PEMETREXED MYLAN

Q: Chi produce PEMETREXED MYLAN?

PEMETREXED MYLAN e prodotto da MYLAN S.P.A..

Pemetrexed Mylan è un medicinale usato nel trattamento dei tumori. Pemetrexed Mylan è somministrato in associazione con cisplatino, un altro farmaco antitumorale, come trattamento per il mesotelioma pleurico maligno, una forma di tumore che interessa il tessuto di rivestimento dei polmoni, a pazienti che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia. Inoltre Pemetrexed Mylan in associazione con il cisplatino, viene somministrato per la terapia di prima linea in pazienti affetti da tumore polmonare in stadio avanzato.

Usato per: mesotelioma

Principio attivo: PEMETREXED · ATC L01BA04 · MYLAN S.P.A.

💊 Vedi alternative con lo stesso principio attivo

Prezzo e rimborsabilità

Fascia H — uso ospedaliero

Confezione	Fascia	Prezzo al pubblico	Rimborsato SSN	A tuo carico
PEMETREXED*1 flaconcino EV 20 ml 25 mg/ml	H	1362,41 €	—	fornito dall'ospedale

Il SSN rimborsa i medicinali di fascia A fino al prezzo di riferimento: l'eventuale differenza, se scegli un medicinale più costoso, resta a tuo carico insieme al ticket regionale (*variabile per Regione). I medicinali di fascia C sono a totale carico; quelli di fascia H sono forniti dall'ospedale. Stima indicativa — fonte AIFA, Liste di Trasparenza; fa fede il listino in farmacia.

Principio attivo: PEMETREXED

Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione

Dosaggio: 25 mg/ml CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA

Via di somministrazione: ENDOVENOSA

Titolare AIC: MYLAN S.P.A.

Codice ATC: L01BA04

Regime di fornitura: Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa

Foglietto ufficiale AIFA: Consulta sulla Banca Dati Farmaci AIFA

Medicinali equivalenti con lo stesso principio attivo

Questi medicinali contengono lo stesso principio attivo e possono essere usati come alternative, dopo il consiglio del farmacista:

· PEMETREXED MEDAC - MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE MBH

· PEMETREXED ACCORD - ACCORD HEALTHCARE, S.L.U.

· PEMETREXED EG - EG S.P.A.

· PEMETREXED AUROBINDO - EUGIA PHARMA (MALTA) LIMITED

· PEMETREXED SUN - SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (EUROPE) B.V.

· PEMETREXED EVER PHARMA - EVER VALINJECT GMBH

· PEMETREXED HIKMA - HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL) S.A.

· PEMETREXED FRESENIUS KABI - FRESENIUS KABI DEUTSCHLAND GMBH

· ALIMTA - ELI LILLY NEDERLAND B.V.

· PEMETREXED SANDOZ BV - SANDOZ BV

· ARMISARTE - ACTAVIS GROUP PTC EHF

· PEMETREXED GLENMARK - GLENMARK ARZNEIMITTEL GMBH

Verifica la disponibilita e il prezzo esatto presso la tua farmacia.

Rimborsabilita: Uso ospedaliero - fascia H - A CARICO DEL SSN AMBITO OSPED.

A cosa serve questo medicinale?

Contenuto della confezione e altre informazioni

Che cos’è Pemetrexed Mylan e a cosa serve Pemetrexed Mylan è un medicinale usato nel trattamento dei tumori. Pemetrexed Mylan è somministrato in associazione con cisplatino, un altro farmaco antitumorale, come trattamento per il mesotelioma pleurico maligno, una forma di tumore che interessa il tessuto di rivestimento dei polmoni, a pazienti che non hanno ricevuto una

precedente chemioterapia.

Inoltre Pemetrexed Mylan in associazione con il cisplatino, viene somministrato per la terapia di prima linea in pazienti affetti da tumore polmonare in stadio avanzato.

Pemetrexed Mylan può essere prescritto in caso di tumore polmonare in stadio avanzato se la malattia ha risposto al trattamento o se rimane per lo più invariata dopo la chemioterapia iniziale.

Inoltre Pemetrexed Mylan è un trattamento per pazienti affetti da tumore polmonare in stadio avanzato la cui malattia ha progredito dopo un precedente trattamento chemioterapico iniziale.

Cosa deve sapere prima di usarlo

Non usi Pemetrexed Mylan - se è allergico a pemetrexed o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo

medicinale (elencati al paragrafo 6).
- se sta allattando al seno; deve interrompere l’allattamento al seno durante il
trattamento con Pemetrexed Mylan.
- se è stato sottoposto recentemente o sta per essere sottoposto alla vaccinazione per
la febbre gialla.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico o al farmacista ospedaliero prima di ricevere Pemetrexed Mylan.

Se ha o ha avuto precedentemente problemi ai reni, lo riferisca al medico o al farmacista ospedaliero perché potrebbe non poter ricevere Pemetrexed Mylan .

Prima di ogni infusione, le saranno effettuati dei prelievi di sangue per valutare se ha una sufficiente funzionalità renale ed epatica e per controllare che abbia abbastanza cellule nel

sangue per ricevere Pemetrexed Mylan. Il medico può decidere di modificare la dose o ritardare il trattamento a seconda delle sue condizioni generali e se il numero di cellule nel suo sangue risultasse essere troppo basso. Inoltre, se sta ricevendo cisplatino, il medico si deve assicurare che lei sia adeguatamente idratato e che riceva un appropriato trattamento

prima e dopo aver ricevuto cisplatino per prevenire il vomito.

Se è stato sottoposto o dovrà essere sottoposto a trattamento radiante, lo comunichi al medico, poiché con Pemetrexed Mylan si può verificare una reazione precoce o ritardata dovuta al trattamento radiante.

Se è stato vaccinato recentemente, lo comunichi al medico, poiché con Pemetrexed Mylan questo potrebbe causare degli effetti dannosi.

Se ha una malattia cardiaca o una storia di malattia cardiaca, lo comunichi al medico. Se presenta un accumulo di liquidi intorno ai polmoni, il medico potrebbe decidere di rimuovere il liquido prima di somministrarle Pemetrexed Mylan.

Bambini e adolescenti Non esiste alcuna indicazione per un uso specificodi Pemetrexed Mylan nella popolazione pediatrica.

Altri medicinali e Pemetrexed Mylan Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, inclusi i medicinali acquistati senza prescrizione medica.

Informi il medico se sta assumendo un qualsiasi medicinale per il dolore o per un processo

infiammatorio (tumefazione), come i medicinali chiamati “farmaci antinfiammatori non steroidei” (FANS), compresi i medicinali acquistati senza prescrizione medica (come l’ibuprofene). Ci sono molti tipi di FANS con diversa durata di attività. In base alla data prevista per l’infusione di Pemetrexed Mylan e/o alla sua funzionalità renale, il medico dovrà

consigliarla su quali medicinali può assumere e quando può assumerli. Se non è sicuro, chieda al medico o al farmacista se qualcuno dei suoi medicinali è un FANS.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Gravidanza Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale. L’uso di Pemetrexed Mylan durante la gravidanza deve essere evitato. Il medico parlerà con lei sul potenziale rischio di assumere Pemetrexed Mylan durante la gravidanza. Le donne devono utilizzare un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con Pemetrexed Mylan.

Allattamento al seno Se sta allattando al seno, informi il medico. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Pemetrexed Mylan.

Fertilità Gli uomini sono avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento con Pemetrexed Mylan e fino ai 6 mesi successivi e quindi di usare un contraccettivo efficace durante il trattamento con Pemetrexed Mylan e per i 6 mesi successivi. Se desidera concepire un figlio

durante il trattamento o nei 6 mesi successivi, chieda consiglio al medico o al farmacista. Si consiglia di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

utilizza macchinari.

Come usarlo

Pemetrexed Mylan può indurre stanchezza. Faccia attenzione quando guida un veicolo o

La dose di Pemetrexed Mylan è 500 mg per ogni metro quadro di superficie corporea. La sua altezza e il suo peso vengono misurati per calcolare la sua superficie corporea. Il medi co userà questa superficie corporea per calcolare la dose giusta per lei. Questo dosaggio può essere aggiustato o il trattamento può essere ritardato a seconda dell’esame del sangue e delle sue condizioni generali. Un farmacista ospedaliero, un infermiere o un medico avrà

miscelato la soluzione di Pemetrexed Mylan con una soluzione di destrosio 5 % per preparazioni iniettabili prima di somministrargliela.

Riceverà Pemetrexed Mylan sempre per infusione in una vena. L’infusione durerà circa 10

minuti.

Quando Pemetrexed Mylan è usato in associazione con cisplatino Il medico o il farmacista ospedaliero calcolerà la dose di cui ha bisogno in base alla sua altezza e al suo peso. Anche il cisplatino viene somministrato per infusione in una vena, circa

30 minuti dopo che l’infusione di Pemetrexed Mylan è stata completata. L’infusione di cisplatino durerà circa 2 ore.

Di solito lei deve ricevere l’infusione una volta ogni 3 settimane.

Medicinali aggiuntivi

Corticosteroidi

Il medico le prescriverà compresse di steroidi (equivalenti a 4 milligrammi di desametasone due volte al giorno) che dovrà assumere il giorno prima, il giorno stesso e il giorno dopo il trattamento con Pemetrexed Mylan. Questo medicinale le viene dato per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee che possono verificarsi durante il trattamento antitumorale. Integratore vitaminico Il medico le prescriverà acido folico (vitamina) o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi) per via orale che deve assumere una volta al giorno

mentre è in trattamento con Pemetrexed Mylan. Deve assumerne almeno 5 dosi durante i sette giorni precedenti la prima dose di Pemetrexed Mylan. Deve continuare ad assumere l’acido folico per 21 giorni dopo l’ultima dose di Pemetrexed Mylan. Riceverà inoltre un’iniezione di vitamina B 12 (1000 microgrammi) nella settimana prima della somministrazione di Pemetrexed Mylan e poi circa ogni 9 settimane (corrispondenti a 3 cicli

di trattamento con Pemetrexed Mylan). La vitamina B 12 e l’acido folico le sono somministrati per ridurre i possibili effetti tossici del trattamento antitumorale.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Deve immediatamente contattare il medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Febbre o infezione (comune): se ha una temperatura corporea di 38°C o più alta, sudorazione o altri segni di infezione (poiché potrebbe avere meno globuli bianchi del normale che è molto comune). L’infezione (sepsi) può essere grave e potrebbe portare alla morte.  Se comincia ad avvertire dolore al torace (comune) o ad avere un aumento del battito cardiaco (non comune).  Se ha dolore, arrossamento, gonfiore o ferite in bocca (molto comune).

 Reazione allergica: se sviluppa eruzione cutanea (molto comune)/sensazione di bruciore o formicolio (comune), oppure febbre (comune). Raramente, le reazioni cutanee possono essere gravi e potrebbero portare alla morte.

Contatti il medico se compare una grave eruzione cutanea, o prurito, o si formano vesciche (sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi tossica epidermica).  Se avverte stanchezza, si sente svenire, si sente mancare facilmente il respiro o è pallido (poiché potrebbe avere meno emoglobina del normale che è molto comune).  Se presenta un sanguinamento dalle gengive, dal naso o dalla bocca o qualsiasi

sanguinamento che non tende a cessare, urine di colorazione rossastra o leggermente rosa, lividi imprevisti (poiché potrebbe avere meno piastrine del normale che è molto comune).  Se avverte una improvvisa mancanza di respiro, intenso dolore al torace o ha tosse con sangue nell’espettorato (non comune) (può indicare un coagulo di sangue nei

vasi sanguigni polmonari).

Gli effetti indesiderati con Pemetrexed Mylan possono comprendere:

Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 paziente su 10)  Basso numero di globuli bianchi  Basso livello di emoglobina (anemia)  Basso numero di piastrine  Diarrea  Vomito  Dolore, arrossamento, gonfiore o ferite in bocca  Nausea

Perdita dell’appetito  Affaticamento (stanchezza)  Eruzione cutanea  Perdita di capelli  Costipazione

Perdita della sensibilità  Reni: esami del sangue anormali

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 paziente su 10)  Reazione allergica: eruzione cutanea/sensazione di bruciore o formicolio

 Infezione comprendente sepsi  Febbre  Disidratazione  Insufficienza renale Irritazione della cute e prurito Dolore al torace Debolezza muscolare Congiuntivite (infiammazione degli occhi)  Disturbi di stomaco Dolore all’addome  Alterazione del gusto  Fegato: esami del sangue anormali  Aumentata lacrimazione

 Aumentata pigmentazione della pelle

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 paziente su 100)

Insufficienza renale acuta  Aumento del battito cardiaco  Infiammazione della parete interna dell’esofago si è manifestata con Pemetrexed Mylan /trattamento radiante.  Colite (infiammazione della parete interna del colon che potrebbe associarsi a

sanguinamento intestinale o rettale)  Polmonite interstiziale (piccole cicatrici intorno agli alveoli polmonari)  Edema (liquido in eccesso nel tessuto corporeo, che causa gonfiore). Alcuni pazienti hanno avuto un attacco cardiaco, un accidente cerebrovascolare, anche di lieve entità, durante il trattamento con Pemetrexed Mylan, di solito in associazione con un’altra

terapia antitumorale.  Pancitopenia – bassa conta combinata di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine.  Una polmonite attinica (piccole cicatrici intorno agli alveoli polmonari, da correlarsi al la

radioterapia) potrebbe manifestarsi in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l'infusione di Pemetrexed Mylan.  Sono stati riportati dolore alle estremità, bassa temperatura corporea e alterazione del colorito cutaneo.  Coaguli di sangue nei vasi sanguigni polmonari (embolia polmonare). Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 paziente su 1000)  Fenomeni di recall da radiazioni (eruzione cutanea simile ad una grave scottatura solare), che possono presentarsi a carico delle zone della pelle precedentemente esposte a radioterapia da giorni ad anni dopo l'irradiazione.

 Formazione di bolle (malattie della pelle che causano vescicole) - che includono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica.  Anemia emolitica immuno mediata (anemia da distruzione dei globuli rossi).  Epatite (infiammazione del fegato).  Shock anafilattico (grave reazione allergica).

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili  Rigonfiamento con dolore e arrossamento agli arti inferiori.  Produzione di urina aumentata

 Sete e aumentato consumo d’acqua  Ipernatriemia (elevati livelli di sodio nel sangue)  Infiammazione della pelle, soprattutto degli arti inferiori con gonfiore, dolore e rossore.

Lei potrebbe presentare uno di questi sintomi e/o condizioni. Deve avvertire il medico il prima possibile quando inizia ad avere uno di questi effetti indesiderati.

Se ha qualche dubbio su un qualsiasi effetto indesiderato, ne parli con il medico. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo fogli o, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati

direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Come conservarlo

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.

La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non congelare.

Soluzioni diluite: il prodotto deve essere usato immediatamente. Quando preparato secondo le istruzioni, la stabilità chimica e fisica durante l’uso delle soluzioni diluite di pemetrexed è

stata dimostrata per 24 ore a temperatura di frigorifero. Conservare protetto dalla luce.

Questo medicinale è esclusivamente monouso. Qualunque soluzione non utilizzata deve essere smaltita in conformità alla normativa locale vigente.

Informazioni supplementari

Cosa contiene Pemetrexed Mylan Il principio attivo è pemetrexed.

Ogni flaconcino da 4 ml di concentrato contiene 100 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Ogni flaconcino da 20 ml di concentrato contiene 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina).

Ogni flaconcino da 40 ml di concentrato contiene 1000 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina).

La soluzione contiene 25 mg/ml di pemetrexed. Prima della somministrazione è necessaria

un’ulteriore diluizione da parte del personale sanitario.

Gli altri componenti sono L-arginina, L-cisteina, glicole propilenico, acido citrico e acqua per preparazioni iniettabili.

Descrizione dell’aspetto di Pemetrexed Mylan e contenuto della confezione Pemetrexed Mylan è una soluzione limpida, dall’incolore al giallo chiaro al marrone, dal marrone-giallo al giallo-verde. E’ fornita in flaconcini di vetro. Ciascuna confezione contiene:

1 flaconcino da 4 ml (100 mg/4 ml) 1 flaconcino da 20 ml (500 mg/20 ml) 1 flaconcino da 40 ml (1000 mg/40 ml)

I flaconcini sono chiusi con tappo in gomma (bromobutilica), ed una ghiera flip-off

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’Autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani, 20, 20124 Milano

Produttore Synthon Hispania SL, C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat Barcelona 08830 - Spagna

Synthon BV, Microweg 22 Nijmegen 6545 CM – Paesi Bassi Synthon, s.r.o., Brněnská 32/čp. 597 Blansko 678 01 – Repubblica Ceca

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

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Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:

Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento

1. Durante la diluizione del pemetrexed per la somministrazione dell’infusione
endovenosa usare le tecniche di asepsi.
2. Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Pemetrexed Mylan necessari. Ogni
flaconcino contiene un eccesso di pemetrexed per facilitare l’erogazione della quantità
indicata in etichetta. Ciascun flaconcino contiene una soluzione che contiene 25 mg/ml

di pemetrexed.

3. L’appropriato volume di soluzione deve essere ulteriormente diluito a 100 ml con una soluzione di destrosio 5% soluzione iniettabile, senza conservanti, e somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti.

4. Le soluzioni d’infusione di pemetrexed preparate come sopra indicato sono compatibili con sacche per infusione e set per la somministrazione rivestiti in polivinilcloruro e poliolefine. Pemetrexed è incompatibile con diluenti contenenti calcio, incluso Ringer Lattato per preparazioni iniettabili e Ringer per preparazioni iniettabili.

Pemetrexed Mylan contiene L-arginina come eccipiente. L-arginina è incompatibile con cisplatino a causa della degradazione di cisplatino. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Le linee di infusione endovenosa devono essere lavate dopo la somministrazione di Pemetrexed Mylan

5. del
Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere
controllati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore. Non eseguire
la somministrazione se viene osservata presenza di particelle.
6. Le soluzioni di pemetrexed sono esclusivamente monouso. Il prodotto non utilizzato ed
i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità locali alla
normativa locale vigente per gli agenti citotossici.

Precauzioni per la preparazione e la somministrazione: Come con altri agenti antitumorali potenzialmente tossici, deve essere usata cautela nel maneggiare e preparare le soluzioni per l’infusione di pemetrexed. E’ raccomandato l’uso dei guanti. Se una soluzione di pemetrexed entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con

acqua e sapone. Se soluzioni di pemetrexed entrano in contatto con mucose, lavare accuratamente con acqua. Il pemetrexed non è vescicante. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di stravaso di pemetrexed che non sono stati considerati come gravi dallo sperimentatore. Lo stravaso deve essere gestito secondo le procedure standard come per altri agenti non vescicanti. en zia

Domande frequenti su PEMETREXED MYLAN

Come si usa PEMETREXED MYLAN?

PEMETREXED MYLAN si presenta in forma di Concentrato per soluzione per infusione e si somministra per via endovenosa. Rispetti la posologia indicata dal medico o dal farmacista e legga attentamente il foglietto illustrativo.

PEMETREXED MYLAN è disponibile senza ricetta?

No, PEMETREXED MYLAN è soggetto a prescrizione medica.

Qual è il principio attivo di PEMETREXED MYLAN?

Il principio attivo di PEMETREXED MYLAN è PEMETREXED.

Quali sono gli equivalenti di PEMETREXED MYLAN?

Tra i medicinali con lo stesso principio attivo: PEMETREXED MEDAC, PEMETREXED ACCORD, PEMETREXED EG, PEMETREXED AUROBINDO. Il farmacista può proporle un equivalente.

Chi produce PEMETREXED MYLAN?

PEMETREXED MYLAN è prodotto da MYLAN S.P.A..

Da quando PEMETREXED MYLAN è autorizzato in Italia?

PEMETREXED MYLAN ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) il 2018-11-06.

📄 Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) — scheda tecnica

1. Denominazione del medicinale

Pemetrexed Mylan 25 mg/ml concentrato per soluzioneper infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di concentrato contiene25 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Ogni flaconcino da 4 ml di concentrato contiene100 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Ogni flaconcino da 20 ml di concentrato contiene500 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Ogni flaconcino da 40 ml di concentrato contiene1000 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedereparagrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzioneper infusione. Soluzionelimpida, dall’incoloreal giallo chiaro al marrone, dal marrone-giallo al giallo-verde Il pH del concentrato ètra 8,3 e9,0.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Mesotelioma pleurico maligno Pemetrexed Mylan in associazionecon cisplatino èindicato nel trattamento chemioterapico di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile. Carcinoma PolmonareNon a PiccoleCellule Pemetrexed Mylan in associazionecon cisplatino èindicato cometrattamento di prima linea in pazienti con carcinoma polmonarenon a piccolecellulelocalmenteavanzato o metastatico ad eccezionedell’istologia a predominanza di cellulesquamose(vedere paragrafo 5.1). Pemetrexed Mylan èindicato comemonoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonarenon a piccolecellulelocalmenteavanzato o metastatico ad eccezione dell’istologiaa predominanza di cellulesquamosein pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamentedopo la chemioterapia basata sulla somministrazionedi platino (vedere paragrafo 5.1). Pemetrexed Mylan èindicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonarenon a piccolecellulelocalmenteavanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellulesquamose (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia Pemetrexed Mylan deveessere somministrato solamentesotto la supervisionedi un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale. Pemetrexed Mylan in associazionecon cisplatino La doseraccomandata di Pemetrexed Mylan èdi 500 mg/m2 di superficiecorporea (BSA) da somministrareper infusioneendovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dosedi cisplatino raccomandata èdi 75 mg/m2 di BSA da somministrareper infusionein 2 ore, circa 30 minuti dopo aver completato l’infusionedi pemetrexed il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti devono ricevereun adeguato trattamento antiemetico eun’appropriata idratazioneprima e/o dopo aver ricevuto cisplatino (vedere ancheil Riassunto delleCaratteristichedel Prodotto del cisplatino per lespecifiche raccomandazioni sulla somministrazione). Pemetrexed Mylan in monoterapia Nei pazienti trattati per il carcinoma polmonarenon a piccolecelluledopo una precedente chemioterapia, la doseraccomandata di Pemetrexed Mylan èdi 500 mg/m2 di BSA, da somministrareper infusioneendovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Schema di premedicazione Per ridurrel’incidenza ela gravità dellereazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroideil giorno precedente, il giorno stesso eil giorno successivo alla somministrazionedi pemetrexed. Il corticosteroidedeve essere equivalentea 4 mg di desametasonesomministrato per via oraleduevolteal giorno (vedereparagrafo 4.4). Per ridurrela tossicità, i pazienti trattati con pemetrexed devono inoltrericevere un’integrazionevitaminica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono assumeregiornalmente per via oraleacido folico o un prodotto multivitaminico contenenteacido folico (3501000 microgrammi). Almeno cinquedosi di acido folico devono essereassuntenei sette giorni cheprecedono la prima dosedi pemetrexed e l’integrazionedeve continuaredurante l’intero periodo di terapiaeper 21 giorni dopo l’ultima dosedi pemetrexed. I pazienti devono inoltrericevere un’iniezioneintramuscolaredi vitamina B12 (1000 microgrammi) nella settimana precedentela prima dosedi pemetrexed e successivamenteuna volta ogni tre cicli. Lesuccessiveiniezioni di vitamina B12possono esseresomministratelo stesso giorno di pemetrexed. Monitoraggio I pazienti chericevono pemetrexed devono essere sottoposti prima di ogni somministrazionead un controllo con un esameematologico completo, comprendentela conta leucocitaria con formula(WCC) ela conta piastrinica. Prima della somministrazionedi ogni chemioterapia devono essereeffettuati gli esami chimici ematologici per valutarela funzionalità renaleed epatica. Prima di iniziareun ciclo di chemioterapia, ènecessario chei pazienti abbiano i seguenti valori: la conta totaledei neutrofili (ANC) deveessere  1.500 cellule/mm3 e lepiastrinedevono essere 100.000 cellule/mm3 . La clearancedella creatinina deveessere  45 ml/min. Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 p

La bilirubina totaledeve essere  1,5 volteil limitesuperioredel valorenormale. La fosfatasi alcalina (AP), l’aspartato aminotransferasi (ASTo SGOT) e l’alanina aminotransferasi (ALTo SGPT) devono essere  3 volteil limitesuperioredel valorenormale. Fosfatasi alcalina, AST e ALT  5 volteil limitesuperioredel valorenormalesono accettabili seil fegato èsede di metastasi. Aggiustamenti della dose Gli aggiustamenti delladoseall’inizio di un ciclo successivo devono essereeffettuati in base alla conta ematologica al nadir o al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato duranteil precedente ciclo di terapia. Il trattamento può essereritardato per consentireun periodo sufficientedi recupero. Una volta chei pazienti si sono ristabiliti, devono essere sottoposti di nuovo al trattamento secondo lelineeguida indicatenelleTabelle1, 2 e3 che sono applicabili per Pemetrexed Mylan usato comesingolo farmaco o in associazionecon cisplatino. Tabella 1 – Tabella di variazione dellaDose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Tossicità ematologica ANC al nadir <500 /mm3 e piastrineal nadir  50.000 /mm3 75 % della doseprecedente (sia pemetrexed che cisplatino). Piastrineal nadir <50.000 /mm3 indipendentemente dall’ANC al nadir 75 % della doseprecedente (sia pemetrexed che cisplatino). Piastrineal nadir <50.000 /mm3 associato a sanguinamentoa , indipendentemente dall’ANC al nadir 50 % della doseprecedente (sia pemetrexed che cisplatino). a Sanguinamento ≥di Grado 2 in accordo con i NationalCancer InstituteCommon Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998) Se i pazienti sviluppano tossicità non-ematologiche al grado 3 (neurotossicità esclusa), Pemetrexed Mylan deveessere sospeso fino a quando non ritorna un valoreinferioreo ugualea quello cheil pazienteaveva prima dellaterapia. Il trattamento deve essere ricominciato secondo lelineeguida indicatenella Tabella2. Tabella 2 – Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Tossicità non-ematologicaa,b Dose di pemetrexed (mg/m2 ) Dose di cisplatino (mg/m2 ) Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 eccetto mucosite. 75 % della doseprecedente 75 % della doseprecedente Qualsiasi diarrea cheha richiesto ospedalizzazione (indipendentemente dal grado) o diarrea di grado 3 o 4. 75 % della doseprecedente 75 % della doseprecedente Mucositedi grado 3 o 4. 50 % della doseprecedente 100 % della dose Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 p

4 precedente a National Cancer InstituteCommon Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Neurotossicità esclusa In caso di neurotossicità, l’aggiustamento della doseraccomandata per pemetrexed e cisplatino èdescritta nella Tabella 3. I pazienti devono interromperela terapiaseviene osservata neurotossicità di grado 3 o 4. Tabella 3 –Variazione delladose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Neurotossicità Grado CTCa Dose di pemetrexed (mg/m2 ) Dose di cisplatino (mg/m2 ) 0 – 1 100 % della doseprecedente 100 % della dose precedente 2 100 % della doseprecedente 50 % della doseprecedente a NationalCancer InstituteCommon Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) Il trattamento con Pemetrexed Mylan deveessere interrotto seun pazientemanifesta una qualsiasi tossicità ematologica o non-ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamentese viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4. Anziani Negli studi clinici, non c’èstata evidenza chepazienti di 65 anni o più siano ad aumentato rischio per gli eventi avversi rispetto ai pazienti più giovani di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni della doseoltrea quelleraccomandateper tutti i pazienti. Popolazionepediatrica Non esistealcuna indicazioneper un uso specifico di Pemetrexed Mylan nella popolazione pediatrica con mesotelioma pleurico maligno econ carcinoma polmonarenon a piccole cellule. Danno renale (Formula standard di Cockcroft eGault oppureMetodo per il calcolo dellafiltrazione glomerularemisurata con Tc99m-DPTA): Pemetrexed viene principalmenteeliminato immodificato per escrezionerenale. Negli studi clinici, pazienti con clearancedella creatinina  45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltrea quelli raccomandati per tutti i pazienti. Non esistono dati sufficienti sull’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina inferiorea 45 ml/min; pertanto l’uso di pemetrexed non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Compromissioneepatica Non sono stateidentificaterelazioni tra la AST (SGOT), la ALT(SGPT) o la bilirubina totaleela farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia non sono stati specificatamentestudiati pazienti con insufficienza epatica, comequelli con bilirubina  1,5 volteil limitesuperioredel valore normalee/o con aminotransferasi  3,0 volteil limitesuperioredel valorenormale(in assenza di metastasi epatica) o  5,0 volteil limitesuperioredel valorenormale(in presenza di metastasi epatica). Modo di somministrazione Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 p

Per le precauzioni chedevono esserepreseprima dellamanipolazioneo della somministrazionedi Pemetrexed Mylan, vedereparagrafo 6.6. Pemetrexed Mylan deveessere somministrato per infusioneendovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Per leistruzioni sulla diluizionedi Pemetrexed Mylan prima dellasomministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Uso contemporaneo del vaccino per la febbregialla(vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il pemetrexed può sopprimerela funzionedel midollo osseo comeevidenziato dalla neutropenia, trombocitopeniaeanemia (o pancitopenia) (vedereparagrafo 4.8). La mielosoppressioneèdi solito la tossicità doselimitante. I pazienti devono esseremonitorati per quanto riguarda la mielosoppressionedurantela terapia eil pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti finchéla conta totaledei neutrofili (ANC) non ritorna  1500 cellule/mm3 e la conta piastrinica  100.000 cellule/mm3 . Le riduzioni di dose per i ciclisuccessivi sono in baseall’ANC al nadir, allaconta piastrinica eal massimo grado di tossicità non-ematologica osservato duranteil precedenteciclo di terapia(vedere paragrafo 4.2). Quando èstato somministrato un pretrattamento con acido folico evitamina B12 sono state riportateuna tossicità inferioreeuna riduzionedelletossicità non-ematologica ed ematologica di grado 3/4, qualineutropenia, neutropeniafebbrilee infezionecon neutropenia di grado 3/4. Pertanto, a tutti i pazienti trattati con pemetrexed devono essere dateistruzioni per prendereacido folico evitamina B12 comemisura profilattica per ridurre la tossicità correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutaneesono stateriportatein pazienti non pretrattati con un corticosteroide. Il pretrattamento con desametasone(o farmaco equivalente) può ridurrel’incidenza ela gravità dellereazioni cutanee(vedere paragrafo 4.2). E’ stato studiato un numero insufficientedi pazienti con clearancedellacreatinina inferiore a 45 ml/min. Pertanto l’uso di pemetrexed in pazienti con clearancedella creatinina  45 ml/min non èconsigliato (vedereparagrafo 4.2). Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 p

Pazienti con insufficienza renaleda lievea moderata (clearancedella creatinina da 45 a 79 ml/min) devono evitaredi assumerei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofeneel’acido acetilsalicilico (>1,3 g/die) nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso enei 2 giorni successivi allasomministrazionedi pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con insufficienza renaleda lievea moderata idonei alla terapia con pemetrexed i FANS con lunga emivita di eliminazionedevono essereinterrotti almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso ealmeno nei 2 giorni successivi alla somministrazionedi pemetrexed (vedere paragrafo 4.5). Gravi eventi renali, compresa insufficienza renaleacuta, sono stati riportati con pemetrexed da solo o in associazionecon altri agenti chemioterapici. La maggiorpartedei pazienti in cui questi eventi si sono verificati presentava fattori di rischio per lo sviluppo di eventi renali tra cui disidratazione, preesistenteipertensioneo diabete. Nella fasesuccessiva all’immissione in commercio sono stati segnalati diabeteinsipido nefrogenico enecrosi tubularerenale duranteil trattamento con pemetrexed in monoterapiao in associazionead altri agenti chemioterapici. La maggior partedi questi eventi si èrisolta dopo la sospensionedi pemetrexed. I pazienti devono essereperiodicamente monitorati in relazionea necrosi tubulareacuta, funzionerenaleridotta esegni esintomi di diabeteinsipido nefrogenico (ad esempio ipernatriemia). L’effetto sul pemetrexed dell’accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non èdefinito completamente. Uno studio di fase2 con pemetrexed in 31 pazienti con tumoresolido con accumulo stabiledi liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelleconcentrazioni o clearanceplasmatichedi pemetrexed, normalizzateper la dose, quando confrontatecon pazienti senza raccoltedi liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed deve essere preso in considerazioneil drenaggio dellaraccolta di liquidi nel terzo spazio, anchesepotrebbenon esserenecessario. E’ stata osservata gravedisidratazionea seguito della tossicità gastrointestinaledi pemetrexed somministrato in associazionecon cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico eun’appropriata idratazioneprima e/o dopo aver ricevuto il trattamento. Gravi eventi cardiovascolari, compreso infarto del miocardio, ed eventi cerebrovascolari sono stati riportati non comunemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazionecon un altro agentecitotossico. La maggior partedei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare(vedere paragrafo 4.8). L’immunodepressioneècomunenei pazienti con neoplasia. Di conseguenza, l’uso contemporaneo di vaccini vivi attenuati non èconsigliato (vedereparagrafi 4.3 e4.5). Il pemetrexed può avereeffetti dannosi a livello genetico. I maschi sessualmentematuri devono essere avvisati di non procreareduranteil trattamento enei 6 mesi successivi. Si raccomandano misurecontraccettiveo l’astinenza. A seguito della possibilità cheil trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedereinformazioni sullemodalità di conservazionedello sperma prima di cominciareil trattamento.

Le donnein età fertiledevono fareuso di un metodo anticoncezionaleefficaceduranteil trattamento con pemetrexed (vedere paragrafo 4.6). Casi di polmoniteattinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, duranteo dopo l'infusionedi pemetrexed. Deve essere posta particolareattenzionea questi pazienti, così comeall'uso di altri agenti radiosensibilizzanti. Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti chesono stati trattati con radioterapia nellesettimaneo negli anni precedenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il pemetrexed è principalmenteeliminato immodificato a livello renaleper secrezione tubulareein misura minoreper filtrazioneglomerulare. La somministrazione contemporanea di farmaci nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbero potenzialmentedeterminareuna clearanceritardata del pemetrexed. Questa associazionedeve essere usata con cautela. Senecessario, la clearancedellacreatinina deveessere monitorata attentamente. La somministrazionecontemporanea di sostanzechesono secreteanchea livello tubulare (per es. probenecid, penicillina) potrebbero potenzialmentedeterminareuna clearance ritardata del pemetrexed. E’ consigliata cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. Se necessario, la clearancedella creatinina deveessere monitorata attentamente. In pazienti con funzionalità renalenormale(clearancedella creatinina  80 ml/min), dosi elevate di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofenea dosi > 1600 mg/die) ed acido acetilsalicilico ad altedosi ( 1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazionedel pemetrexed e di conseguenza aumentareil verificarsi degli eventi avversi del pemetrexed. Pertanto, si consiglia cautela nel somministraredosi più elevatedi FANS o acido acetilsalicilico ad altedosi contemporaneamentea pemetrexed a pazienti con funzionalità renalenormale(clearancedella creatinina  80 ml/min). In pazienti con insufficienza renaleda lievea moderata (clearancedella creatinina da 45 a 79 ml/min) la somministrazionecontemporanea di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi più altedeve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso enei 2 giorni successivi allasomministrazionedi pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). In assenza di dati relativi alla potenzialeinterazionecon i FANS ad emivita più lunga, come piroxicamo rofecoxib, la somministrazionecontemporanea con pemetrexed in pazienti con insufficienza renaleda lievea moderata deveessere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso ealmeno nei 2 giorni successivi alla somministrazionedi pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Seè necessaria la somministrazionecontemporanea di FANS, i pazienti devono esserestrettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressioneetossicità gastrointestinale.

Il pemetrexed subisceun limitato metabolismo epatico. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato cheil pemetrexed non avrebbecausato un’inibizioneclinicamentesignificativa dellaclearancemetabolica dei farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 eCYP1A2. Interazioni comuni a tutti i citotossici A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, èfrequente l’uso di una terapia anticoagulante. Se vienedeciso di trattareil pazientecon anticoagulanti orali, l’elevata variabilità intraindividualedella coagulazionenel corso dellemalattieela possibilità di interazionetra gli anticoagulanti orali ela chemioterapiaantitumoralerichiedeuna maggior frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio). Uso contemporaneo controindicato: Vaccino per la febbregialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale(vedere paragrafo 4.3). Uso contemporaneo non consigliato: Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il qualel’uso contemporaneo ècontroindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito fatale. Il rischio èmaggiorenei pazienti chesono già immunodepressi a causa della malattia sottostante. Usareun vaccino inattivato quando esiste(poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezionenegli uomini enelledonne Le donnein età fertiledevono fareuso di un contraccettivo efficaceduranteil trattamento con pemetrexed. Il pemetrexed può averedegli effetti dannosi a livello genetico. I maschi sessualmente maturi devono essereavvisati di non procreareduranteil trattamento e nei 6 mesi successivi. Si raccomandano misurecontraccettiveo l’astinenza. Gravidanza Non esistono dati sull’uso del pemetrexed in donnein gravidanza, ma il pemetrexed come altri anti-metaboliti si ritienepossa causaregravi anomaliecongenitesesomministrato durantela gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il pemetrexed non deve essere usato durantela gravidanza senon in caso di assoluta necessità, dopo un’attenta valutazionedei bisogni dellamadree del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se il pemetrexed viene secreto nel latteumano enon possono essereescluse reazioni avversenei lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durantela terapia con pemetrexed (vedere paragrafo 4.3). Fertilità A seguito della possibilità cheil trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedereinformazioni sullemodalità di conservazionedello sperma prima di cominciareil trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non ci sono studi sugli effetti sulla capacità di guidareveicoli el'uso di macchinari. Tuttavia è stato riportato chepemetrexed può causareaffaticamento. Pertanto, sequesto evento s

9 verifica, i pazienti devono esseremessi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comunemente riportati correlati a pemetrexed, quando usato in monoterapia o in associazione, sono lasoppressionedella funzionedel midollo osseo chesi manifesta con anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; etossicità gastrointestinali chesi manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucositee stomatite. Altri effetti indesiderati includono tossicità renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, eruzionecutanea, infezione/sepsi e neuropatia. Eventi osservati raramente includono la sindromedi Stevens-Johnson ela necrolisitossica epidermica. Tabella riassuntiva dellereazioni avverse La tabella sottostanteforniscela frequenza ela gravità degli effetti indesiderati chesono stati riportati in più del 5 % dei 168 pazienti con mesotelioma chesono stati randomizzati per ricevere cisplatino epemetrexed e in 163 pazienti con mesotelioma randomizzati per ricevere cisplatino comesingolo farmaco. In entrambi i bracci di trattamento, questi pazienti non pretrattati hanno ricevuto un’integrazionedi acido folico evitamina B12 per tutta la durata del trattamento. Reazioni avverse Definizionedella frequenza: molto comune(≥1/10), comune(≥1/100 a  1/10), non comune(≥ 1/1.000 a  1/100), raro (≥1/10.000 a  1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può esseredefinita sullabasedei dati disponibili-segnalazioni spontanee). All’interno di ciascuna classedi frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemica organica Frequenza Evento* Pemetrexed/cisplati no Cisplatino (N = 168) (N = 163) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 - 4 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 - 4 (%) Patologiedel sistema emolinfopoietic o Molto comune Riduzionedei neutrofili/ granulociti 56,0 23,2 13,5 3,1 Riduzionedei leucociti 53,0 14,9 16,6 0,6 Riduzione dell’emoglobin a 26,2 4,2 10,4 0,0 Riduzione dellepiastrine 23,2 5,4 8,6 0,0 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Disidratazione 6,5 4,2 0,6 0,6 Patologiedel sistema nervoso Molto comune Neuropatia sensitiva 10,1 0,0 9,8 0,6 Comune Alterazionedel gusto 7,7 0,0*** 6,1 0,0*** Patologie dell’occhio Comune Congiuntivite 5,4 0,0 0,6 0,0 Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea 16,7 3,6 8,0 0,0 Vomito 56,5 10,7 49,7 4,3 Stomatite/ Faringite 23,2 3,0 6,1 0,0 Nausea 82,1 11,9 76,7 5,5 Anoressia 20,2 1,2 14,1 0,6 Stipsi 11,9 0,6 7,4 0,6 Comune Dispepsia 5,4 0,6 0,6 0,0 Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea 16,1 0,6 4,9 0,0 Alopecia 11,3 0,0*** 5,5 0,0*** Patologierenali e urinarie Molto comune Aumento della creatinina 10,7 0,6 9,8 1,2 Riduzionedella clearancedella creatinina** 16,1 0,6 17,8 1,8

Patologie sistemichee condizioni relativeallasede di somministrazione Molto comune Affaticamento 47,6 10,1 42,3 9,2 *Con riferimento alla versione2 del National Cancer InstituteCTC per ogni grado di tossicità eccetto che per il termine“riduzionedella clearancedella creatinina” ** derivato daltermine“renal/genitourinary other”. ***In accordo con i NationalCancer InstituteCTC (v2.0; NCI 1998), l’alterazionedel gusto e l’alopecia devono essereriportateesclusivamentecome Grado 1 o 2. Per la funzionedi questa tabellaèstato usato un cut-off del 5 % per l’inclusionedi tutti gli eventi per i quali colui cheha riportato i dati ha considerato checi fosseuna possibile relazionecon il pemetrexed e il cisplatino. Le tossicità CTC clinicamenterilevanti riportatein una percentuale≥ 1 % e < 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprendono: insufficienza renale, infezione, piressia, neutropenia febbrile, aumento dei valori di AST, ALT e GGT, orticaria e dolore toracico. Le tossicità CTC clinicamenterilevanti riportatein una percentuale< 1 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a riceverecisplatino epemetrexed, comprendono aritmia eneuropatia motoria. La tabella sottostanteforniscela frequenza ela gravità degli effetti indesiderati chesono stati riportati in più del 5 % dei 265 pazienti chesono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed come singolo farmaco con un’integrazionedi acido folico evitamina B12 enei 276 pazienti chesono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere docetaxel come singolo farmaco. Tutti i pazienti hanno avuto una diagnosi di carcinoma polmonarenon a piccolecellulelocalmenteavanzato o metastatico ehanno ricevuto una precedente chemioterapia. Classificazione sistemica organica Frequenza Evento* Pemetrexed Docetaxel N = 265 N = 276 Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Patologiedel sistema emolinfopoietic o Molto comune Diminuzionedei neutrofili/ granulociti 10,9 5,3 45,3 40,2 Diminuzionedei leucociti 12,1 4,2 34,1 27,2 Diminuzione dell’emoglobina 19,2 4,2 22,1 4,3 Comune Diminuzione dellepiastrine 8,3 1,9 1,1 0,4

Classificazione sistemica organica Frequenza Evento* Pemetrexed Docetaxel N = 265 N = 276 Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea 12,8 0,4 24,3 2,5 Vomito 16,2 1,5 12,0 1,1 Stomatite/ Faringite 14,7 1,1 17,4 1,1 Nausea 30,9 2,6 16,7 1,8 Anoressia 21,9 1,9 23,9 2,5 Comune Stipsi 5,7 0,0 4,0 0,0 Patologie epatobiliari Comune Aumento della SGPT (ALT) 7,9 1,9 1,4 0,0 Aumento della SGOT (AST) 6,8 1,1 0,7 0,0 Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea/ desquamazione 14,0 0,0 6,2 0,0 Comune Prurito 6,8 0,4 1,8 0,0 Alopecia 6,4 0,4** 37,7 2,2** Patologie sistemichee condizioni relativealla sede di somministrazion e Molto comune Affaticamento 34,0 5,3 35,9 5,4 Comune Febbre 8,3 0,0 7,6 0,0 *Con riferimento alla versione2 del National Cancer InstituteCTC per ogni grado di tossicità. **In accordo con i NationalCancer InstituteCTC (v2.0; NCI 1998), l’alopecia deveessere riportata esclusivamentecome Grado 1 o 2. Per la funzionedi questa tabellaèstato usato un cut-off del 5 % per l’inclusionedi tutti gli eventi per i quali colui cheha riportato i dati ha considerato checi fosseuna possibile relazionecon il pemetrexed. Le tossicità CTC clinicamenterilevanti riportatein una percentuale≥1 % e < 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a riceverepemetrexed, comprendono: infezionesenza neutropenia, neutropenia febbrile, reazioneallergica/ipersensibilità, aumento della creatininemia, neuropatiamotoria, neuropatiasensitiva, eritema multiforme e doloreaddominale. Le tossicità CTC clinicamenterilevanti riportatein una percentuale< 1 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a riceverepemetrexed, comprendono aritmia sopraventricolare.

Le tossicità di laboratorio clinicamenterilevanti di grado 3 egrado 4 sono statesimili tra i risultati integrati di Fase2 da trestudi con pemetrexed come singolo farmaco (N =164) elo studio di Fase3 con pemetrexed come singolo farmaco sopra descritto, ad eccezionedella neutropenia (12,8 % vs. 5,3 %, rispettivamente) e l’aumento dell’alanina aminotranferasi (15,2 % vs. 1,9 %, rispettivamente). Queste differenze sono stateprobabilmentedovutealle differenze nella popolazionedei pazienti, poichégli studi di Fase2 comprendevano sia pazienti non pretrattati chepazienti pesantemente pretrattati con cancro della mammella e preesistenti metastasi epatichee/o test della funzionalità epatica con valori basali anormali. La tabella sottostanteforniscela frequenza ela gravità degli effetti indesiderati considerati possibilmentecorrelati al farmaco in studio chesono stati riportati in più del 5 % degli 839 pazienti con carcinoma polmonarenon a piccolecellule, randomizzati a ricevere cisplatino e pemetrexed e 830 pazienti con carcinoma polmonarenon a piccolecellule, randomizzati a ricevere cisplatino egemcitabina. Tutti i pazienti hanno ricevuto lesuddetteterapiecome primo trattamento per il carcinoma polmonarenon a piccolecellulelocalmente avanzato o metastatico ed i pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno ricevuto un’integrazione di acido folico evitamina B12 per tutta la durata dello studio.

Classificazione sistemica organica Frequenza Evento** Pemetrexed/ cisplatino Gemcitabina/ cisplatino (N = 839) (N = 830) Tutti i gradi di tossicit à (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Tutti i gradi di tossicit à (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Patologiedel sistema emolinfopoietico Molto comune Diminuzione dell’emoglobina 33,0* 5,6* 45,7* 9,9* Diminuzionedei neutrofili/ granulociti 29,0* 15,1* 38,4* 26,7* Diminuzionedei leucociti 17,8 4,8* 20,6 7,6* Diminuzionedelle piastrine 10,1* 4,1* 26,6* 12,7* Patologiedel sistema nervoso Comune Neuropatia sensitiva 8,5* 0,0* 12,4* 0,6* Alterazionedel gusto 8,1 0,0*** 8,9 0,0*** Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea 56,1 7,2* 53,4 3,9* Vomito 39,7 6,1 35,5 6,1 Anoressia 26,6 2,4* 24,2 0,7* Stipsi 21,0 0,8 19,5 0,4 Stomatite/ Faringite 13,5 0,8 12,4 0,1 Diarrea senza colostomia 12,4 1,3 12,8 1,6 Comune Dispepsia/ Pirosi 5,2 0,1 5,9 0,0 Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia 11,9* 0*** 21,4* 0,5*** Comune Eruzionecutanea/ desquamazione 6,6 0,1 8,0 0,5 Patologierenali e urinarie Molto comune Aumento della creatinina 10,1* 0,8 6,9* 0,5 Patologie sistemichee condizioni relativeallasede di somministrazione Molto comune Affaticamento 42,7 6,7 44,9 4,9 *P-values <0.05 confrontando i duebracci pemetrexed/cisplatino e gemcitabina/cisplatino, utilizzando il Fisher Exact Test. **Con riferimento ai National Cancer InstituteCTC (v2.0; NCI 1998) per ogni grado di tossicità.

15 ***In accordo con i NationalCancer InstituteCTC (v2.0; NCI 1998), l’alterazionedel gusto e l’alopecia devono essereriportateesclusivamentecome Grado 1 o 2. In questa tabella, èstato usato un cut-off del 5 % al finedi includeretutti gli eventi per i quali è stata considerata una possibilerelazionecon il pemetrexed ed il cisplatino. Una tossicità clinicamenterilevante, riportata in una percentuale≥ 1 % e ≤ 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a riceverecisplatino epemetrexed, comprende: aumento di AST, aumento di ALT, infezione, neutropeniafebbrile, insufficienza renale, piressia, disidratazione, congiuntivite, ediminuzionedella clearancedella creatinina. Una tossicità clinicamenterilevante, riportata in una percentuale< 1 % dei pazienti chesono stati assegnati in maniera randomizzata a riceverecisplatino epemetrexed, comprende: aumento della GGT, doloretoracico, aritmia, eneuropatia motoria. Relativamenteal sesso le tossicità clinicamenterilevanti erano sostanzialmentesovrapponibiliin tutta la popolazione di pazienti trattati con pemetrexed più cisplatino. La tabella sottostanteforniscela frequenza ela gravità degli effetti indesiderati considerati possibilmentecorrelati al farmaco in studio chesono stati riportati in più del 5% degli 800 pazienti randomizzati a ricevere pemetrexed come singolo farmaco e402 pazienti randomizzati a ricevere placebo negli studi con pemetrexed sia comesingolo farmaco di mantenimento (JMEN: N= 663) checontinuazionedi pemetrexed in mantenimento (PARAMOUNT: N=539) . Tutti i pazienti avevano avuto una diagnosidi NSCLC Stadio IIIBo IV ed avevano ricevuto una precedente chemioterapia a basedi platino. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento avevano ricevuto una integrazionecompleta di acido folico evitamina B12.

Classificazione sistemica organica Frequenza * Evento** Pemetrexed*** (N = 800) Placebo*** (N = 402) Tutti i gradi di tossicit à(%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Patologiedel sistema emolinfopoietico Molto comune Diminuzione dell’emoglobina 18,0 4,5 5,2 0,5 Comune Diminuzione dei Leucociti 5,8 1,9 0,7 0,2 Diminuzione dei neutrofili 8,4 4,4 0,2 0,0 Patologiedel sistema nervoso Comune Neuropatiasensitiva 7,4 0,6 5,0 0,2 Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea 17,3 0,8 4,0 0,2 Anoressia 12,8 1,1 3,2 0,0 Comune Vomito 8,4 0,3 1,5 0,0 Mucosite/stomati te 6,8 0,8 1,7 0,0 Patologie epatobiliari Comune Aumento di ALT (SGPT) 6,5 0,1 2,2 0,0 Aumento di AST (SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0 Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea/ desquamazione 8,1 0,1 3,7 0,0 Patologie sistemichee condizioni relative alla sededi somministrazione Molto comune Affaticamento 24,1 5,3 10,9 0,7 Comune Dolore 7,6 0,9 4,5 0,0 Comune Edema 5,6 0,0 1,5 0,0 Patologierenali Comune Patologie renali**** 7,6 0,9 1,7 0,0 Abbreviazioni: ALT= alanina aminotransferasi; AST= aspartato aminotransferasi; CTCAE= Common Terminology Criteria for AdverseEvent; NCI = National Cancer Institute; SGOT = aminotransferasi sierica glutammico ossalacetica; SGPT= aminotransferasi sierica glutammico piruvica.

17 *Definizionedella frequenza: Molto comune- ≥ 10%; Comune- > 5% e < 10%. Per la funzionedi questa tabella èstato usato un cut-off del 5 % per l’inclusionedi tutti gli eventi per i quali colui cheha riportato i dati ha considerato checi fosseuna possibilerelazione con il pemetrexed. ** Con riferimento ai criteri NCI CTCAE(Versione3.0; NCI 2003) per ogni grado di tossicità. Le frequenze riportatesono in accordo con la versione3.0 del CTCAE. *** La tabella dellereazioni avverseintegrateassocia i risultati degli studi di pemetrexed in mantenimento secondo il protocollo JMEN (N=663) edi pemetrexed in mantenimento continuativo secondo il protocollo PARAMOUNT(N=539). **** Il terminecombinato comprendeaumento della creatinina sierica/del sangue, diminuzionedella filtrazioneglomerulare, insufficienza renaleealtro - renale/genitourinario. Le tossicità CTC clinicamenterilevanti riportatein una percentuale≥ 1 % e < 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a riceverepemetrexed, comprendono: neutropenia febbrile, infezioni, diminuzionedellepiastrine, diarrea, stipsi, alopecia, prurito/formicolio, febbre(in assenza di neutropenia), malattia della superficieoculare (compresa congiuntivite), aumento della lacrimazione, capogiro eneuropatia motoria. Le tossicità CTC clinicamenterilevanti riportatein una percentuale< 1% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a riceverepemetrexed, comprendono: reazioneallergica/ipersensibilità, eritema multiforme, aritmia sopraventricolare ed embolia polmonare. Per i pazienti chesono stati randomizzati a riceverepemetrexed (N=800) è stata valutata la sicurezza. Per pazienti chehanno ricevuto ≤6 cicli di pemetrexed in mantenimento (N=519), è stata valutata l’incidenza dellereazioni avverse, e comparata ai pazienti chehanno ricevuto > 6 cicli di pemetrexed (N=281). Aumenti dellereazioni avverse(tutti i gradi di tossicità) sono stati osservati con una esposizionepiù lunga. Un significativo aumento della incidenza di neutropenia di Grado 3/4 possibilmentecorrelato al medicinalein studio èstato osservato con una esposizionepiù lunga al pemetrexed (≤6 cicli: 3.3%, >6cicli: 6.4%: p = 0.046). Non sono stateosservatedifferenzestatisticamentesignificativein nessuna altra reazioneavversa individualedi Grado 3/4/5 con una esposizionepiù lunga. Gravi eventi cardiovascolari ecerebrovascolari, comprendenti infarto del miocardio, angina pectoris, accidentecerebrovascolareed attacco ischemico transitorio sono stati riportati non comunementedurante gli studi clinici con pemetrexed, di solito sesomministrato in associazionecon un altro agentecitotossico. La maggior partedei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. Durantegli studi clinici con pemetrexed sono stati riportati rari casi di epatite, potenzialmentegrave. Pancitopenia èstata riportata non comunemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed.

Nel corso di studi clinici, nei pazienti trattati con pemetrexed sono stati riportati non comunemente casi di colite(associata a sanguinamento intestinaleerettalea voltefatale, perforazione, necrosi intestinaleetiflite). Nel corso di studi clinici, nei pazienti trattati con pemetrexed sono stati riportati non comunemente casi di polmoniteinterstiziale, associata ad insufficienza respiratoria, a volte fatale. Casi non comuni di edema sono stati riportati nei pazienti trattati con pemetrexed. Esofagite/esofagiteda radiazioni èstata riportata non comunemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed. Sepsi, talvolta con esito fatale, èstata comunemente riportata negli studi clinici con pemetrexed. Nel corso della sorveglianza dopo la commercializzazione, nei pazienti trattati con pemetrexed sono stateriportateleseguenti reazioni avverse: Iperpigmentazioneèstata comunemente riportata. Sono stati riportati casi non comuni di insufficienza renaleacuta con pemetrexed da solo o in associazionead altri agenti chemioterapici (vedereparagrafo 4.4). Nella fasesuccessiva alla commercializzazionesono stati segnalati diabeteinsipido nefrogenico enecrosi tubulare renalecon frequenza non nota. Casi non comuni di polmoniteattinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radianteprima, duranteo dopo l'infusionedi pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Casi rari di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti chesono stati trattati con radioterapia in precedenza (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi non comuni di ischemia periferica chetalvolta conducea necrosi delleestremità.

Sono stati riportati rari casi di condizioni bollosecheincludono la sindromedi StevensJohnson ela necrolisi tossica epidermica, chein alcuni casi hanno avuto esito fatale. Raramente, in pazienti trattati con pemetrexed è stata riportata anemia emolitica immunomediata. Sono stati segnalati rari casi di shock anafilattico. Con frequenza non nota èstato segnalato edema eritematoso soprattutto agli arti inferiori. Con frequenza non nota sono stati riportati disturbi infettivi enon infettivi del derma, dell’ipoderma e/o del tessuto sottocutaneo (ad es. dermo-ipodermitebatterica acuta, pseudocellulite, dermatite). Segnalazionedellereazioni avversesospette La segnalazionedellereazioni avversesospetteche si verificano dopo l’autorizzazionedel medicinaleèimportante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari èrichiesto di segnalarequalsiasi reazioneavversa sospetta tramiteil sistema nazionaledi segnalazioneall’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio riportati comprendono neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensitiva ereazionecutanea. Lecomplicazioni attesedel sovradosaggio includono soppressionedella funzionedel midollo osseo comeevidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia eanemia. Inoltre, possono essereosservateinfezione con o senza febbre, diarrea e/o mucosite. Nel caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conteematicheedevono ricevere una terapia di supporto comerichiesto. Nel trattamento del sovradosaggio da pemetrexed deve essere preso in considerazionel’uso di folinato di calcio/acido folinico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietàfarmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analoghi dell’acido folico, codiceATC: L01BA04. Pemetrexed è un agente antifolato antitumoralemulti-target cheesplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazionecellulare. Studi in vitro hanno dimostrato cheil pemetrexed agiscecomeagente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) ela glicinamideribonucleotide-formil transferasi (GARFT) chesono enzimi chiavefolato-dipendenti per la biosintesi denovo dei nucleotidi timidina epurina. Il pemetrexed è trasportato all’interno dellecellulesia per mezzo del carrier del folato ridotto chedai sistemi di trasporto delle proteinedi membrana leganti il folato. Una volta all’interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alleformepoliglutammatetramitel’enzima folipoliglutammato sintetasi. Leforme poliglutammatesono trattenutenellecelluleesono inibitori ancora più potenti dellaTS e della GARFT. La poliglutammazioneèun process

20 tempo e concentrazionedipendentechesi verifica nellecelluletumorali ein misura minore nei tessuti normali. I metaboliti poliglutammati hanno un’emivita intracellularemaggioreche determina un’azioneprolungata del farmaco nellecellulemaligne. L’Agenzia Europea dei Medicinaliha previsto l’esonero dall’obbligo di presentarei risultati degli studi con pemetrexed in tutti i sottogruppi dellapopolazionepediatrica nelle indicazioni autorizzate(vedere paragrafo 4.2). Efficacia clinica Mesotelioma EMPHACIS, uno studio di fase3 in cieco, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso cisplatino su pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno, ha dimostrato chei pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamentesignificativo di 2,8 mesi nella sopravvivenza mediana rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino. Durantelo studio, bassedosi di acido folico evitamina B12 sono stateaggiunteallaterapia dei pazienti per ridurrela tossicità. L’analisi primaria di questo studio èstata condotta sulla popolazionedi tutti i pazienti chesono stati assegnati in maniera randomizzata ad un braccio di trattamento chericeveva il farmaco in studio (randomizzati etrattati). Un’analisi di sottogruppo èstata effettuata sui pazienti cheavevano ricevuto un’integrazionedi acido folico evitamina B12 durantel’intero periodo di terapia dello studio (integrati per tutta la durata del trattamento). I risultati di questeanalisi di efficacia sono riassunti nella seguente tabella: Efficacia di pemetrexed più cisplatino vs. cisplatino nel mesoteliomapleurico maligno Pazienti Pazienti integrati per tutta randomizzati e trattati la durata del trattamento Parametro di efficacia Pemetrexed / Cisplatino (N = 226) Cisplatino (N = 222) Pemetrexed / Cisplatino (N = 168) Cisplatino (N = 163) Sopravvivenza mediana globale (mesi) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 – 11,9) Log rank p-value* 0,020 0,051 Tempo della progressione tumoralemediano (mesi) 5,7 3,9 6,1 3,9 (95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5) Log rank p-value* 0,001 0,008 Tempo al fallimento del trattamento (mesi) 4,5 2,7 4,7 2,7 (95 % CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) Log rank p-value* 0,001 0,001 Percentualedi risposta globale** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % (95 % CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 – 26,6) Fisher’s exact p-value* < 0,001 < 0,001

Abbreviazione: CI =intervallo di confidenza * p-valueriferito al confronto tra i duebracci. ** Nel braccio pemetrexed/cisplatino, randomizzati etrattati (N =225) eintegrati per tutta la durata del trattamento (N = 167) E’ stato dimostrato un miglioramento statisticamentesignificativo dei sintomi clinicamente specifici (doloreedispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio pemetrexed/cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino (218 pazienti) utilizzando la Lung Cancer SymptomScale. Inoltre, sono stateosservatedifferenze statisticamentesignificativenei test della funzionalità polmonare. La distinzionetra i bracci di trattamento èstata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonarenel braccio pemetrexed/cisplatino eil peggioramento della funzionalità polmonarenel corso del tempo nel braccio di controllo. Esistono dati clinici limitati sui pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con pemetrexed da solo. Pemetrexed alla dosedi 500 mg/m2 è stato studiato comesingolo farmaco su 64 pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno. La percentualedi risposta complessiva èstata del 14,1 %. NSCLC, trattamento di seconda linea Uno studio di fase3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed verso docetaxel su pazienti con NSCLC localmenteavanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8,3 mesi per pazienti trattati con pemetrexed (popolazioneIntent To Treat [ITT] N = 283) edi 7,9 mesi per pazienti trattati con docetaxel (ITTN = 288). Una precedente chemioterapia non includeva pemetrexed. Un’analisi dell’impatto dell’istologia del carcinoma polmonarenon a piccole cellulesull’effetto del trattamento sullasopravvivenza globaleèrisultata a favoredi pemetrexed rispetto a docetaxel per gli istotipi a predominanza non squamosa (N =399, 9,3 verso 8,0 mesi, Hazard Ratio (HR)corretto =0.78; 95 % CI =0.61 - 1.00, p =0.047)ed è risultata a favoredi docetaxel per gli istotipi squamosi (N =172, 6,2 verso 7,4 mesi, HR corretto = 1.56; 95 % CI =1.08 - 2.26, p =0.018). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di pemetrexed, non sono stateosservatedifferenzeclinicamentesignificativetra i sottogruppi istologici. Dati clinici limitati ottenuti da un singolo studio controllato, randomizzato, di fase3, suggeriscono chei dati di efficacia(sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione) di pemetrexed sono simili tra i pazienti precedentemente pretrattati con docetaxel (N = 41) ed i pazienti chenon sono stati precedentemente trattati con docetaxel (N = 540). Efficacia di pemetrexed vs docetaxel in NSCLC –popolazione ITT Pemetrexed Docetaxel Sopravvivenza (mesi)  Mediana (m)  95 % CI per mediana (N = 283) 8,3 (7,0 - 9,4) (N = 288) 7,9 (6,3 - 9,2)  HR  95 % CI per HR  p-value(HR) di non-inferiorità 0,99 (0,82 - 1,20) 0,226 Sopravvivenza liberadaprogressione (mesi) (N = 283) (N = 288)

22  Mediana 2,9 2,9  HR (95 % CI) 0,97 (0,82 – 1,16) Tempo al fallimento del trattamento (TTTF – mesi)  Mediana (N = 283) 2,3 (N = 288) 2,1  HR (95 % CI) 0,84 (0,71 - 0,997) Risposta (n: valutabili per risposta)  Percentualedi risposta (%) (95 % CI)  Stabilità di malattia (%) (N = 264) 9,1 (5,9 - 13,2) 45,8 (N = 274) 8,8 (5,7 - 12,8) 46,4 Abbreviazioni: CI =intervallo di confidenza; HR =hazard ratio; ITT= intent to treat; N = grandezza della popolazionetotale. NSCLC, trattamento di prima linea Uno studio di fase3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso gemcitabina più cisplatino su pazienti non pretrattati con carcinoma polmonarenon a piccolecellulelocalmenteavanzato o metastatico (stadio IIIb o IV) ha mostrato che pemetrexed più cisplatino (popolazioneIntent-To-Treat [ITT] N = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’efficacia clinica similea quelladi gemcitabina più cisplatino (ITTN = 863) nella sopravvivenza globale(hazard ratio (HR) corretto 0.94; 95 % CI 0.84 - 1.05). Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performancestatus 0 o 1 secondo la scala ECOG. L’analisi primariadi efficacia si basava sulla popolazioneITT. Ancheleanalisi di sensibilità dei principali obiettivi di efficacia sono statevalutatesullapopolazioneProtocol Qualified (PQ). Le analisi di efficacia cheutilizzano la popolazionePQ sono consistenti con leanalisi sulla popolazioneITTe supportano la non inferiorità di AC verso GC. La sopravvivenza libera da progressione(PFS) ed il tasso di risposteobiettivesono risultate simili tra i duebracci di trattamento: la PFS mediana era di 4,8 mesi per pemetrexed più cisplatino rispetto ai 5,1 mesi per gemcitabina più cisplatino (hazard ratio (HR) corretto 1.04; 95 % CI 0.94 - 1.15), ed il tasso di risposteobiettiveera del 30,6 % (95 % CI 27.3 - 33.9) per pemetrexed più cisplatino rispetto a 28,2 % (95 % CI 25.0 - 31.4) per gemcitabina più cisplatino. I dati di PFS sono stati parzialmenteconfermati da una revisioneindipendente (400/1.725 pazienti sono stati selezionati in maniera casualeper la revisione). Nel carcinoma polmonarenon a piccolecellulel’analisi dell’impatto dell’istologia sulla sopravvivenza complessiva ha dimostrato differenzeclinicamentesignificativea seconda del tipo istologico, vederela tabella qui di seguito. Efficacia di pemetrexed +cisplatino vs. gemcitabina+ cisplatino come trattamentodi primalineadel carcinoma polmonare non apiccole cellule - Popolazione ITT e sottogruppi istologici Popolazione ITT e sottogruppi istologici Sopravvivenza globale mediain mesi (95 %CI) Hazard ratio (HR) corretto (95 %CI) Superiorità p-value Pemetrexed + cisplatino Gemcitabina + cisplatino PopolazioneITT (N = 1.725) 10,3 (9,8 – 11,2) N = 862 10,3 (9,6 – 10,9) N = 863 0,94a (0,84 – 1,05) 0.259 Adenocarcinoma 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0.033

23 (N = 847) (10,7 – 13,6) (10,2 – 11,9) (0,71 – 0,99) Grandi cellule (N = 153) 10,4 (8,6 – 14,1) N = 76 6,7 (5,5 – 9,0) N = 77 0,67 (0,48 – 0,96) 0.027 Altri (N = 252) 8,6 (6,8 – 10,2) N = 106 9,2 (8,1 – 10,6) N = 146 1,08 (0,81 – 1,45) 0.586 Cellule squamose (N = 473) 9,4 (8,4 – 10,2) N = 244 10,8 (9,5 – 12,1) N = 229 1,23 (1,00 – 1,51) 0.050 Abbreviazioni: CI =intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; N = dimensionedella popolazioneglobale. a Statisticamentesignificativo per la non-inferiorità, con l’intero intervallo di confidenza per l’HR abbondantemente sotto il marginedi non-inferiorità di 1.17645 (p <0.001). Curve di Kaplan Meier per lasopravvivenza complessivain base all’istologia Tempo di sopravvivenza (mesi) 0 6 12 18 24 30 Probabilità di sopravvivenza 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 AC GC Adenocarcinoma Tempo di sopravvivenza (mesi) 0 6 12 18 24 30 Probabilità di sopravvivenza 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 AC GC Carcinoma a grandi cellule Tempo di sopravvivenza (mesi) 0 6 12 18 24 30 Probabilità di sopravvivenza 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 AC GC Adenocarcinoma Tempo di sopravvivenza (mesi) 0 6 12 18 24 30 Probabilità di sopravvivenza 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 AC GC Carcinoma a grandi cellule Non sono stateosservatedifferenzeclinicamentesignificativerelativamenteal profilo di sicurezza di pemetrexed più cisplatino all’interno dei sottogruppi istologici. I pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno richiesto un minornumero di trasfusioni (16,4% verso 28,9 %, p <0.001), trasfusioni di globuli rossi (16,1 % verso 27,3 %, p <0.001) etrasfusioni di piastrine(1,8 % verso 4,5 %, p =0.002). Si sono reseinoltre necessarieun minor numero di somministrazioni di eritropoietina/darbepoietina (10,4 % verso 18,1 %, p <0.001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % verso 6,1 %, p =0.004), eferro derivati (4,3 % verso 7,0 %, p = 0.021).

NSCLC, trattamento di mantenimento JMEN Uno studio di Fase3 (JMEN) controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, ha confrontato l’efficaciaela sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed associato alla miglior terapia di supporto (BSC) (N =441) con l’efficacia ela sicurezza del trattamento con placebo associato alla BSC (N =222) in pazienti con carcinoma polmonarenon a piccolecellule(NSCLC) localmenteavanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) chenon hanno progredito dopo 4 ciclidi terapia di prima linea contenente Cisplatino o Carboplatino in associazionecon Gemcitabina, Paclitaxel, o Docetaxel. Nella prima linea di terapia con doppio farmaco non era contenuto il pemetrexed. Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performancestatus 0 o 1 secondo la scalaECOG. I pazienti hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressionedella malattia. L’efficacia ela sicurezza sono statemisuratedal tempo di randomizzazionedopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 ciclidi trattamento di mantenimento con pemetrexed e 3,5 cicli di placebo. Un totaledi 213 pazienti (48,3%) hanno completato ≥6 ciclieun totaledi 103 pazienti (23,4%) hanno completato ≥10 ciclidi trattamento con pemetrexed. Lo studio ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (N =581, popolazionerevisionata indipendentemente; mediana di 4,0 mesi e2,0 mesi, rispettivamente) (hazard ratio =0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p <0,00001). La revisioneindipendentedegli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazionedi PFS . La sopravvivenza globale(OS) mediana dell’intera popolazione(N = 663) èstata di 13,4 mesi per il braccio pemetrexed e 10,6 mesi per il braccio placebo, hazard ratio =0,79 (95% CI: da 0,65 a 0,95; p =0,01192). Nello studio JMEN è stata osservata una differenza nell’efficaciain accordo all’istologia del NSCLC, coerentemente con altri studi con pemetrexed. Per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologiaa predominanza di cellulesquamose(N = 430, popolazionerevisionata indipendentemente) la PFS mediana èstata di 4,4 mesi per il braccio pemetrexed e di 1,8 mesi per il braccio placebo, hazard ratio =0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p =0,00001. La OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezionedell’istologia a predominanza di cellule squamose(N = 481) èstata di 15,5 mesi per il braccio pemetrexed e di 10,3 mesi per il braccio placebo (hazard ratio =0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p =0,002). Aggiungendo anchela fased’induzione, la OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezionedell’istologia a predominanza di cellulesquamoseèstata di 18,6 mesi per il braccio pemetrexed e di 13,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p =0,002). I risultati dellaPFS edella OS in pazienti con istotipi squamosi non suggerivano alcun vantaggio per pemetrexed rispetto a placebo. Non ci sono statedifferenzeclinicamenterilevanti osservateper il profilo di sicurezza di pemetrexed all’interno dei sottogruppi istologici.

JMEN: Curve di Kaplan Meier per lasopravvivenza liberada progressione (PFS) e per la sopravvivenza complessiva del pemetrexed rispettoaplacebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologiaa predominanzadi cellule squamose: Sopravvivenza Libera da Progressione Sopravvivenza Globale PARAMOUNT Uno studio di Fase3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (PARAMOUNT), ha comparato l’efficacia ela sicurezza del trattamento con pemetrexed in mantenimento più BSC (N = 359) con quelledel trattamento con placebo più BSC (N = 180) in pazienti con NSCLC localmenteavanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) ad eccezione dell’istologiaa predominanza di cellulesquamosechenon ha progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea con pemetrexed in combinazionecon cisplatino. Dei 939 pazienti trattati in induzionecon pemetrexed più cisplatino, 539 pazienti sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento con pemetrexed o placebo. Dei pazienti randomizzati, il 44,9% ha ottenuto una risposta completa/parzialeeil 51,9% stabilità di malattia, dopo induzione con pemetrexed più cisplatino. Tutti i pazienti randomizzati al trattamento di mantenimento dovevano avereun performancestatus 0 o 1 secondo la scala ECOG. Il tempo mediano dall’inizio della terapia di induzionecon pemetrexed più cisplatino all’inizio del mantenimento è stato di 2,96 mesi sia nel braccio pemetrexed che nel braccio placebo. I pazienti randomizzati hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficaciaela sicurezza sono statemisuratedal momento della randomizzazionedopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 ciclidi trattamento di mantenimento con pemetrexed e 4 cicli di placebo. Un totaledi 169 pazienti (47,1%) ha completato ≥6 ciclidi trattamento di mantenimento con pemetrexed, rappresentando almeno 10 ciclitotali di pemetrexed. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento statisticamentesignificativo dellaPFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (N = 472, popolazionesottoposta a revisioneindipendente; mediana di 3,9 mesi e2,6 mesi, rispettivamente) (hazard ratio =0,64, 95% CI =0,51-0,81, p =0,0002). La revisione indipendentedegli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo allavalutazionedi PFS. Per i pazienti randomizzati, quando misurati dall’inizio del trattamento di pemetrexed più cisplatino in prima linea (induzione), la PFS mediana rilevata dallo sperimentatoreèstata di 6,9 mesi per il braccio pemetrexed e 5,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio =0,59 95% CI =0,47-0,74). 6 0 12 18 Probabilità PFS 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Pemetrexed Placebo Tempo di sopravvivenza (mesi) 0 6 12 18 24 30 36 42 Probabilità di sopravvivenza 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Pemetrexed Placebo Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 p

Dopo induzionecon il pemetrexed più cisplatino (4 cicli), il trattamento con pemetrexed ha dimostrato un incremento statisticamentesignificativo dellasopravvivenza globale(OS) rispetto al trattamento con placebo (mediana 13,9 mesi versus 11.0 mesi, Hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). Al momento dell’analisi finaledi sopravvivenza il 28,7% dei pazienti nel braccio pemetrexed era vivo o perso al follow-up rispetto al 21,7% nel braccio con placebo. L’effetto relativo del trattamento con pemetrexed era consistentein tutti i sottogruppi (comprendenti stadio di malattia, risposta al trattamento d’induzione, performancestatus secondo la scalaECOG, status di fumatore, genere, istologia ed età), e similea quello osservato nell’analisi complessiva dellasopravvivenza globale(OS) e della sopravvivenza libera da progressione(PFS). I tassi di sopravvivenza ad 1 e2 anni per i pazienti trattati con pemetrexed sono risultati rispettivamente58% e 32% rispetto a 45% e 21% per i pazienti trattati con placebo. Dall’inizio del trattamento di prima linea con pemetrexed più cisplatino (induzione), la sopravvivenza globale(OS) mediana èrisultata 16,9 mesi per i pazienti nel braccio pemetrexed e 14 mesi per i pazienti nel braccio placebo (hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96). La percentualedi pazienti chehanno ricevuto un trattamento successivo a quello in studio èstato il 64,3% di quelli nel braccio pemetrexed eil 71,7% di quelli nel braccio placebo. PARAMOUNT: curva di Kaplan-Meier dellasopravvivenza liberada progressione (PFS) e Sopravvivenza Globale (OS) per la continuazione di pemetrexed in mantenimento rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologiaapredominanzadi cellule squamose (misuratadalla randomizzazione) Sopravvivenza libera da progressione Sopravvivenza Globale Tempo di sopravvivenza (Mesi) Time (Months) 0 3 6 9 12 15 Survival Probability 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Pemetrexed Placebo _ _ _ Probabilità di sopravvivenza 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Pemetrexed Placebo Tempo di sopravvivenza globale (Mesi) Probabilitǎ di sopravvivenza globale I profili di sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed nei duestudi JMEN e PARAMOUNT sono risultati esseresimili.

5.2 Proprietàfarmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetichedel pemetrexed come singolo farmaco sono statevalutatein 426 pazienti oncologici, con una diversità di tumori solidi, a dosi tra 0,2 e838 mg/m2 somministrateper infusionein un periodo di 10 minuti. Il pemetrexed ha un volumedi distribuzioneallo steady-statedi 9 l/m2 . Studi in vitro indicano cheil pemetrexed si lega alle proteineplasmaticheper circa l’81 %. Il legamenon èparticolarmentemodificato da variabili gradi di insufficienza renale. Il pemetrexed subisceun limitato metabolismo epatico. Il Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 pt Formattato: Tipo di carattere:C alibri,12 p

27 pemetrexed viene principalmenteeliminato nelleurine, con il 70 % - 90 % della dose somministrata cheèritrovata immodificata nelleurinenelleprime24 oredopo la somministrazione. Gli studi in vitro indicano cheil pemetrexed è eliminato attivamentedal trasportatoredegli anioni organici OAT3. La clearancetotalesistemica del pemetrexed è di 91,8 ml/min el’emivita di eliminazioneplasmatica è3,5 orein pazienti con normale funzionalità renale(clearancedella creatinina di 90 ml/min). La variabilità della clearancetra i pazienti èmodesta essendo pari al 19,3 %. L’esposizionetotalesistemica (AUC) ela massima concentrazioneplasmatica del pemetrexed aumentano in modo proporzionalealla dose. La farmacocinetica di pemetrexed è costantedurantei cicli di trattamento multipli. Le proprietà farmacocinetichedel pemetrexed non sono influenzatedalla somministrazione contemporanea di cisplatino. L’integrazionedi acido folico per via oralee vitamina B12 per via intramuscolarenon influenza la farmacocinetica del pemetrexed.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazionedi pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione dell’attività fetale, una riduzionedel peso del feto, un’incompleta ossificazionedi alcune strutturescheletricheela fissurazionedel palato. La somministrazionedi pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzionedel grado di fertilità eatrofia testicolare. Uno studio condotto sul canebeagle, somministrando per 9 mesi boliendovenosi di pemetrexed, ha evidenziato alterazioni testicolari (degenerazione/necrosi dell’epitelio seminifero). Ciò suggeriscecheil pemetrexed possa alterarela fertilità maschile. L’effetto sullafertilità femminilenon èstato studiato. Il pemetrexed non è risultato mutagenico nénel test di aberrazionecromosomica su cellule di ovaio di criceto cinesenénel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogenico nel test in vivo sul micronucleo nel topo. Non sono stati effettuati studi per valutareil potenzialecarcinogenico di pemetrexed.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-arginina L-cisteina Glicolepropilenico Acido citrico Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Pemetrexed è incompatibilefisicamentecon i solventi checontengono calcio, compresi Ringer lattato per preparazioni iniettabilieRinger per preparazioni iniettabili. In assenza di altri studi di compatibilità, questo medicinalenon deveessere miscelato con altri medicinali.

Pemetrexed Mylan contieneL-Arginina comeeccipiente. L-Arginina èincompatibilecon il cisplatino con risultantedegradazionedel cisplatino. Questo medicinalenon deveessere miscelato con altri medicinali. Le lineedi infusioneendovenosa devono esserelavatedopo la somministrazionedi Pemetrexed Mylan.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 2 anni. Soluzionediluita La stabilità chimica efisica durantel’uso dellesoluzioni per infusionedi pemetrexed è stata dimostrata per 24 oreconservata in frigorigero (2°C - 8°C). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deveessere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazioneelecondizioni prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatoreenon dovrebbero superarele24 oretra 2° C - 8° C. Conservareprotetto dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per laconservazione

Flaconcino chiuso Questo medicinalenon richiedealcuna condizioneparticolaredi conservazione. Non congelare. Per le condizioni di conservazionedopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Pemetrexed Mylan èfornito in un flaconcino tipo I di vetro contenenente 4 ml, 20 ml o 40 ml di concentrato. I flaconcini sono chiusi con tappo in gomma (bromobutilica), ed una ghiera flip-top. Ogni flaconcino da 4 ml di concentrato (flip-top di coloreavorio) contiene100 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Ogni flaconcino da 20 ml di concentrato (flip-top di coloreblu) contiene500 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Ogni flaconcino da 40 ml di concentrato (flip-top di coloreverde) contiene1000 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Confezioneda 1 flaconcino E’ possibilechenon tutte leconfezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e lamanipolazione

29 1. Durantela diluizionedel pemetrexed per la somministrazionedell’infusione endovenosa usareletecnichedi asepsi. 2. Calcolarela doseeil numero di flaconcini di pemetrexed necessari. Ogni flaconcino contieneun eccesso di pemetrexed per facilitarel’erogazionedella quantità indicata in etichetta. Ciascun flaconcino contieneuna soluzionechecontiene25mg/ml di pemetrexed. 3. L’appropriato volumedi soluzionedi pemetrexed deve essere ulteriormentediluito a 100 ml con una soluzionedi destrosio 5% soluzioneiniettabile, senza conservanti e somministrato per infusioneendovenosa in 10 minuti. 4. Le soluzioni di infusionedi pemetrexed preparatecomesopra indicato sono compatibili con saccheper infusioneeset per la somministrazionerivestiti in polivinilcloruro epoliolefine. 5. Prima della somministrazione, i prodotti medicinaliper uso parenteraledevono essere controllati visivamente per la presenza di particelleevariazioni di colore. Non eseguire la somministrazionesevieneosservata presenza di particelle. 6. Le soluzioni di pemetrexed sono esclusivamentemonouso. Il medicinalenon utilizzato ed i rifiuti derivati da talemedicinaledevono esseresmaltiti in conformità alla normativa localevigenterelativa agli agenti citotossici. Precauzioni per la preparazionee la somministrazione: Come con altri agenti antitumorali potenzialmentetossici, deveessere usata cautela nel maneggiareeprepararelesoluzioni per l’infusionedi pemetrexed. E’ raccomandato l’uso dei guanti. Seuna soluzionedi pemetrexed entra in contatto con la cute, lavareimmediatamente e accuratamentecon acqua esapone. Se soluzioni di pemetrexed entrano in contatto con mucose, lavare accuratamentecon acqua. Il pemetrexed non è vescicante. Non esisteun antidoto specifico per lo stravaso di pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di stravaso di pemetrexed che non sono stati considerati gravi dallo sperimentatore. Lo stravaso deveessere gestito secondo leprocedurestandard comeper altri agenti non vescicanti.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani, 20, 20124 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

045526011 - "25 Mg/Ml Concentrato Per SoluzionePer Infusione" 1 Flaconcino In Vetro Da 4 Ml 045526023 - "25 Mg/Ml Concentrato Per SoluzionePer Infusione" 1 Flaconcino In Vetro Da 20 Ml 045526035 - "25 Mg/Ml Concentrato Per SoluzionePer Infusione" 1 Flaconcino In Vetro Da 40 Ml

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: Novembre 2018

10. Data di revisione del testo

Testo ufficiale (AIFA). Le informazioni non sostituiscono il parere del medico o del farmacista.