni e sintomi di diabete insipido nefrogenico (ad es. Ipernatriemia).

L’effetto sul pemetrexed dell’accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non è definito completamente. Uno studio di fase 2 con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido con accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti senza raccolte di liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed deve essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe non essere necessario. È stata osservata grave disidratazione a seguito della tossicità gastrointestinale di pemetrexed somministrato in associazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto il trattamento. Gravi eventi cardiovascolari, compreso infarto del miocardio, ed eventi cerebrovascolari sono stati riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.8). L’immunodepressione è comune nei pazienti con neoplasia. Di conseguenza, l’uso contemporaneo di vaccini vivi attenuati non è raccomandato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Il pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico. Ai maschi sessualmente maturi si consiglia di non procreare durante il trattamento e nei 3 mesi successivi. Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza. A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento. Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con pemetrexed e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Casi di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l'infusione di pemetrexed. Deve essere posta particolare attenzione a questi pazienti, così come all'uso di altri agenti radiosensibilizzanti. Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti. Nei pazienti con disfunzione renale da moderata a grave può verificarsi accumulo di ciclodestrine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare. La somministrazione contemporanea di farmaci nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. E’ consigliata cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente. La somministrazione contemporanea di pemetrexed con inibitori di OAT3 (organic anion transporter 3, OAT3) (per es. probenecid, penicillina, inibitori della pompa protonica (IPP))

49 determina una clearance ritardata del pemetrexed. Si raccomanda cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), dosi elevate di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die) ed acido acetilsalicilico a dosi più elevate (≥ 1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il verificarsi delle reazioni avverse del pemetrexed. Pertanto, si raccomanda cautela nel somministrare dosi più elevate di FANS o acido acetilsalicilico contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min). In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) la somministrazione contemporanea di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi più alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, come piroxicam o rofecoxib, la co-somministrazione con pemetrexed in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria la co-somministrazione di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non avrebbe causato un’inibizione clinicamente significativa della clearance metabolica dei farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2. Interazioni comuni a tutti i citotossici: A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’uso di una terapia anticoagulante. Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’elevata variabilità intraindividuale della coagulazione nel corso delle malattie e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio). Uso contemporaneo controindicato Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). Uso contemporaneo non raccomandato Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l’uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito fatale. Il rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa della malattia sottostante. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/ Contraccezione negli uomini e nelle donne Pemetrexed può avere effetti geneticamente dannosi. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento con pemetrexed e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento. Ai maschi sessualmente maturi si consiglia di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento e nei 3 mesi successivi.

Gravidanza Non esistono dati sull’uso del pemetrexed in donne in gravidanza, ma il pemetrexed come altri antimetaboliti si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il pemetrexed non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, dopo un’attenta valutazione dei bisogni della madre e del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se il pemetrexed viene secreto nel latte umano e non possono essere escluse reazioni avverse nei bambini allattati al seno. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con pemetrexed (vedere paragrafo 4.3). Fertilità A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. È stato tuttavia riportato che pemetrexed causa affaticamento. Pertanto, se questo evento si verifica, i pazienti devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comunemente riportati correlati a pemetrexed, quando usato in monoterapia o in associazione, sono la soppressione della funzione del midollo osseo che si manifesta con anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; tossicità gastrointestinali che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderabili includono tossicità renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, eruzione cutanea, infezione/sepsi e neuropatia. Eventi osservati raramente includono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 4 elenca gli eventi evversi al farmaco indipendentemente dalla causalità, associati a pemetrexed usato in monoterapia o in terapia combinata con cisplatino, provenienti da studi pivotal registrativi (JMCH, JMEI, JMDB, JMEN and PARAMOUNT) e dal periodo postmarketing. Le ADRs (reazioni avverse al farmaco) sono elencate in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < essere stimata sulla base dei dati disponibili-segnalazioni spontanee). All’interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4. Frequenza di eventi avversi al farmaco di tutti i gradi indipendentemente dalla causalità dagli studi registrativi pivotal: JMEI (pemetrexed vs docetaxel), JMDB (pemetrexed e cisplatino verso gemcitabina e cisplatino, JMCH (pemetrexed più cisplatino verso cisplatino), JMEN e PARAMOUNT (pemetrexed più migliore terapia di supporto verso placebo più migliore terapia di supporto) e dal periodo post marketing. Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Molto comune Comune Non Comune Raro Molto raro Non noto Infezioni e infestazioni Infezionea Faringite Sepsib Dermoipodermite Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Leucopenia Diminuzione dell’emoglo bina Neutropenia febbrile Diminuzione della conta piastrinica Pancitopenia Anemia emolitica autoimmune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico Patologie del metabolismo e della nutrizione Deidratazione Patologie del sistema nervoso Disturbi del gusto Neuropatia motoria periferica Neuropatia sensitiva periferica Vertigini Accidente cerebrovascola re Ictus ischemico Emorragia intracranica Patologie dell’occhio Congiuntivite Occhio secco Aumento della lacrimazione Cheratocongiun tivite secca Edema della palpebra Malattia della superficie oculare Patologie cardiache Disturbi cardiaci Aritmia Angina Infarto cardiaco Malattia coronarica Aritmia sopraventricol are Patologie vascolari Ischemia periferica c Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Embolia Polmonare Polmonite interstizialeb

Patologie gastrointestinali Stomatite Anoressia Vomito Diarrea Nausea Dispepsia Costipazione Dolore addominale Emorragia Rettale Emorragia gastrointestina le Perforazione intestinale Esofagite Colitee Patologie epatobiliari Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento dell’aspartato aminotransferasi Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Esfoliazione della pelle Iperpigmentazion e Prurito Eritema multiforme Alopecia Orticaria Eritema Sindrome di StevensJohnson b Necrolisi epidermica tossicab Pemfigoide Dermatite bollosa Epidermolisi bollosa acquisita Edema eritematosof Pseudocellulit e Dermatite Eczema Prurigo Patologie renali e urinarie Diminuzione della clearance della creatinina Aumento della creatinina ematicae Insufficienza renale Diminuzione del grado di filtrazione glomerulare Diab ete insipi do nefro genic o Necr osi tubul are renal e Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Piressia Dolore Edema Dolore polmonare Infiammazione della mucosa Esami diagnostici Aumento dell

53 gamma glutamil transferasi Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Esofagite da radiazioni Polmonite da radiazioni Fenomeno di richiamo a con o senza neutropenia b in alcuni casi fatale c alcune volte porta alla necrosi delle estermità d con insufficienza respiratoria e osservato solo in combinazione con cisplatino f principalmente degli arti inferiori Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio riportati comprendono neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensitiva e reazione cutanea. Le complicazioni attese del sovradosaggio includono soppressione della funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono essere osservate infezione con o senza febbre, diarrea e/o mucosite. Nel caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conte ematiche e devono ricevere una terapia di supporto come richiesto. Nel trattamento del sovradosaggio da pemetrexed deve essere preso in considerazione l’uso di folinato di calcio/acido folinico.

5. Proprieta’ farmacocinetiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, analoghi dell’acido folico, codice ATC: L01BA04. Pemetrexed è un agente antifolato antitumorale multi-target che esplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare. Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamideribonucleotide-formil transferasi (GARFT) che sono enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina. Il pemetrexed è trasportato all’interno delle cellule sia per mezzo del carrier del folato ridotto che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato. Una volta all’interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate tramite l’enzima foli-poliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate sono trattenute nelle cellule e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT. La poliglutammazione è un processo tempo e concentrazion

54 dipendente che si verifica nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti normali. I metaboliti poliglutammati hanno un’emivita intracellulare maggiore che determina un’azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne. Efficacia clinica Mesotelioma EMPHACIS, uno studio di fase 3 in cieco, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso cisplatino su pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno, ha dimostrato che i pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2,8 mesi nella sopravvivenza mediana rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino. Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B12 sono state aggiunte alla terapia dei pazienti per ridurre la tossicità. L’analisi primaria di questo studio è stata condotta sulla popolazione di tutti i pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata ad un braccio di trattamento che riceveva il farmaco in studio (randomizzati e trattati). Un’analisi di sottogruppo è stata effettuata sui pazienti che avevano ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 durante l’intero periodo di terapia dello studio (integrati per tutta la durata del trattamento). I risultati di queste analisi di efficacia sono riassunti nella seguente tabella: Tabella 5 Efficacia di pemetrexed più cisplatino vs. cisplatino nel mesothelioma pleurico maligno Pazienti randomizzati e trattati Pazienti integrati per tutta la durata del trattamento Parametro di efficacia Pemetrexed / cisplatino (N = 226) Cisplatino (N = 222) Pemetrexed / cisplatino (N = 168) Cisplatino (N = 163) Sopravvivenza mediana globale (mesi) (95 % CI) 12,1 (10,0-14,4) 9,3 (7,8-10,7) 13,3 (11,4-14,9) 10,0 (8,4-11,9) Log rank p-value*a 0,020 0,051 Tempo della progressione tumorale mediano (mesi) (95% CI) 5,7 (4,9-6,5) 3,9 (2,8-4,4) 6,1 (5,3-7,0) 3,9 (2,8-4,5) Log rank p-valuea * 0,001 0,008 Tempo al fallimento del trattamento (mesi) (95% CI) 4,5 (3,9-4,9) 2,7 (2,1-2,9) 4,7 (4,3-5,6) 2,7 (2,2-3,1) Log rank p-valuea * 0,001 0,001 Percentuale di risposta globale**b (95% CI) 41,3% (34,8-48,1) 16,7% (12,0-22.2) 45,5% (37,8-53,4) 19,6% (13,8-26,6) Fisher's exact p-valuea * <0,001 <0,001 Abbreviazione: IC = intervallo di confidenza a * p-value riferito al confronto tra i due bracci.

55 **b Nel braccio pemetrexed /cisplatino, randomizzati e trattati (N = 225) e integrati per tutta la durata del trattamento (N = 167) E´ stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente specifici (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio pemetrexed/cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino (218 pazienti) utilizzando la Lung Cancer Symptom Scale. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare. La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio pemetrexed/cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel corso del tempo nel braccio di controllo. Esistono dati clinici limitati sui pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con pemetrexed da solo. Pemetrexed alla dose di 500 mg/m2 è stato studiato come singolo farmaco su 64 pazienti con mesotelioma pleurico maligno non pretrattati. La percentuale di risposta complessiva è stata del 14,1 %. NSCLC, trattamento di seconda linea Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed verso docetaxel su pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8,3 mesi per i pazienti trattati con pemetrexed (Intent to Treat pazienti n = 283) e di 7,9 mesi per i pazienti trattati con docetaxel (ITT n = 288). Una precedente chemioterapia non includeva pemetrexed. Un’analisi dell’impatto dell’istologia del carcinoma polmonare non a piccole cellule sull’effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale (OS) è risultata a favore di pemetrexed rispetto a docetaxel per gli istotipi a predominanza non squamosa (n = 399; 9,3 verso 8,0 mesi, HR corretto = 0,78; 95 % IC = 0,61 - 1.00, p = 0,047) ed è risultata a favore di docetaxel per gli istotipi squamosi (n = 172; 6,2 verso 7,4 mesi, HR corretto = 1,56; 95 % IC = 1,08 – 2,26, p = 0,018). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di pemetrexed, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i sottogruppi istologici. Dati clinici limitati ottenuti da un singolo studio controllato, randomizzato, di fase 3, suggeriscono che i dati di efficacia (OS, sopravvivenza libera da progressione (PFS)) di pemetrexed sono simili tra i pazienti precedentemente pretrattati con docetaxel (n = 41) ed i pazienti che non sono stati precedentemente trattati con docetaxel (n = 540). Tabella 6 Efficacia di pemetrexed vs docetaxel in NSCLC - Popolazione ITT Pemetrexed Docetaxel Sopravvivenza (mesi)  Mediana (m)  95% CI per mediana  HR  95% CI for HR  p-value (HR) di non inferiorità (n = 283) 8,3 (7,0-9,4) (n = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 Sopravvivenza libera da progressione (mesi)  Mediana  HR (95% CI) (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0,97 (0,82-1,16) Tempo al fallimento del trattamento (TTTF - mesi)  Mediana (n = 283) 2.3 (n = 288) 2.1 0.84 (0,71-0,997)

Pemetrexed Docetaxel  HR (95% CI) Risposta (n: valutabili per risposta)  Percentuale di risposta (%) (95% CI)  Stabilità di malattia (%) (n = 264) 9,1 (5,9-13,2) 45,8 (n = 274) 8,8 (5,7-12,8) 46,4 Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = grandezza della popolazione totale. NSCLC, trattamento di prima linea Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso gemcitabina più cisplatino su pazienti non pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIb o IV) ha mostrato che pemetrexed più cisplatino (popolazione Intent-To-Treat [ITT] n = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’efficacia clinica simile a quella di gemcitabina più cisplatino (ITT n = 863) nella OS (hazard ratio corretto 0,94; 95 % IC 0,84 – 1,05). Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. L’analisi primaria di efficacia si basava sulla popolazione ITT. Anche le analisi di sensibilità dei principali obiettivi di efficacia sono state valutate sulla popolazione Protocol Qualified (PQ). Le analisi di efficacia che utilizzano la popolazione PQ sono coerenti con le analisi sulla popolazione ITT e supportano la non inferiorità di AC verso GC. La PFS ed il tasso di risposte obiettive sono risultate simili tra i due bracci di trattamento: la PFS mediana era di 4,8 mesi per pemetrexed più cisplatino rispetto ai 5,1 mesi per gemcitabina più cisplatino (hazard ratio corretto 1,04; 95 % IC 0,94 – 1,15), ed il tasso di risposte obiettive era del 30,6 % (95 % IC 27,3 – 33,9) per pemetrexed più cisplatino rispetto a 28,2% (95 % IC 25,0 – 31,4) per gemcitabina più cisplatino. I dati di PFS sono stati parzialmente confermati da una revisione indipendente (400/1.725 pazienti sono stati selezionati in maniera casuale per la revisione). Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule l’analisi dell’impatto dell’istologia sulla OS ha dimostrato differenze clinicamente significative a seconda del tipo istologico, vedere la tabella qui di seguito. Tabella 7 Efficacia di pemetrexed + cisplatino vs. gemcitabina + cisplatino come trattamento di prima linea del NSCLC - Popolazione ITT e sottogruppi istologici. Popolazione ITT e sottogruppi istologici Sopravvivenza globale media in mesi (95% IC) Hazard ratio corretto (HR) (95% IC) Superiorità p-value Pemetrexed + Cisplatino Gemcitabina + Cisplatino Popolazione ITT (N = 1725) 10,3 (9,8 – 11,2) N=862 10,3 (9,6 – 10,9) N=863 0,94a (0,84 – 1,05) 0,259 Adenocarcinoma (N=847) 12,6 (10,7 – 13,6) N=436 10,9 (10,2 – 11,9) N=411 0,84 (0,71–0,99) 0,033 Grandi cellule (N=153) 10,4 (8,6 – 14,1) N=76 6,7 (5,5 – 9,0) N=77 0,67 (0,48–0,96) 0,027 Altri (N=252) 8,6 (6,8 – 10,2) N=106 9,2 (8,1 – 10,6) N=146 1,08 (0,81–1,45) 0,586

Popolazione ITT e sottogruppi istologici Sopravvivenza globale media in mesi (95% IC) Hazard ratio corretto (HR) (95% IC) Superiorità p-value Pemetrexed + Cisplatino Gemcitabina + Cisplatino Cellule squamose (N=473) 9,4 (8,4 – 10,2) N=244 10,8 (9,5 – 12,1) N=229 1,23 (1,00–1,51) 0,050 Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; N = dimensione della popolazione globale. a Statisticamente significativo per la non-inferiorità, con l’intero intervallo di confidenza per l’HR abbondantemente sotto il margine di non-inferiorità di 1.17645 (p <0.001). Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza globale in base all’istologia Abbreviazioni: PC= pemetrexed + cisplatino; GC= gemcitabina + cisplatino Non sono state osservate differenze clinicamente significative relativamente al profilo di sicurezza di pemetrexed più cisplatino all’interno dei sottogruppi istologici. I pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno richiesto un minor numero di trasfusioni (16,4% verso 28,9 %, p < 0,001), trasfusioni di globuli rossi (16,1 % verso 27,3 %, p <0,001) e trasfusioni di piastrine (1,8 % verso 4,5 %, p = 0,002). Si sono rese inoltre necessarie un minor numero di somministrazioni di eritropoietina/darbepoietina (10,4 % verso 18,1 %, p <0,001), GCSF/GM-CSF (3,1 % verso 6,1 %, p = 0,004), e ferro derivati (4,3 % verso 7,0 %, p = 0,021). NSCLC, trattamento di mantenimento JMEN Uno studio di Fase 3 (JMEN) controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed associato alla miglior terapia di supporto (BSC) (n = 441) con l’efficacia e la sicurezza del trattamento con placebo associato alla BSC (n = 222) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) che non hanno progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea contenente cisplatino o carboplatino in associazione con gemcitabina, paclitaxel, o docetaxel. Nella prima linea di terapia con doppio farmaco non era contenuto pemetrexed. Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. I pazienti hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fin

58 progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal tempo di randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 3,5 cicli di placebo. Un totale di 213 pazienti (48,3%) hanno completato ≥ 6 cicli e un totale di 103 pazienti (23,4%) hanno completato ≥ 10 cicli di trattamento con pemetrexed. Lo studio ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento della PFS statisticamente significativo nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 581, popolazione riesaminata indipendentemente; mediana di 4,0 mesi e 2,0 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,60, 95% IC: 0,49-0,73, p < 0,00001). La valutazione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. La sopravvivenza globale (OS) mediana dell’intera popolazione (n = 663) è stata di 13,4 mesi per il braccio pemetrexed e 10,6 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,79 (95% IC: da 0,65 a 0,95; p = 0,01192). Nello studio JMEN è stata osservata una differenza nell’efficacia in accordo all’istologia del NSCLC, coerentemente con altri studi con pemetrexed. Per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 430, popolazione riesaminata indipendentemente) la PFS mediana è stata di 4,4 mesi per il braccio pemetrexed e di 1,8 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,47, 95% IC: 0,37-0,60, p = 0,00001. La OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 481) è stata di 15,5 mesi per il braccio pemetrexed e di 10,3 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,70, 95% IC: 0,56-0,88, p = 0,002). Aggiungendo anche la fase d’induzione, la OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 18,6 mesi per il braccio pemetrexed e di 13,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio =0,71, 95% IC: 0,56-0,88, p = 0,002). I risultati della PFS e della OS in pazienti con istotipi squamosi non suggerivano alcun vantaggio per pemetrexed rispetto a placebo. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti osservate per il profilo di sicurezza di pemetrexed all’interno dei sottogruppi istologici. JEMEN: Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e per la sopravvivenza globale (OS) di pemetrexed rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose:

PARAMOUNT Uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (PARAMOUNT), ha comparato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con pemetrexed in mantenimento più BSC (n = 359) con quelle del trattamento con placebo più BSC (n = 180) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose che non ha progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea con pemetrexed in combinazione con cisplatino. Dei 939 pazienti trattati in induzione con pemetrexed più cisplatino, 539 pazienti sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento con pemetrexed o placebo. Dei pazienti randomizzati, il 44,9% ha ottenuto una risposta completa/parziale e il 51,9% stabilità di malattia, dopo induzione con pemetrexed più cisplatino. Tutti i pazienti randomizzati al trattamento di mantenimento dovevano avere un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. Il tempo mediano dall’inizio della terapia di induzione con pemetrexed più cisplatino all’inizio del mantenimento è stato di 2,96 mesi sia nel braccio pemetrexed che nel braccio placebo. I pazienti randomizzati hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal momento della randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 4 cicli di placebo. Un totale di 169 pazienti (47,1%) ha completato ≥ 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed, rappresentando almeno 10 cicli totali di pemetrexed. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento statisticamente significativo della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 472, popolazione sottoposta a valutazione indipendente; mediana di 3,9 mesi e 2,6 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,64, 95% IC = 0,51-0,81, p = 0,0002). La valutazione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. Per i pazienti randomizzati, quando misurati dall’inizio del trattamento di pemetrexed più cisplatino in prima linea (induzione), la PFS mediana rilevata dallo sperimentatore è stata di 6,9 mesi per il braccio pemetrexed e 5,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,59 95% IC = 0,47-0,74). Dopo induzione con pemetrexed più cisplatino (4 cicli), il trattamento con pemetrexed ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con placebo (mediana 13,9 mesi versus 11,0 mesi, Hazard ratio=0,78, 95%IC=0,64-0,96, p=0,0195). Al momento dell’analisi finale di sopravvivenza il 28,7% dei pazienti nel braccio pemetrexed era vivo o perso al follow-up rispetto al 21,7% nel braccio con placebo. L’effetto relativo del trattamento con pemetrexed era coerente in tutti i sottogruppi (comprendenti stadio di malattia, risposta al trattamento d’induzione, performance status secondo la scala ECOG, status di fumatore, genere, istologia ed età), e simile a quello osservato nell’analisi complessiva della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS). I tassi di sopravvivenza ad 1 e 2 anni per i pazienti trattati con pemetrexed sono risultati rispettivamente 58% e 32% rispetto a 45% e 21% per i pazienti trattati con placebo. Dall’inizio del trattamento di prima linea con pemetrexed più cisplatino (induzione), la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata 16,9 mesi per i pazienti nel braccio pemetrexed e 14 mesi per i pazienti nel braccio placebo (hazard ratio=0,78, 95%IC =0,64-0,96). La percentuale di pazienti che hanno ricevuto un trattamento successivo a quello in studio è stato il 64,3% di quelli nel braccio pemetrexed e il 71,7% di quelli nel braccio placebo. PARAMOUNT: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) per la continuazione di pemetrexed in mantenimento rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (misurata dalla randomizzazione)

I profili di sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed nei due studi JMEN e PARAMOUNT sono risultati essere simili. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente pemetrexed in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed come singolo farmaco sono state valutate in 426 pazienti oncologici, con una diversità di tumori solidi, a dosi tra 0,2 e 838 mg/m2 somministrate per infusione in un periodo di 10 minuti. Distribuzione Il pemetrexed ha un volume di distribuzione allo steady-state di 9 L/m2 . Studi in vitro indicano che il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l’81 %. Il legame non è particolarmente modificato da gradi variabili di insufficienza renale. Biotrasformazione Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. Eliminazione Il pemetrexed viene principalmente eliminato nelle urine, con il 70% - 90 % della dose somministrata che è ritrovata immodificata nelle urine nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Gli studi in vitro indicano che il pemetrexed è eliminato attivamente dal trasportatore degli anioni organici OAT3. La clearance totale sistemica del pemetrexed è di 91,8 ml/min e l’emivita di eliminazione plasmatica è 3,5 ore in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina di 90 ml/min). La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta essendo pari al 19,3 %. Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla co-somministrazione di cisplatino. L’integrazione di acido folico per via orale e vitamina B12 per via intramuscolare non influenza la farmacocinetica del pemetrexed.

Linearità / non linearità L’esposizione totale sistemica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica del pemetrexed aumentano in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica di pemetrexed è costante durante i cicli di trattamento multipli.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione dell’attività fetale, una riduzione del peso del feto, un’incompleta ossificazione di alcune strutture scheletriche e la fissurazione del palato. La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare. Uno studio condotto sul cane beagle, somministrando per 9 mesi boli endovenosi di pemetrexed, ha evidenziato alterazioni testicolari (degenerazione/necrosi dell’epitelio seminifero). Ciò suggerisce che il pemetrexed possa alterare la fertilità maschile. L’effetto sulla fertilità femminile non è stato studiato. Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogenico nel test in vivo sul micronucleo nel topo. Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogenico di pemetrexed.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Idrossipropilbetadex Acido cloridrico (E507) (regolatore di pH) Trometamolo (regolatore di pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Pemetrexed è incompatibile fisicamente con i solventi che contengono calcio, compresi Ringer lattato per preparazioni iniettabili e Ringer per preparazioni iniettabili. In assenza di altri studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Pemetrexed Fresenius Kabi contiene trometamolo come eccipiente. Il trometamolo è incompatibile con il cisplatino con conseguente degradazione del cisplatino. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Le linee per somministrazione endovenosa devono essere lavate dopo la somministrazione di Pemetrexed Fresenius Kabi.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 2 anni Soluzione per infusione La stabilità chimica e fisica durante l'uso della soluzione diluita è stata dimostrata per 21 giorni a temperatura refrigerata e 7 giorni a 25°C. Se preparate come indicato, le soluzioni per infusione di Pemetrexed Fresenius Kabi non contengono conservanti antimicrobici. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’us

62 sono di responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 ° C. Conservare il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg / 4 ml concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di vetro di tipo I, trasparente, incolore, con tappo in gomma da 20 mm e sigillato con sigillo di alluminio a strappo verde, contenente 4 ml di concentrato. Ogni confezione contiene un flaconcino. Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg / 20 ml concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di vetro di tipo I, trasparente, incolore, con tappo in gomma da 20 mm e sigillato con sigillo in alluminio a strappo blu, contenente 20 ml di concentrato. Ogni confezione contiene un flaconcino. Pemetrexed Fresenius Kabi 1.000 mg / 40 ml concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di vetro trasparente di tipo I, incolore, con tappo in gomma da 20 mm e sigillato con sigillo in alluminio a strappo rosso, contenente 40 ml di concentrato. Ogni confezione contiene un flaconcino. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

- Durante la diluizione del pemetrexed per la somministrazione dell’infusione endovenosa usare le tecniche di asepsi. - Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Pemetrexed Fresenius Kabi necessari. - Il volume appropriato di Pemetrexed Fresenius Kabi deve essere diluito a 100 ml con sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%) soluzione iniettabile o con glucosio al 5% per infusione endovenosa e somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 10 minuti. - Le soluzioni d’infusione di pemetrexed preparate come sopra indicato sono compatibili con sacche per infusione e set per la somministrazione rivestiti in polivinilcloruro e poliolefine. - Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore. Non eseguire la somministrazione se viene osservata presenza di particelle. - Le soluzioni di pemetrexed sono esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Precauzioni per la preparazione e la somministrazion

Come con altri agenti antitumorali potenzialmente tossici, deve essere usata cautela nel maneggiare e preparare le soluzioni per l’infusione di pemetrexed. E’ raccomandato l’uso dei guanti. Se una soluzione di pemetrexed entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se soluzioni di pemetrexed entrano in contatto con mucose, lavare accuratamente con acqua. Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con medicinali citostatici. Il pemetrexed non è vescicante. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di stravaso di pemetrexed che non sono stati considerati gravi dallo sperimentatore. Lo stravaso deve essere gestito secondo le procedure standard come per altri agenti non vescicanti.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else Kröner Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d. Höhe Germania

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/16/1115/003 EU/1/16/1115/004 EU/1/16/1115/005

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 22 luglio 2016 Data del rinnovo più recente: 21 Aprile 2021

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore (i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Germania Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. ul. Sienkiewicza 25, Kutno, 99-300, Polonia Fresenius Kabi FranceLouviers 6 rue du Rempart Louviers, 27400 Francia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: Riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento della sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il Piano di gestione del rischio aggiornato deve essere presentato:  Su richiesta dell’Agenzia Europea dei Medicinali;

66  Ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).