PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC

1. Denominazione del medicinale

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di perindopril tosilato corrispondenti a 1,704 mg di perindopril, convertito in situ in perindopril sodio, e 0,625 mg di indapamide. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 70 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compressa rivestita con film, bianca, biconvessa, a forma di capsula di circa 4 mm di larghezza e 8 mm di lunghezza, con linea di frattura incisa su un lato e liscia sull'altro lato. La linea d’incisione serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg è indicato nell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose abituale è di una compressa rivestita con film di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg al giorno come dose singola, preferibilmente da assumere al mattino e prima di un pasto. Se dopo un mese di trattamento la pressione non è controllata, è possibile raddoppiare la dose. Popolazioni speciali Anziani (vedere paragrafo 4.4) Il trattamento deve essere iniziato alla dose normale di una compressa rivestita con film di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg al giorno. Compromissione renale (vedere paragrafo 4.4) In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min), il trattamento è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-60 mL/min), la dose massima deve essere di una compressa di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg al giorno. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con clearance della creatinina superiore o uguale a 60 mL/min.

La pratica medica corrente deve prevedere un controllo frequente della creatinina e del potassio. Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 and 5.2) Il trattamento è controindicato in caso di grave compromissione epatica. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione epatica moderata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di perindopril tosilato/indapamide nella popolazione pediatrica non sono state accertate. Non ci sono dati disponibili. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg non deve essere usato nei bambini e adolescenti. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

Correlate a perindopril: - Ipersensibilità al principio attivo o ad ogni altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4) - Angioedema ereditario /idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - Uso concomitante di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1) - Uso concomitante di sacubitril/valsartan. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) - Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4). Correlate a indapamide: - Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altra sulfonamide - Compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) - Encefalopatia epatica - Compromissione epatica grave - Ipokaliemia Correlate a PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In mancanza di esperienze terapeutiche sufficienti, PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg non deve essere impiegato in: - Pazienti in dialisi - Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali Comuni a perindopril e indapamide:

Con l’associazione PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg a basso dosaggio non è stata osservata alcuna significativa riduzione degli effetti indesiderati rispetto alla somministrazione dei singoli componenti alle posologie più basse approvate, ad eccezione della ipokaliemia (vedi paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche non può essere escluso se il paziente è trattato contemporaneamente con due farmaci antipertensivi per lui nuovi. Al fine di minimizzare tale rischio, tenere il paziente sotto stretto controllo. Litio La combinazione di litio con l’associazione perindopril e indapamide è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Correlate a perindopril: Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti di potassio è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori complicanti, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, in terapia con agenti immunosoppressori, trattati con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di pre-esistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire periodicamente la conta dei globuli bianchi e di invitare questi pazienti a segnalare qualunque segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipertensione renovascolare Vi è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante sono trattati con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. Una perdita della funzionalità renale può verificarsi con modifiche anche lievi dei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. Ipersensibilità/angioedema Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, perindopril incluso (vedere sezione 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere intrapreso un controllo appropriato per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.

Un angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Nel caso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può provocare l'ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione di epinefrina sottocutanea a 1:1 000 (da 0,3 mL a 0,5 mL) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di etnia nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre etnie. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitore possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era un precedente angioedema al volto e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato per mezzo di procedure quali scansione CT dell’addome, ultrasuoni o in corso di intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE inibitori che presentino dolore addominale. L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori con inibitori di NEP (ad es. racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando si comincia un trattamento con racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente già in trattamento con un ACE inibitore. Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione In pazienti in terapia con ACE inibitori, sottoposti a un trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe) sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi severe e a rischio di vita per il soggetto. Gli ACE inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati, ed evitati in quelli che si stanno sottoponendo a immunoterapia. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento di desensibilizzazione, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE inibitori che del trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LDL Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Pazienti in emodialisi In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69® ) e in terapia concomitante con ACE inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi.

Aldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci antiipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo farmaco non è raccomandato. Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Correlate ad indapamide: Encefalopatia epatica In caso di affezione epatica, i diuretici tiazidici e affini possono provocare in particolar modo nei casi di squilibrio elettrolitico, un'encefalopatia epatica che può progredire in coma epatico. In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa. Fotosensibilità Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità compare durante il trattamento, se ne raccomanda l’interruzione. In caso sia comunque necessaria la risomministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA. Precauzioni di impiego Comuni a perindopril e indapamide: Compromissione renale In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min), il trattamento è controindicato. In alcuni pazienti ipertesi senza lesione renale apparente preesistente e per i quali gli esami del sangue dei reni hanno mostrato una insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso a posologia ridotta oppure con uno solo dei componenti. La pratica medica corrente deve prevedere per questi pazienti un controllo frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi in periodo di stabilità terapeutica. È stata riscontrata insufficienza renale principalmente nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o sottostante insufficienza renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. Il farmaco è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene. Ipotensione e deplezione idroelettrolitica Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell'arteria renale). Pertanto, i segni clinici di deplezione idroelettrolitica, che può sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente ricercati. Deve essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici di questi pazienti. Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica. Una ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una soddisfacente volemia e pressione arteriosa, è possibile riprendere il trattamento a dose ridotta oppure con uno solo dei componenti. Livelli di potassi

L'associazione di perindopril e indapamide non esclude la comparsa di una ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antipertensivo in associazione con un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico. Correlate a perindopril: Tosse A seguito di somministrazione degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stata riportata la comparsa di una tosse secca, le cui caratteristiche sono la persistenza e la scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento. Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti l'efficacia e la tollerabilità di perindopril, solo o in associazione, non sono state accertate. Rischio di ipotensione arteriosa e/o di insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, di deplezione idroelettrolitica, ecc...) È stata osservata una stimolazione notevole del sistema renina-angiotensina-aldosterone in particolare nel corso di marcate deplezioni di acqua ed elettroliti (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato), in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi arteriosa renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite. Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina può allora provocare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un innalzamento della creatinina plasmatica, segno di un'insufficienza renale funzionale. Occasionalmente questa può essere ad insorgenza acuta, benché raramente, e dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad una dose più bassa e aumentata progressivamente. Anziani Prima dell'inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e i livelli di potassio. La dose iniziale deve essere adattata ulteriormente in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione. Aterosclerosi Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si dovrà essere particolarmente prudenti con quei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento ad un dosaggio ridotto. Ipertensione renovascolare Il trattamento dell'ipertensione arteriosa renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono risultare utili per quei pazienti affetti da un'ipertensione renovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile. Se PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg è prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve allora essere iniziato in ambiente ospedaliero, a bassa dose e sotto stretto controllo della funzione renale e dei livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un'insufficienza renale funzionale, rivelatasi reversibile con l'interruzione del trattamento. Insufficienza cardiaca /grave insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e ad una dose iniziale ridotta. Non deve essere interrotto il trattamento con b-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica: l'ACE inibitore deve essere associato al b-bloccante. Pazienti diabetic

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea ad avere elevati livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti diabetici precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente controllati durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5). Differenze etniche Al pari di altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera. Intervento chirurgico/anestesia In caso di anestesia, ed a maggior ragione se l'anestesia è effettuata con agenti a potenziale ipotensivo, gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono provocare ipotensione. L'interruzione del trattamento, se possibile, è quindi raccomandata un giorno prima dell'intervento chirurgico per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina a lunga durata d'azione, come perindopril. Stenosi della valvola aortica o mitrale /cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE inibitori devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro. Insufficienza epatica In rari casi, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) verso la morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore e ricevere una appropriata assistenza medica (vedere paragrafo 4.8). Iperkaliemia In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio, ACE inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride…), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o quei pazienti che assumono altri farmaci associati ad un incremento del potassio sierico (es. eparine, co-trimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressivi come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim) e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina. L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare serie e talvolta fatali aritmie. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono ACE inibitori, e il potassio sierico e la funzionalità renale devono essere monitorati. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati, essi devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Correlate ad indapamide: Equilibrio idroelettrolitico Livelli di sodio Devono essere controllati prima di iniziare il trattamento e, in seguito, ad intervalli regolari. Il calo dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatico e un controllo regolare è quindi indispensabile. I

8 controllo deve essere effettuato ancor più di frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatremia, a volte con conseguenze molto gravi. Iponatremia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensativa secondaria: l'incidenza e il grado di questo effetto sono lievi. Livelli di potassio La deplezione di potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e affini. L’ipokaliemia può causare problemi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, soprattutto nel contesto di una grave ipokaliemia. Il rischio di insorgenza di livelli ridotti di potassio (< 3,4 mmol/L) deve essere prevenuto in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o denutriti e/o politrattati, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi l'ipokaliemia potenzia la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L'ipokaliemia, come pure la bradicardia, agisce come fattore predisponente alla comparsa di turbe gravi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, che possono essere fatali. In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento. Se si rilevano bassi livelli di potassio si richiede la loro correzione. L’ipokaliemia riscontrata in associazione con una bassa concentrazione di magnesio sierico può essere refrattaria al trattamento a meno di correggere il magnesio sierico. Livelli di calcio I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli di calcio plasmatici. Un aumento marcato dei livelli di calcio può essere correlato ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questi casi il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea. Magnesio plasmatico I diuretici tiazidici e affini incluso l’indapamide hanno mostrato di aumentare l'iscrizione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Glicemia È importante, nei pazienti diabetici, effettuare un controllo della glicemia soprattutto in presenza di bassi livelli di potassio. Acido urico Nei pazienti iperuricemici, può aumentare la tendenza ad attacchi di gotta. Funzione renale e diuretici I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solamente se la funzione renale è normale o minimamente compromessa (livelli di creatinina inferiori a valori dell'ordine di 25 mg/L, ovvero 220 μmol/L nell'adulto). Nel soggetto anziano, il valore dei livelli di creatinina nel plasma deve essere aggiustato tenendo conto dell’età, del peso e del sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: clcr = (140-età) x peso/0,814 x creatininemia con: l'età espressa in anni il peso espresso in Kg il valore di creatinina nel plasma espressa in micromol/L Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. L'ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata dal diuretico ad inizio trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ne può derivare un aumento dell'urea ematica e dei livell

9 di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non provoca conseguenze nel paziente con funzione renale normale, ma può invece aggravare un'insufficienza renale preesistente. Sportivi Si deve richiamare l'attenzione degli sportivi sul fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso I farmaci sulfamidici o derivati sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita della vista permanente. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un tempestivo trattamento medico o chirurgico. Un’anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Eccipienti: Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Comuni a perindopril e indapamide: Associazioni sconsigliate: - Litio: aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Non è raccomandata l’associazione perindopril e indapamide con litio, ma qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo 4.4). Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Baclofene: Aumento dell'effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della dose dell'antipertensivo, se necessario. - Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (compresa aspirina ≥ 3 g/giorno): quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e di FANS può portare ad un maggiore rischio di un peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Antidepressivi imipramina-simili (triciclici), neurolettici: Potenziamento dell'effetto antipertensivo e potenziamento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). Correlate a perindopril:

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che aumentano il rischio di angioedema L'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sacubitril/valsartan non devono essere iniziati se non sono trascorse 36 ore dall’assunzione dell'ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori mTOR inibitori (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) possono portare ad un aumentato rischio di angioedema (vedere sezione 4.4). Farmaci che inducono iperkaliemia: Sebbene il potassio sierico rimanga solitamente entro i normali limiti, l'iperkaliemia può verificarsi in alcuni pazienti trattati con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolactone, triamterene o amiloride), ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come la ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), dal momento che trimetoprim è noto per agire da diuretico risparmiatore di potassio come l’amiloride. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Quindi, la combinazione di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l’uso concomiantet è indicato, devono essere usati con cautela e frequente monitoraggio del potassio sierico. Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3): - Aliskiren: Nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e la morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità. - Trattamenti extracorporei: I trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l’emofiltrazione con alcuni tipi di membrana ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell'aumentato rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere paragrafo 4.3). Se tali trattamenti sono necessari, dovrebbe essere considerato l’utilizzo di un diverso tipo di membrana dialitica o una diversa classe di farmaci antipertensivi. Uso concomitante non raccomandato: - Aliskiren: In pazienti diversi dai diabetici o con danni renali, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). - Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante dei recettori dell’angiotensina: È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. associando un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). - Estramustina: Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). - Diuretici risparmiatori di potassio (es. triamterene, amiloride…), potassio (sali): Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in associazione a danno renale (effetti additivi iperkaliemici). L’associazione di perindopril con i farmaci sopramenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l’uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggi

11 frequente del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere “Associazioni che necessitano di particolari precauzioni”. Associazioni che necessitano di particolari precauzioni: - Antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali): Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) possono causare un aumento dell’effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e in pazienti con danno renale. - Diuretici non risparmiatori di potassio: Pazienti che assumono diuretici, e specialmente quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, con l’aumento del volume o con l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l’ACE inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore. - Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale. Uno stretto monitoraggio della kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Agenti antipertensivi e vasodilatatori: L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna. - Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4). - Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici (vedere paragrafo 4.4). - Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertesivi degli ACE inibitori. - Oro: raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate al volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori, incluso perindopril. Correlate ad indapamide: Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Farmaci che provocano torsioni di punta: per il rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione a farmaci che inducono torsioni di punta come ma non limitato a:  gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide);  gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);  alcuni neurolettici: fenotiazine (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina),

12 benzamidi (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (ad es. droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (ad es. pimozide), altre sostanze (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina IV, metadone, astemizolo, terfenadina). Per prevenire l’abbassamento dei livelli di potassio ed eventualmente correggerli: effettuare un controllo dell’intervallo QT. - Farmaci ipokaliemizzanti: amfotericina B (via ev.), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: potenziamento del rischio di riduzione dei livelli di potassio (effetto additivo). Controllo dei livelli di potassio ed eventuale correzione; particolare attenzione richiedono i casi trattati con digitalici. Lassativi non stimolanti devono essere usati. - Preparazioni con digitalici: l’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favorisce gli effetti tossici dei digitalici. È raccomandato il controllo dei livelli di potassio, magnesio e dell’ECG e, se necessario, riconsiderare il trattamento. - Allopurinolo: il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Diuretici risparmiatori di potassio (amilodide, spironolattone, triamterene): benché le combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, ipopotassiemia o iperkaliemia (soprattutto in pazienti con insufficienza renale o diabete) possono comunque verificarsi. Il potassio plasmatico e l’ECG dovrebbero essere monitorati e, se necessario, il trattamento dovrebbe essere riconsiderato. - Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina scatenata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell'ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/L (135 micromol/L) negli uomini e 12 mg/L (110 micromol/L) nelle donne. - Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumento del rischio di insufficienza renale acuta, in particolare ad alto dosaggio di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. - Calcio (sali): rischio di un aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione del calcio per via urinaria. - Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei tassi circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina. - Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica): riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l'allattamento PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve quindi decidere se interrompere l'allattamento o interrompere PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg considerando l'importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Correlate a perindopril: L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrer

13 a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Correlati ad indapamide: I dati relativi all’uso dell’indapamide in donne in gravidanza non esistono o sono in un numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare che possono provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza. Allattamento PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg non è raccomandato durante l’allattamento. Correlati a perindopril: Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Correlati ad indapamide: Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione dell’indapamide/metaboliti nel latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici i quali sono stati associati, durante l’allattamento, ad una diminuzione o anche una soppressione della produzione di latte materno. Indapamide non è raccomandato durante l’allattamento. Fertilità Comuni a perindopril e indapamide: Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I due componenti, da soli o associati in PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg, non alterano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia possono sopraggiungere in alcun

14 pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell'associazione con un altro farmaco antipertensivo. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.

4.8 Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall'indapamide. Nel 2% dei pazienti in trattamento con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg è stata osservata una ipokaliemia (livelli di potassio < 3,4 mmol/L). Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono: - con perindopril: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, compromissione della visione, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, crampi muscolari e astenia. - con indapamide: ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti predisposti ad allergia e reazioni asmatiche ed eruzione cutanea maculo-papulare. b. Tabella delle reazioni avverse Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento/o utilizzo post marketing e classificati secondo la seguente frequenza: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza Perindopril Indapamide Infezioni ed infestazioni Rinite Molto raro - Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Raro - Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Non comune* - Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Anemia aplastica - Molto raro Pancitopenia Molto raro - Leucopenia Molto raro Molto raro Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Anemia emolitica Molto raro Molto raro Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (reazioni principalmente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione ad allergie e reazioni asmatiche) - Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia - Comune Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Non comune* -

Iperkaliemia, reversibile su interruzione (vedere paragrafo 4.4) Non comune* - Iponatremia (vedere paragrafo 4.4) Non comune* Non comune Ipocloremia - Raro Ipomagnesiemia - Raro Ipercalcemia - Molto raro Disturbi psichiatrici Umore alterato Non comune - Depressione Non comune* - Disturbo del sonno Non comune - Confusione Molto raro - Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune - Cefalea Comune Raro Parestesia Comune Raro Disgeusia Comune - Sonnolenza Non comune* - Sincope Non comune* Non nota Ictus possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Possibilità di insorgenza di encefalopatia epatica, in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) - Non nota Patologie dell’occhio Compromissione della visione Comune Non nota Miopia (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Glaucoma acuto ad angolo chiuso - Non nota Effusione coroideale - Non nota Visione offuscata - Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Comune Raro Tinnito Comune - Patologie cardiache Palpitazioni Non comune* - Tachicardia Non comune* - Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) Molto raro Molto raro Infarto miocardico possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Non nota Patologie vascolari Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) Comune Molto raro Vasculite Non comune* - Rossore Raro* - Fenomeno di Raynaud Non nota - Tosse (vedere paragrafo 4.4) Comune -

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Comune - Broncospasmo Non comune - Polmonite eosinofila Molto raro - Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune - Stipsi Comune Raro Diarrea Comune - Dispepsia Comune - Nausea Comune Raro Vomito Comune Non comune Bocca secca Non comune Raro Pancreatite Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Epatite (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non nota Funzione epatica anormale - Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune - Eruzione cutanea Comune - Eruzione cutanea maculo-papulare - Comune Orticaria (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Angioedema (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Porpora - Non comune Iperidrosi Non comune - Reazione di fotosensibilità Non comune* Non nota Pemfigoide Non comune* - Aggravamento della psoriasi Raro* - Eritema multiforme Molto raro - Necrolisi epidermica tossica - Molto raro Sindrome di Stevens Johnson - Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune Non nota Possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato - Non nota Artralgia Non comune* - Mialgia Non comune* Non nota Debolezza muscolare - Non nota Rabdomiolisi - Non nota Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Non comune Molto raro Anuria/Oliguria Raro* - Insufficienza renale acuta Raro - Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune - Dolore toracico Non comune* - Malessere Non comune* - Edema periferico Non comune* - Piressia Non comune* - Stanchezza - Raro Esami diagnostici Urea ematica aumentata Non comune* - Creatinina ematica aumentata Non comune* - Bilirubina ematica aumentata Raro - Enzima epatico aumentato Raro Non nota Emoglobina diminuita ed ematocrito diminuito (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Glucosio ematico aumentato - Non not

Acido urico ematico aumentato - Non nota QT dell’elettrocardiogramma prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Non nota Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Caduta Non comune* - * frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee Descrizione di reazioni avverse selezionate: Durante gli studi di fase II e III che hanno comparato l’indapamide 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi del potassio plasmatico ha mostrato un effetto dose-dipendente dell’indapamide: - Indapamide 1,5 mg: è stato osservato il potassio plasmatico <3,4 mmol/L nel 10% dei pazienti e <3,2 mmol/L nel 4% dei pazienti dopo un trattamento da 4 a 6 settimane. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media di potassio nel plasma era 0,23 mmol/L. - Indapamide 2,5 mg: è stato osservato il potassio plasmatico <3,4 mmol/L nel 25% dei pazienti e <3,2 mmol/L nel 10% dei pazienti dopo un trattamento da 4 a 6 settimane. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media di potassio nel plasma era 0,41 mmol/L. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'effetto più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l'ipotensione, a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all'anuria (per ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (ridotti livelli di sodio, ridotti livelli di potassio). Gestione Le prime misure da prendere consistono nell'eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo e ripristinare rapidamente l'equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato. In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con le gambe sollevate. Se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio, o qualunque altro mezzo di espansione volemica. Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg è costituito dall'associazione di perindopril sale di tosilato, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfonamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separamente, alle quali vanno ad aggiungersi le proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati.

Meccanismo d’azione Correlato a Perindopril/Indapamide 2,5 mg/0,625 mg: Gli effetti antipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in Perindopril/Indapamide 2,5 mg/0,625 mg. Correlato a perindopril: Perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore) che converte l'angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre l'enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e stimola la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi. Ne consegue: - una riduzione della secrezione di aldosterone, - un aumento dell'attività della renina plasmatica, poiché l'aldosterone non esercita più un feed-back negativo, - un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un'attività preferenziale sul letto vascolare a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico. L'azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei soggetti con concentrazioni basse o normali di renina. Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi. Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore: - con un effetto vasodilatatorio venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, - con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico. Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra, - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, - un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell'indice cardiaco, - un aumento dei flussi ematici muscolari regionali. Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Correlato ad indapamide: Indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antipertensiva. Effetti farmacodinamici Correlati a Perindopril/Indapamide 2,5 mg/0,625 mg: Nei pazienti ipertesi di qualunque età, Perindopril/Indapamide 2,5 mg/0,625 mg esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione coricata ed eretta. L'efficacia antipertensiva perdura per 24 ore. La diminuzione pressoria è raggiunta in meno di 1 mese, senza perdita di efficacia; l'interruzione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound. La somministrazione concomitante del perindopril e dell'indapamide nel corso di studi clinici ha dimostrato effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente. Non è stato studiato l'effetto della combinazione a dosaggio ridotto di Perindopril/Indapamide 2,5 mg/0,625 mg sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare.

PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia, l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tertbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata titolata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti sono rimasti in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625 mg (versus 20% con enalapril 10 mg). Al termine del trattamento, l'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m2 ) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2 ) nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p<0,0001). Un effetto migliore sull'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con dosi di perindropil/indapamide maggiori rispetto alle dosi di Perindopril/Indapamide 2,5 mg/0,625 mg e Perindopril/Indapamide 5 mg/1,25 mg. Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata, sono state rispettivamente -5,8 mmHg (95% CI (-7,9,-3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa sistolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide. Correlati a perindopril: Perindopril è attivo a tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo. Il picco dell'effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo una somministrazione unica e l'efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. L'inibizione residua dell'enzima di conversione dell'angiotensina alla 24a ora è elevata ed è intorno all'80%. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi. La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione. Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche strutturali della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia. Correlati ad indapamide: Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore. Tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali l'effetto diuretico è poco evidente. La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari. Indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra. Oltre una certa dose, si ha un plateau dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e affini, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati; in caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose. È stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nell'iperteso, che indapamide: - non ha effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL-colesterolo, - non ha effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti ipertesi diabetici.

Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg/0,625 mg nei bambini.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Correlate a Perindopril/Indapamide 2,5 mg/0,625 mg: La somministrazione dell'associazione perindopril ed indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente. Correlate a perindopril: Assorbimento e biodisponibilità Per via orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di un’ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto. Distribuzione Il volume di distribuzione di perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione dipendente. Biotrasformazione Perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato, metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore. Eliminazion

Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni. Linearità/Non linearità È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica. Popolazioni speciali Anziani L’eliminazione di perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Compromissione renale Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado della compromissione (clearance della creatinina). In caso di dialisi La clearance di dialisi di perindoprilato è di 70 mL/min. Cirrosi Nel paziente cirrotico, la cinetica di perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Correlate ad indapamide: Assorbimento Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto digestivo. Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo circa un'ora dopo l'assunzione orale del farmaco. Distribuzione La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%. Biotrasformazione ed eliminazione L'emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L'eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Popolazioni speciali Compromissione renale: I parametri farmacocinetici non si modificano nel paziente con insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Perindopril/Indapamide 2,5 mg/0,625 mg ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l'associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell'apparato gastro-intestinale nel cane ed effetti tossici sulla madre nel ratto senza alcun effetto teratogeno. Ciononostante, questi effetti indesiderati si sono manifestati a dosi elevate, notevolmente superiori rispetto a quelli utilizzati in terapia. Correlati a perindopril:

Negli studi di tossicità cronica con somministrazione del farmaco per via orale (condotti su ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo. Negli studi di tossicità riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità perie post-natale. La fertilità non è stata compromessa nei ratti, né maschi né femmine. Negli studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità. Correlati a indapamide: Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8 000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un'esacerbazione delle proprietà diuretiche dell'indapamide. Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, ovvero bradipnea e vasodilatazione periferica. Studi di tossicologia riproduttiva non hanno mostrato alcuna embriotossicità o teratogenicità e la fertilità non è stata compromessa. Negli studi sperimentali l’indapamide non ha evidenziato proprietà mutagene, né carcinogeniche.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Amido di mais Sodio idrogeno carbonato (E500 (ii)) Amido di mais pregelatinizzato Povidone K30 (E1201) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento: Poli(vinil alcool) – parz. idrolizzato (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol/PEG 3350 (E1521) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

28 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore in polipropilene (PP) con tappo in polietilene (PE) con essiccante, contenente 30 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. – Via Turati 40 - 20121 Milano, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051119016 - "2.5 Mg/0.625 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Contenitore In Pp

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di perindopril tosilato corrispondenti a 3,408 mg di perindopril, convertito in situ in perindopril sodio, e 1,25 mg di indapamide. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 141 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compressa rivestita con film, bianca, a forma di capsula, biconvessa, di circa 5 mm di larghezza e 10 mm di lunghezza, con impresso “P”, “I” e con linea di frattura incisa su un lato, e liscia sull'altro lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti, PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg è indicato nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dal solo perindopril.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Una compressa rivestita con film di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg al giorno come dose singola, preferibilmente da assumere al mattino e prima di un pasto. Quando possibile, si raccomanda di eseguire una titolazione individualizzata dei componenti. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film deve essere usato quando la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 2,5 mg /0,625 mg compresse rivestite con film (dove disponibile). Quando si ritiene clinicamente opportuno, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia a PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film. Popolazioni speciali Anziani (vedere paragrafo 4.4) Il trattamento deve essere iniziato dopo aver considerato la risposta pressoria e la funzionalità renale. Compromissione renale (vedere paragrafo 4.4) In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min), il trattamento è controindicato.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-60 mL/min), si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio adeguato dei singoli componenti dell’associazione. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con clearance della creatinina uguale o superiore a 60 mL/min. La pratica medica corrente deve prevedere un controllo frequente della creatinina e del potassio. Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 and 5.2) Il trattamento è controindicato in caso di grave compromissione epatica. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione epatica moderata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di perindopril tosilato/indapamide nella popolazione pediatrica non sono state accertate. Non ci sono dati disponibili. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg non deve essere usato nei bambini e adolescenti. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

Correlate a perindopril: - Ipersensibilità al principio attivo o ad ogni altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitore (vedere paragrafo 4.4) - Angioedema ereditario /idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - Uso concomitante di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1) - Uso concomitante di sacubitril/valsartan. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) - Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4). Correlate a indapamide: - Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altra sulfonamide - Compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) - Encefalopatia epatica - Compromissione epatica grave - Ipokaliemia Correlate a PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In mancanza di esperienze terapeutiche sufficienti, PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg non deve essere impiegato in: - Pazienti in dialisi - Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali Comuni a perindopril e indapamide: Litio La combinazione di litio con l’associazione perindopril e indapamide è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Correlate a perindopril: Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti di potassio è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori complicanti, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, in terapia con agenti immunosoppressori, trattati con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di pre-esistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire periodicamente la conta dei globuli bianchi e di invitare questi pazienti a segnalare qualunque segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipertensione renovascolare Vi è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante sono trattati con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. Una perdita della funzionalità renale può verificarsi con modifiche anche lievi dei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. Ipersensibilità/angioedema Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, perindopril incluso (vedere sezione 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere intrapreso un controllo appropriato per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi. Un angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Nel caso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può provocare l'ostruzione delle vie aeree, deve esser

27 somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione di epinefrina sottocutanea a 1:1 000 (da 0,3 mL a 0,5 mL) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di etnia nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre etnie. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitore possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era un precedente angioedema al volto e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato per mezzo di procedure quali scansione CT dell’addome, ultrasuoni o in corso di intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE inibitori che presentino dolore addominale. L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori con inibitori di NEP (ad es. racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando si comincia un trattamento con racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente già in trattamento con un ACE inibitore. Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione In pazienti in terapia con ACE inibitori, sottoposti a un trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe) sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi severe e a rischio di vita per il soggetto. Gli ACE inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati, ed evitati in quelli che si stanno sottoponendo a immunoterapia. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento di desensibilizzazione, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE inibitori che del trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LDL Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Pazienti in emodialisi In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e in terapia concomitante con ACE inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi. Aldosteronismo primari

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci antiipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo farmaco non è raccomandato. Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Correlate ad indapamide: Encefalopatia epatica In caso di affezione epatica, i diuretici tiazidici e affini possono provocare in particolar modo nei casi di squilibrio elettrolitico, un'encefalopatia epatica che può progredire in coma epatico. In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa. Fotosensibilità Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità compare durante il trattamento, se ne raccomanda l’interruzione. In caso sia comunque necessaria la risomministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA. Precauzioni di impiego Comuni a perindopril e indapamide: Compromissione renale In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min), il trattamento è controindicato. In alcuni pazienti ipertesi senza lesione renale apparente preesistente e per i quali gli esami del sangue dei reni hanno mostrato una insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso a posologia ridotta oppure con uno solo dei componenti. La pratica medica corrente deve prevedere per questi pazienti un controllo frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi in periodo di stabilità terapeutica. È stata riscontrata insufficienza renale principalmente nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o sottostante insufficienza renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. Il farmaco è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene. Ipotensione e deplezione idroelettrolitica Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell'arteria renale). Pertanto, i segni clinici di deplezione idroelettrolitica, che può sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente ricercati. Deve essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici di questi pazienti. Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica. Una ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una soddisfacente volemia e pressione arteriosa, è possibile riprendere il trattamento a dose ridotta oppure con uno solo dei componenti. Livelli di potassio L'associazione di perindopril e indapamide non esclude la comparsa di una ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antipertensivo in associazione con un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico.

Correlate a perindopril: Tosse A seguito di somministrazione degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stata riportata la comparsa di una tosse secca. Le sue cui caratteristiche sono la persistenza e la scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento. Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti l'efficacia e la tollerabilità di perindopril, solo o in associazione, non sono state accertate. Rischio di ipotensione arteriosa e/o di insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, di deplezione idroelettrolitica, ecc...) È stata osservata una stimolazione notevole del sistema renina-angiotensina-aldosterone in particolare nel corso di marcate deplezioni di acqua ed elettroliti (dieta rigorosa priva di sodio o trattamento diuretico prolungato), in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi arteriosa renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite. Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina può allora provocare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un innalzamento della creatinina plasmatica, segno di un'insufficienza renale funzionale. Occasionalmente questa può essere ad insorgenza acuta, benché raramente, e dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad una dose più bassa e aumentata progressivamente. Anziani Prima dell'inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e i livelli di potassio. La dose iniziale deve essere adattata ulteriormente in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione. Aterosclerosi Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si dovrà essere particolarmente prudenti con quei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento ad un dosaggio ridotto. Ipertensione renovascolare Il trattamento dell'ipertensione arteriosa renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono risultare utili per quei pazienti affetti da un'ipertensione renovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile. Se PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg è prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve allora essere iniziato in ambiente ospedaliero, a bassa dose e sotto stretto controllo della funzione renale e dei livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un'insufficienza renale funzionale, rivelatasi reversibile con l'interruzione del trattamento. Insufficienza cardiaca /grave insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e ad una dose iniziale ridotta. Non deve essere interrotto il trattamento con b-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica: l'ACE inibitore deve essere associato al b-bloccante. Pazienti diabetici Nei pazienti con diabete mellito insulinodipendente (tendenza spontanea ad avere elevati livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti diabetici precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente controllati durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5). Differenze etniche Al pari di altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera. Intervento chirurgico/anestesia In caso di anestesia, ed a maggior ragione se l'anestesia è effettuata con agenti a potenziale ipotensivo, gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono provocare ipotensione. L'interruzione del trattamento, se possibile, è quindi raccomandata un giorno prima dell'intervento chirurgico per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina a lunga durata d'azione, come perindopril. Stenosi della valvola aortica o mitrale /cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE inibitori devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro. Insufficienza epatica In rari casi, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) verso la morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore e ricevere una appropriata assistenza medica (vedere paragrafo 4.8). Iperkaliemia In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio, ACE inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride…), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o quei pazienti che assumono altri farmaci associati ad un incremento del potassio sierico (es. eparine, co-trimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressivi come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim) e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina. L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare serie e talvolta fatali aritmie. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono ACE inibitori, e il potassio sierico e la funzionalità renale devono essere monitorati. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati, essi devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Correlate ad indapamide: Equilibrio idroelettrolitico Livelli di sodio Devono essere controllati prima di iniziare il trattamento e, in seguito, ad intervalli regolari. Il calo dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatico e un controllo regolare è quindi indispensabile. Il controllo deve essere effettuato ancor più di frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatremia, a volte con conseguenze molto gravi.

Iponatremia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensativa secondaria: l'incidenza e il grado di questo effetto sono lievi. Livelli di potassio La deplezione di potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e affini. L’ipokaliemia può causare problemi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, soprattutto nel contesto di una grave ipokaliemia. Il rischio di insorgenza di livelli ridotti di potassio (< 3,4 mmol/L) deve essere prevenuto in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o denutriti e/o politrattati, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi l'ipokaliemia potenzia la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L'ipokaliemia, come pure la bradicardia, agisce come fattore predisponente alla comparsa di turbe gravi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, che possono essere fatali. In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento. Se si rilevano bassi livelli di potassio si richiede la loro correzione. L’ipokaliemia riscontrata in associazione con una bassa concentrazione di magnesio sierico può essere refrattaria al trattamento a meno di correggere il magnesio sierico. Livelli di calcio I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli di calcio plasmatici. Un aumento marcato dei livelli di calcio può essere correlato ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questi casi il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea. Magnesio plasmatico I diuretici tiazidici e affini incluso l’indapamide hanno mostrato di aumentare l'iscrizione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Glicemia È importante, nei pazienti diabetici, effettuare un controllo della glicemia soprattutto in presenza di bassi livelli di potassio. Acido urico Nei pazienti iperuricemici, può aumentare la tendenza ad attacchi di gotta. Funzione renale e diuretici I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solamente se la funzione renale è normale o minimamente compromessa (livelli di creatinina inferiori a valori dell'ordine di 25 mg/L, ovvero 220 μmol/L nell'adulto). Nel soggetto anziano, il valore dei livelli di creatinina nel plasma deve essere aggiustato tenendo conto dell’età, del peso e del sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: clcr = (140-età) x peso/0,814 x creatininemia con: l'età espressa in anni il peso espresso in Kg il valore di creatinina nel plasma espressa in micromol/L Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. L'ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata dal diuretico ad inizio trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ne può derivare un aumento dell'urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non provoca conseguenze nel paziente con funzione renale normale, ma può invece aggravare un'insufficienza renale preesistente.

Sportivi Si deve richiamare l'attenzione degli sportivi sul fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso I farmaci sulfamidici o derivati sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita della vista permanente. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un tempestivo trattamento medico o chirurgico. Un’anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Eccipienti: Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Comuni a perindopril e indapamide: Associazioni sconsigliate: - Litio: aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Non è raccomandata l’associazione perindopril e indapamide con litio, ma qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo 4.4). Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Baclofene: Aumento dell'effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della dose dell'antipertensivo, se necessario. - Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (compresa aspirina ≥ 3 g/giorno): quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e di FANS può portare ad un maggiore rischio di un peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Antidepressivi imipramina-simili (triciclici), neurolettici: Potenziamento dell'effetto antipertensivo e potenziamento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). Correlate a perindopril: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi qual

33 ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che aumentano il rischio di angioedema L'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sacubitril/valsartan non devono essere iniziati se non sono trascorse 36 ore dall’assunzione dell'ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori mTOR inibitori (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) possono portare ad un aumentato rischio di angioedema (vedere sezione 4.4). Farmaci che inducono iperkaliemia: Sebbene il potassio sierico rimanga solitamente entro i normali limiti, l'iperkaliemia può verificarsi in alcuni pazienti trattati con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolactone, triamterene o amiloride), ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come la ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), dal momento che trimetoprim è noto per agire da diuretico risparmiatore di potassio come l’amiloride. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Quindi, la combinazione di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l’uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e frequente monitoraggio del potassio sierico. Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3): - Aliskiren: Nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e la morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità. - Trattamenti extracorporei: I trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l’emofiltrazione con alcuni tipi di membrana ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell'aumentato rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere paragrafo 4.3). Se tali trattamenti sono necessari, dovrebbe essere considerato l’utilizzo di un diverso tipo di membrana dialitica o una diversa classe di farmaci antipertensivi. Uso concomitante non raccomandato: - Aliskiren: In pazienti diversi dai diabetici o con danni renali, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). - Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante dei recettori dell’angiotensina: È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. associando un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). - Estramustina: Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). - Diuretici risparmiatori di potassio (es. triamterene, amiloride…), potassio (sali): Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in associazione a danno renale (effetti additivi iperkaliemici). L’associazione di perindopril con i farmaci sopramenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l’uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere “Associazioni che necessitano di particolari precauzioni”. Associazioni che necessitano di particolari precauzioni:

34 - Antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali): Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) possono causare un aumento dell’effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e in pazienti con danno renale. - Diuretici non risparmiatori di potassio: Pazienti che assumono diuretici, e specialmente quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, con l’aumento del volume o con l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l’ACE inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore. - Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale. Uno stretto monitoraggio della kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Agenti antipertensivi e vasodilatatori: L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna. - Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4). - Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici (vedere paragrafo 4.4). - Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertesivi degli ACE inibitori. - Oro: raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate al volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori, incluso perindopril. Correlate ad indapamide: Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Farmaci che provocano torsioni di punta: per il rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione a farmaci che inducono torsioni di punta come ma non limitato a:  gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide);  gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);  alcuni neurolettici: fenotiazine (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (ad es. droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (ad es. pimozide),

35 altre sostanze (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina IV, metadone, astemizolo, terfenadina). Per prevenire l’abbassamento dei livelli di potassio ed eventualmente correggerli: effettuare un controllo dell’intervallo QT. - Farmaci ipokaliemizzanti: amfotericina B (via ev.), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: potenziamento del rischio di riduzione dei livelli di potassio (effetto additivo). Controllo dei livelli di potassio ed eventuale correzione; particolare attenzione richiedono i casi trattati con digitalici. Lassativi non stimolanti devono essere usati. - Preparazioni con digitalici: l’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favorisce gli effetti tossici dei digitalici. È raccomandato il controllo dei livelli di potassio, magnesio e dell’ECG e, se necessario, riconsiderare il trattamento. - Allopurinolo: il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Diuretici risparmiatori di potassio (amilodide, spironolattone, triamterene): benché le combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, ipopotassiemia o iperkaliemia (soprattutto in pazienti con insufficienza renale o diabete) possono comunque verificarsi. Il potassio plasmatico e l’ECG dovrebbero essere monitorati e, se necessario, il trattamento dovrebbe essere riconsiderato. - Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina scatenata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell'ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/L (135 micromol/L) negli uomini e 12 mg/L (110 micromol/L) nelle donne. - Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumento del rischio di insufficienza renale acuta, in particolare ad alto dosaggio di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. - Calcio (sali): rischio di un aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione del calcio per via urinaria. - Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei tassi circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina. - Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica): riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l'allattamento PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve quindi decidere se interrompere l'allattamento o interrompere PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg considerando l'importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Correlate a perindopril: L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quand

36 viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Correlati ad indapamide: I dati relativi all’uso dell’indapamide in donne in gravidanza non esistono o sono in un numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare che possono provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza. Allattamento PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg non è raccomandato durante l’allattamento. Correlati a perindopril: Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Correlati ad indapamide: Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione dell’indapamide/metaboliti nel latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici i quali sono stati associati, durante l’allattamento, ad una diminuzione o anche una soppressione della produzione di latte materno. Indapamide non è raccomandato durante l’allattamento. Fertilità Comuni a perindopril e indapamide: Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nessuno dei due componenti, né PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg, modifica il livello di vigilanza; tuttavia possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell'associazione con un altro farmaco antipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.

4.8 Effetti indesiderati

c. Riassunto del profilo di sicurezza La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall'indapamide. Nel 4% dei pazienti in trattamento con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg è stata osservata una ipokaliemia (livelli di potassio < 3,4 mmol/L). Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono: - con perindopril: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, compromissione della visione, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, crampi muscolari e astenia. - con indapamide: ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti predisposti ad allergia e reazioni asmatiche ed eruzione cutanea maculo-papulare. d. Tabella delle reazioni avverse Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento/o utilizzo post marketing e classificati secondo la seguente frequenza: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza Perindopril Indapamide Infezioni ed Infestazioni Rinite Molto raro - Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Raro - Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Non comune* - Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Anemia aplastica - Molto raro Pancitopenia Molto raro - Leucopenia Molto raro Molto raro Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Anemia emolitica Molto raro Molto raro Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (reazioni principalmente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione ad allergie e reazioni asmatiche) - Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia - Comune Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Non comune* - Iperkaliemia, reversibile su interruzione Non comune* -

38 (vedere paragrafo 4.4) Iponatremia (vedere paragrafo 4.4) Non comune* Non comune Ipocloremia - Raro Ipomagnesiemia - Raro Ipercalcemia - Molto raro Disturbi psichiatrici Umore alterato Non comune - Depressione Non comune* - Disturbo del sonno Non comune - Confusione Molto raro - Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune - Cefalea Comune Raro Parestesia Comune Raro Disgeusia Comune - Sonnolenza Non comune* - Sincope Non comune* Non nota Ictus possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Possibilità di insorgenza di encefalopatia epatica, in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) - Non nota Patologie dell’occhio Compromissione della visione Comune Non nota Miopia (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Glaucoma acuto ad angolo chiuso - Non nota Effusione coroideale - Non nota Visione offuscata - Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Comune Raro Tinnito Comune - Patologie cardiache Palpitazioni Non comune* - Tachicardia Non comune* - Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) Molto raro Molto raro Infarto miocardico possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Non nota Patologie vascolari Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) Comune Molto raro Vasculite Non comune* - Rossore Raro* - Fenomeno di Raynaud Non nota - Patologie respiratorie, toraciche Tosse (vedere paragrafo 4.4) Comune - Dispnea Comune - Broncospasmo Non comune -

39 e mediastiniche Polmonite eosinofila Molto raro - Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune - Stipsi Comune Raro Diarrea Comune - Dispepsia Comune - Nausea Comune Raro Vomito Comune Non comune Bocca secca Non comune Raro Pancreatite Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Epatite (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non nota Funzione epatica anormale - Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune - Eruzione cutanea Comune - Eruzione cutanea maculo-papulare - Comune Orticaria (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Angioedema (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Porpora - Non comune Iperidrosi Non comune - Reazione di fotosensibilità Non comune* Non nota Pemfigoide Non comune* - Aggravamento della psoriasi Raro* - Eritema multiforme Molto raro - Necrolisi epidermica tossica - Molto raro Sindrome di Stevens Johnson - Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune Non nota Possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato - Non nota Artralgia Non comune* - Mialgia Non comune* Non nota Debolezza muscolare - Non nota Rabdomiolisi - Non nota Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Non comune Molto raro Anuria/Oliguria Raro* - Insufficienza renale acuta Raro - Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune - Dolore toracico Non comune* - Malessere Non comune* - Edema periferico Non comune* - Piressia Non comune* - Stanchezza - Raro Esami diagnostici Urea ematica aumentata Non comune* - Creatinina ematica aumentata Non comune* - Bilirubina ematica aumentata Raro - Enzima epatico aumentato Raro Non nota Emoglobina diminuita ed ematocrito diminuito (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Glucosio ematico aumentato - Non nota Acido urico ematico aumentato - Non not

QT dell’elettrocardiogramma prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Non nota Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Caduta Non comune* - * frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee Descrizione di reazioni avverse selezionate: Durante gli studi di fase II e III che hanno comparato l’indapamide 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi del potassio plasmatico ha mostrato un effetto dose-dipendente dell’indapamide: - Indapamide 1,5 mg: è stato osservato il potassio plasmatico <3,4 mmol/L nel 10% dei pazienti e <3,2 mmol/L nel 4% dei pazienti dopo un trattamento da 4 a 6 settimane. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media di potassio nel plasma era 0,23 mmol/L. - Indapamide 2,5 mg: è stato osservato il potassio plasmatico <3,4 mmol/L nel 25% dei pazienti e <3,2 mmol/L nel 10% dei pazienti dopo un trattamento da 4 a 6 settimane. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media di potassio nel plasma era 0,41 mmol/L. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'effetto più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l'ipotensione, a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all'anuria (per ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (ridotti livelli di sodio, ridotti livelli di potassio). Gestione Le prime misure da prendere consistono nell'eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo e ripristinare rapidamente l'equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato. In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con le gambe sollevate. Se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio, o qualunque altro mezzo di espansione volemica. Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg è costituito dall'associazione di perindopril sale di tosilato, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfonamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separamente, alle quali vanno ad aggiungersi le proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati. Meccanismo d’azion

Correlato a Perindopril/Indapamide 5 mg/1,25 mg: Gli effetti antipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in Perindopril/Indapamide 5 mg/1,25 mg. Correlato a perindopril: Perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore) che converte l'angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre l'enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e stimola la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi. Ne consegue: - una riduzione della secrezione di aldosterone, - un aumento dell'attività della renina plasmatica, poiché l'aldosterone non esercita più un feed-back negativo, - un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un'attività preferenziale sul letto vascolare a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico. L'azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei soggetti con concentrazioni basse o normali di renina. Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi. Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore: - con un effetto vasodilatatorio venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, - con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico. Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra, - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, - un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell'indice cardiaco, - un aumento dei flussi ematici muscolari regionali. Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Correlato ad indapamide: Indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antipertensiva. Effetti farmacodinamici Correlati a Perindopril/Indapamide 5 mg/1,25 mg: Nei pazienti ipertesi di qualunque età, Perindopril/Indapamide 5 mg/1,25 mg esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione coricata ed eretta. L'efficacia antipertensiva perdura per 24 ore. La diminuzione pressoria è raggiunta in meno di 1 mese, senza perdita di efficacia; l'interruzione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound. La somministrazione concomitante del perindopril e dell'indapamide nel corso di studi clinici ha dimostrato effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente. PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia, l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tert

42 butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata titolata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti sono rimasti in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625 mg (versus 20% con enalapril 10 mg). Al termine del trattamento, l'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m2 ) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2 ) nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p<0,0001). Un effetto migliore sull'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con dosi di perindropil/indapamide maggiori rispetto alle dosi di Perindopril/Indapamide 5 mg/1,25 mg e Perindopril/Indapamide 5 mg/1,25 mg. Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata, sono state rispettivamente -5,8 mmHg (95% CI (-7,9,-3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa sistolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide. Correlati a perindopril: Perindopril è attivo a tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo. Il picco dell'effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo una somministrazione unica e l'efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. L'inibizione residua dell'enzima di conversione dell'angiotensina alla 24a ora è elevata ed è intorno all'80%. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi. La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione. Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche strutturali della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia. Correlati ad indapamide: Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore. Tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali l'effetto diuretico è poco evidente. La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari. Indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra. Oltre una certa dose, si ha un plateau dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e affini, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati; in caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose. È stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nell'iperteso, che indapamide: - non ha effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL-colesterolo, - non ha effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti ipertesi diabetici. Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affair

Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 5 mg/1,25 mg nei bambini.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Correlate a Perindopril/Indapamide 5 mg/1,25 mg: La somministrazione dell'associazione perindopril ed indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente. Correlate a perindopril: Assorbimento e biodisponibilità Per via orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di un’ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto. Distribuzione Il volume di distribuzione di perindoprilato libero è di circa 0,2 L/kg. Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione dipendente. Biotrasformazione Perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato, metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore. Eliminazione Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni. Linearità/Non linearit

È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica. Popolazioni speciali Anziani L’eliminazione di perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Compromissione renale Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado della compromissione (clearance della creatinina). In caso di dialisi La clearance di dialisi di perindoprilato è di 70 mL/min. Cirrosi Nel paziente cirrotico, la cinetica di perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Correlate ad indapamide: Assorbimento Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto digestivo. Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo circa un'ora dopo l'assunzione orale del farmaco. Distribuzione La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%. Biotrasformazione ed eliminazione L'emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L'eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Popolazioni speciali Compromissione renale: I parametri farmacocinetici non si modificano nel paziente con insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Perindopril/Indapamide 5 mg/1,25 mg ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l'associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell'apparato gastro-intestinale nel cane ed effetti tossici sulla madre nel ratto senza alcun effetto teratogeno. Ciononostante, questi effetti indesiderati si sono manifestati a dosi elevate, notevolmente superiori rispetto a quelli utilizzati in terapia. Correlati a perindopril: Negli studi di tossicità cronica con somministrazione del farmaco per via orale (condotti su ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.

Negli studi di tossicità riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità perie post-natale. La fertilità non è stata compromessa nei ratti, né maschi né femmine. Negli studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità. Correlati a indapamide: Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8 000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un'esacerbazione delle proprietà diuretiche dell'indapamide. Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, ovvero bradipnea e vasodilatazione periferica. Studi di tossicologia riproduttiva non hanno mostrato alcuna embriotossicità o teratogenicità e la fertilità non è stata compromessa. Negli studi sperimentali l’indapamide non ha evidenziato proprietà mutagene, né carcinogeniche.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Amido di mais Sodio idrogeno carbonato (E500 (ii)) Amido di mais pregelatinizzato Povidone K30 (E1201) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento: Poli(vinil alcool) – parz. idrolizzato (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol/PEG 3350 (E1521) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

28 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore in polipropilene (PP) con tappo in polietilene (PE) con essiccante, contenente 30 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. – Via Turati 40 - 20121 Milano, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051119028 - "5 Mg/1.25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Contenitore In Pp

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di perindopril tosilato corrispondenti a 6,816 mg di perindopril, convertito in situ in perindopril sodio, e 2.5 mg di indapamide. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 281 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compressa rivestita con film, bianca, rotonda e biconvessa di circa 10 mm di diametro, liscia su entrambi i lati.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale, in pazienti già controllati con perindopril e indapamide somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Una compressa rivestita con film di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg al giorno come dose singola, preferibilmente da assumere al mattino e prima di un pasto. Popolazioni speciali Anziani (vedere paragrafo 4.4) Nei pazienti anziani, la creatinina plasmatica deve essere adattata in relazione all’età, al peso e al sesso. I pazienti anziani possono essere trattati se la funzionalità renale è normale e dopo valutazione della risposta pressoria. Compromissione renale (vedere paragrafo 4.4) In caso di compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min), il trattamento è controindicato. La pratica medica corrente deve prevedere un controllo frequente della creatinina e del potassio. Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 and 5.2) Il trattamento è controindicato in caso di grave compromissione epatica. Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg nei bambini e adolescenti non sono state accertate. Non ci sono dati disponibili. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg non deve essere usato nei bambini e adolescenti. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

Correlate a perindopril: - Ipersensibilità al principio attivo o ad ogni altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitore (vedere paragrafo 4.4) - Angioedema ereditario /idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - Uso concomitante di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1) - Uso concomitante di sacubitril/valsartan. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) - Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4). Correlate a indapamide: - Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altra sulfonamide - Compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min) - Encefalopatia epatica - Compromissione epatica grave - Ipokaliemia Correlate a PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In mancanza di esperienze terapeutiche sufficienti, PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC non deve essere impiegato in: - Pazienti in dialisi - Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali Comuni a perindopril e indapamide: Litio La combinazione di litio con l’associazione perindopril e indapamide è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Correlate a perindopril: Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti di potassio è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori complicanti, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, in terapia con agenti immunosoppressori, trattati con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di pre-esistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire periodicamente la conta dei globuli bianchi e di invitare questi pazienti a segnalare qualunque segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipertensione renovascolare Vi è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante sono trattati con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. Una perdita della funzionalità renale può verificarsi con modifiche anche lievi dei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. Ipersensibilità/angioedema Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, perindopril incluso (vedere sezione 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere intrapreso un controllo appropriato per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi. Un angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Nel caso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può provocare l'ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione di epinefrina sottocutanea a 1:1 000 (da 0,3 mL a 0,5 mL) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di etnia nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre etnie. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitore possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era un precedente angioedema al volto e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato per mezzo di procedure quali scansione CT dell’addome, ultrasuoni o in corso di intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE inibitori che presentino dolore addominale. L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori con inibitori di NEP (ad es. racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando si comincia un trattamento con racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente già in trattamento con un ACE inibitore. Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione In pazienti in terapia con ACE inibitori, sottoposti a un trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe) sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi severe e a rischio di vita per il soggetto. Gli ACE inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati, ed evitati in quelli che si stanno sottoponendo a immunoterapia. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento di desensibilizzazione, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE inibitori che del trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LDL Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Pazienti in emodialisi In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69® ) e in terapia concomitante con ACE inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi. Aldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci antiipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo farmaco non è raccomandato. Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Correlate ad indapamide: Encefalopatia epatica In caso di affezione epatica, i diuretici tiazidici e affini possono provocare in particolar modo nei casi di squilibrio elettrolitico, un'encefalopatia epatica che può progredire in coma epatico. In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa. Fotosensibilità Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità compare durante il trattamento, se ne raccomanda l’interruzione. In caso sia comunque necessaria la risomministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA. Precauzioni di impiego Comuni a perindopril e indapamide: Compromissione renale In caso di compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina < 60 mL/min), il trattamento è controindicato. In alcuni pazienti ipertesi senza lesione renale apparente preesistente e per i quali gli esami del sangue dei reni hanno mostrato una insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso a posologia ridotta oppure con uno solo dei componenti. La pratica medica corrente deve prevedere per questi pazienti un controllo frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi in periodo di stabilità terapeutica. È stata riscontrata insufficienza renale principalmente nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o sottostante insufficienza renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. Il farmaco è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene. Ipotensione e deplezione idroelettrolitica Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell'arteria renale). Pertanto, i segni clinici di deplezione idroelettrolitica, che può sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente ricercati. Deve essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici di questi pazienti. Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica. Una ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una soddisfacente volemia e pressione arteriosa, è possibile riprendere il trattamento a dose ridotta oppure con uno solo dei componenti. Livelli di potassio L'associazione di perindopril e indapamide non esclude la comparsa di una ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antipertensivo in associazione con un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico. Correlate a perindopril: Tosse A seguito di somministrazione degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stata riportata la comparsa di una tosse secca. Le sue cui caratteristiche sono la persistenza e la scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento. Popolazione pediatric

Nei bambini e negli adolescenti l'efficacia e la tollerabilità di perindopril, solo o in associazione, non sono state accertate. Rischio di ipotensione arteriosa e/o di insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, di deplezione idroelettrolitica, ecc...) È stata osservata una stimolazione notevole del sistema renina-angiotensina-aldosterone in particolare nel corso di marcate deplezioni di acqua ed elettroliti (dieta rigorosa priva di sodio o trattamento diuretico prolungato), in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi arteriosa renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite. Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina può allora provocare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un innalzamento della creatinina plasmatica, segno di un'insufficienza renale funzionale. Occasionalmente questa può essere ad insorgenza acuta, benché raramente, e dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad una dose più bassa e aumentata progressivamente. Anziani Prima dell'inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e i livelli di potassio. La dose iniziale deve essere adattata ulteriormente in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione. Aterosclerosi Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si dovrà essere particolarmente prudenti con quei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento ad un dosaggio ridotto. Ipertensione renovascolare Il trattamento dell'ipertensione arteriosa renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono risultare utili per quei pazienti affetti da un'ipertensione renovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile. Il trattamento con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg non è appropriato in pazienti con stenosi arteriosa renale accertata o sospetta, poiché il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero ad una dose più bassa di quella di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg. Insufficienza cardiaca /grave insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV), il trattamento con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg non è appropriato poiché il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e ad una dose iniziale ridotta. Non deve essere interrotto il trattamento con betabloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica: l'ACE inibitore deve essere associato al betabloccante. Pazienti diabetici Nei pazienti con diabete mellito insulinodipendente (tendenza spontanea ad avere elevati livelli di potassio), il trattamento con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg non è appropriato poiché il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti diabetici precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente controllati durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5). Differenze etniche Al pari di altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera. Intervento chirurgico/anestesi

In caso di anestesia, ed a maggior ragione se l'anestesia è effettuata con agenti a potenziale ipotensivo, gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono provocare ipotensione. L'interruzione del trattamento, se possibile, è quindi raccomandata un giorno prima dell'intervento chirurgico per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina a lunga durata d'azione, come perindopril. Stenosi della valvola aortica o mitrale /cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE inibitori devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro. Insufficienza epatica In rari casi, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) verso la morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore e ricevere una appropriata assistenza medica (vedere paragrafo 4.8). Iperkaliemia In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio, ACE inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride…), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o quei pazienti che assumono altri farmaci associati ad un incremento del potassio sierico (es. eparine, co-trimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressivi come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim) e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina. L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare serie e talvolta fatali aritmie. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono ACE inibitori, e il potassio sierico e la funzionalità renale devono essere monitorati. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati, essi devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Correlate ad indapamide: Equilibrio idroelettrolitico Livelli di sodio Devono essere controllati prima di iniziare il trattamento e, in seguito, ad intervalli regolari. Il calo dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatico e un controllo regolare è quindi indispensabile. Il controllo deve essere effettuato ancor più di frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatremia, a volte con conseguenze molto gravi. Iponatremia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensativa secondaria: l'incidenza e il grado di questo effetto sono lievi. Livelli di potassio La deplezione di potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e affini. L’ipokaliemia può causare problemi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, soprattutto nel contesto di una grave ipokaliemia. Il rischio di insorgenza di livelli ridotti di potassio (< 3,4 mmol/L) deve essere prevenuto in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o denutriti e/o politrattati,

54 cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi l'ipokaliemia potenzia la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L'ipokaliemia, come pure la bradicardia, agisce come fattore predisponente alla comparsa di turbe gravi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, che possono essere fatali. In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento. Se si rilevano bassi livelli di potassio si richiede la loro correzione. L’ipokaliemia riscontrata in associazione con una bassa concentrazione di magnesio sierico può essere refrattaria al trattamento a meno di correggere il magnesio sierico. Livelli di calcio I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli di calcio plasmatici. Un aumento marcato dei livelli di calcio può essere correlato ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questi casi il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea. Magnesio plasmatico I diuretici tiazidici e affini incluso l’indapamide hanno mostrato di aumentare l'iscrizione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Glicemia È importante, nei pazienti diabetici, effettuare un controllo della glicemia soprattutto in presenza di bassi livelli di potassio. Acido urico Nei pazienti iperuricemici, può aumentare la tendenza ad attacchi di gotta. Funzione renale e diuretici I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solamente se la funzione renale è normale o minimamente compromessa (livelli di creatinina inferiori a valori dell'ordine di 25 mg/L, ovvero 220 μmol/L nell'adulto). Nel soggetto anziano, il valore dei livelli di creatinina nel plasma deve essere aggiustato tenendo conto dell’età, del peso e del sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: clcr = (140-età) x peso/0,814 x creatininemia con: l'età espressa in anni il peso espresso in Kg il valore di creatinina nel plasma espressa in micromol/L Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. L'ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata dal diuretico ad inizio trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ne può derivare un aumento dell'urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non provoca conseguenze nel paziente con funzione renale normale, ma può invece aggravare un'insufficienza renale preesistente. Sportivi Si deve richiamare l'attenzione degli sportivi sul fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso I farmaci sulfamidici o derivati sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acut

55 ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita della vista permanente. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un tempestivo trattamento medico o chirurgico. Un’anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Eccipienti: Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Comuni a perindopril e indapamide: Associazioni sconsigliate: - Litio: aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Non è raccomandata l’associazione perindopril e indapamide con litio, ma qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo 4.4). Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Baclofene: Aumento dell'effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della dose dell'antipertensivo, se necessario. - Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (compresa aspirina ≥ 3 g/giorno): quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e di FANS può portare ad un maggiore rischio di un peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Antidepressivi imipramina-simili (triciclici), neurolettici: Potenziamento dell'effetto antipertensivo e potenziamento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). Correlate a perindopril: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che aumentano il rischio di angioedema L'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sacubitril/valsartan non devono essere iniziati se non sono trascorse 36 ore dall’assunzione dell'ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori mTOR inibitori (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) possono portare ad un aumentato rischio di angioedema (vedere sezione 4.4). Farmaci che inducono iperkaliemia: Sebbene il potassio sierico rimanga solitamente entro i normali limiti, l'iperkaliemia può verificarsi in alcuni pazienti trattati con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolactone, triamterene o amiloride), ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come la ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), dal momento che trimetoprim è noto per agire da diuretico risparmiatore di potassio come l’amiloride. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Quindi, la combinazione di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l’uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e frequente monitoraggio del potassio sierico. Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3): - Aliskiren: Nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e la morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità. - Trattamenti extracorporei: I trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l’emofiltrazione con alcuni tipi di membrana ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell'aumentato rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere paragrafo 4.3). Se tali trattamenti sono necessari, dovrebbe essere considerato l’utilizzo di un diverso tipo di membrana dialitica o una diversa classe di farmaci antipertensivi. Uso concomitante non raccomandato: - Aliskiren: In pazienti diversi dai diabetici o con danni renali, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). - Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante dei recettori dell’angiotensina: È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. associando un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). - Estramustina: Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). - Diuretici risparmiatori di potassio (es. triamterene, amiloride…), potassio (sali): Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in associazione a danno renale (effetti additivi iperkaliemici). L’associazione di perindopril con i farmaci sopramenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l’uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere “Associazioni che necessitano di particolari precauzioni”. Associazioni che necessitano di particolari precauzioni: - Antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali): Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) possono causare un aumento dell’effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e in pazienti con danno renale. - Diuretici non risparmiatori di potassio: Pazienti che assumono diuretici, e specialmente quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può esser

57 ridotta con l’interruzione del diuretico, con l’aumento del volume o con l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l’ACE inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore. - Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale. Uno stretto monitoraggio della kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Agenti antipertensivi e vasodilatatori: L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna. - Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4). - Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici (vedere paragrafo 4.4). - Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertesivi degli ACE inibitori. - Oro: raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate al volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori, incluso perindopril. Correlate ad indapamide: Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego: - Farmaci che provocano torsioni di punta: per il rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione a farmaci che inducono torsioni di punta come ma non limitato a:  gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide);  gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);  alcuni neurolettici: fenotiazine (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (ad es. droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (ad es. pimozide), altre sostanze (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina IV, metadone, astemizolo, terfenadina). Per prevenire l’abbassamento dei livelli di potassio ed eventualmente correggerli: effettuare un controllo dell’intervallo QT. - Farmaci ipokaliemizzanti: amfotericina B (via ev.), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: potenziamento del rischio di riduzione dei livelli di potassio (effetto additivo). Controllo dei livelli di potassio ed eventuale correzione; particolare attenzione richiedono i casi trattati con digitalici. Lassativi non stimolanti devono essere usati.

58 - Preparazioni con digitalici: l’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favorisce gli effetti tossici dei digitalici. È raccomandato il controllo dei livelli di potassio, magnesio e dell’ECG e, se necessario, riconsiderare il trattamento. - Allopurinolo: il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Associazioni da tenere sotto sorveglianza: - Diuretici risparmiatori di potassio (amilodide, spironolattone, triamterene): benché le combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, ipopotassiemia o iperkaliemia (soprattutto in pazienti con insufficienza renale o diabete) possono comunque verificarsi. Il potassio plasmatico e l’ECG dovrebbero essere monitorati e, se necessario, il trattamento dovrebbe essere riconsiderato. - Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina scatenata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell'ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/L (135 micromol/L) negli uomini e 12 mg/L (110 micromol/L) nelle donne. - Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumento del rischio di insufficienza renale acuta, in particolare ad alto dosaggio di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. - Calcio (sali): rischio di un aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione del calcio per via urinaria. - Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei tassi circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina. - Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica): riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l'allattamento PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve quindi decidere se interrompere l'allattamento o interrompere PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg considerando l'importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Correlate a perindopril: L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Correlati ad indapamide: I dati relativi all’uso dell’indapamide in donne in gravidanza non esistono o sono in un numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare che possono provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza. Allattamento PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg non è raccomandato durante l’allattamento. Correlati a perindopril: Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di perindopril durante l'allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Correlati ad indapamide: Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione dell’indapamide/metaboliti nel latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici i quali sono stati associati, durante l’allattamento, ad una diminuzione o anche una soppressione della produzione di latte materno. Indapamide non è raccomandato durante l’allattamento. Fertilità Comuni a perindopril e indapamide: Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I due componenti, da soli o associati in PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg, non alterano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell'associazione con un altro farmaco antipertensivo. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.

4.8 Effetti indesiderati

e. Riassunto del profilo di sicurezz

La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall'indapamide. Nel 6% dei pazienti in trattamento con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg è stata osservata una ipokaliemia (livelli di potassio < 3,4 mmol/L). Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono: - con perindopril: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, compromissione della visione, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, crampi muscolari e astenia. - con indapamide: ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti predisposti ad allergia e reazioni asmatiche ed eruzione cutanea maculo-papulare. f. Tabella delle reazioni avverse Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento/o utilizzo post marketing e classificati secondo la seguente frequenza: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza Perindopril Indapamide Infezioni ed infestazioni Rinite Molto raro - Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Raro - Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Non comune* - Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Anemia aplastica - Molto raro Pancitopenia Molto raro - Leucopenia Molto raro Molto raro Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Anemia emolitica Molto raro Molto raro Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (reazioni principalmente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione ad allergie e reazioni asmatiche) - Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia - Comune Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Non comune* - Iperkaliemia, reversibile su interruzione (vedere paragrafo 4.4) Non comune* - Iponatremia (vedere paragrafo 4.4) Non comune* Non comune Ipocloremia - Raro Ipomagnesiemia - Raro Ipercalcemia - Molto raro Disturbi psichiatrici Umore alterato Non comune - Depressione Non comune* -

Disturbo del sonno Non comune - Confusione Molto raro - Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune - Cefalea Comune Raro Parestesia Comune Raro Disgeusia Comune - Sonnolenza Non comune* - Sincope Non comune* Non nota Ictus possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Possibilità di insorgenza di encefalopatia epatica, in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) - Non nota Patologie dell’occhio Compromissione della visione Comune Non nota Miopia (vedere paragrafo 4.4) - Non nota Glaucoma acuto ad angolo chiuso - Non nota Effusione coroideale - Non nota Visione offuscata - Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Comune Raro Tinnito Comune - Patologie cardiache Palpitazioni Non comune* - Tachicardia Non comune* - Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) Molto raro Molto raro Infarto miocardico possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Non nota Patologie vascolari Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) Comune Molto raro Vasculite Non comune* - Rossore* Raro* - Fenomeno di Raynaud Non nota - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse (vedere paragrafo 4.4) Comune - Dispnea Comune - Broncospasmo Non comune - Polmonite eosinofila Molto raro - Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune - Stipsi Comune Raro Diarrea Comune - Dispepsia Comune - Nausea Comune Raro Vomito Comune Non comun

Bocca secca Non comune Raro Pancreatite Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Epatite (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non nota Funzione epatica anormale - Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune - Eruzione cutanea Comune - Eruzione cutanea maculo-papulare - Comune Orticaria (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Angioedema (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Porpora - Non comune Iperidrosi Non comune - Reazione di fotosensibilità Non comune* Non nota Pemfigoide Non comune* - Aggravamento della psoriasi Raro* - Eritema multiforme Molto raro - Necrolisi epidermica tossica - Molto raro Sindrome di Stevens Johnson - Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune Non nota Possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato - Non nota Artralgia Non comune* - Mialgia Non comune* Non nota Debolezza muscolare - Non nota Rabdomiolisi - Non nota Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Non comune - Anuria/Oliguria Raro - Insufficienza renale acuta Raro - Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune - Dolore toracico Non comune* - Malessere Non comune* - Edema periferico Non comune* - Piressia Non comune* - Stanchezza - Raro Esami diagnostici Urea ematica aumentata Non comune* - Creatinina ematica aumentata Non comune* - Bilirubina ematica aumentata Raro - Enzima epatico aumentato Raro Non nota Emoglobina diminuita ed ematocrito diminuito (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Glucosio ematico aumentato - Non nota Acido urico ematico aumentato - Non nota QT dell’elettrocardiogramma prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Non nota Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Caduta Non comune* - * Frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee.

Descrizione di reazioni avverse selezionate: Durante gli studi di fase II e III che hanno comparato l’indapamide 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi del potassio plasmatico ha mostrato un effetto dose-dipendente dell’indapamide: - Indapamide 1,5 mg: è stato osservato il potassio plasmatico <3,4 mmol/L nel 10% dei pazienti e <3,2 mmol/L nel 4% dei pazienti dopo un trattamento da 4 a 6 settimane. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media di potassio nel plasma era 0,23 mmol/L. - Indapamide 2,5 mg: è stato osservato il potassio plasmatico <3,4 mmol/L nel 25% dei pazienti e <3,2 mmol/L nel 10% dei pazienti dopo un trattamento da 4 a 6 settimane. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media di potassio nel plasma era 0,41 mmol/L. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'effetto più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l'ipotensione, a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all'anuria (per ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (ridotti livelli di sodio, ridotti livelli di potassio). Gestione Le prime misure da prendere consistono nell'eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo e ripristinare rapidamente l'equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato. In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con le gambe sollevate. Se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio, o qualunque altro mezzo di espansione volemica. Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg è costituito dall'associazione di perindopril sale di tosilato, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfonamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separamente, alle quali vanno ad aggiungersi le proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati. Meccanismo d’azione Correlato a Perindopril/Indapamide 10 mg/2,5 mg: Gli effetti antipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in Perindopril/Indapamide 10 mg/2,5 mg. Correlato a perindopril: Perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore) che converte l'angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre l'enzima stimola la secrezion

64 di aldosterone da parte della corteccia surrenale e stimola la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi. Ne consegue: - una riduzione della secrezione di aldosterone, - un aumento dell'attività della renina plasmatica, poiché l'aldosterone non esercita più un feed-back negativo, - un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un'attività preferenziale sul letto vascolare a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico. L'azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei soggetti con concentrazioni basse o normali di renina. Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi. Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore: - con un effetto vasodilatatorio venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, - con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico. Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra, - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, - un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell'indice cardiaco, - un aumento dei flussi ematici muscolari regionali. Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Correlato ad indapamide: Indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antipertensiva. Effetti farmacodinamici Correlati a Perindopril/Indapamide 10 mg/2,5 mg: Nei pazienti ipertesi di qualunque età, Perindopril/Indapamide 10 mg/2,5 mg esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione coricata ed eretta. L'efficacia antipertensiva perdura per 24 ore. La diminuzione pressoria è raggiunta in meno di 1 mese, senza perdita di efficacia; l'interruzione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound. La somministrazione concomitante del perindopril e dell'indapamide nel corso di studi clinici ha dimostrato effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente. PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia, l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tertbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata titolata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti sono rimasti in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625 mg (versus 20% con enalapril 10 mg). Al termine del trattamento, l'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m2 ) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2 )

65 nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p<0,0001). Un effetto migliore sull'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con perindopril 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril tosilato)/indapamide 2,5 mg. Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata, sono state rispettivamente -5,8 mmHg (95% CI (-7,9,-3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa sistolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide. Correlati a perindopril: Perindopril è attivo a tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo. Il picco dell'effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo una somministrazione unica e l'efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. L'inibizione residua dell'enzima di conversione dell'angiotensina alla 24a ora è elevata ed è intorno all'80%. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi. La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione. Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche strutturali della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia. Correlati ad indapamide: Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore. Tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali l'effetto diuretico è poco evidente. La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari. Indapamide riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra. Oltre una certa dose, si ha un plateau dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e affini, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati; in caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose. È stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nell'iperteso, che indapamide: - non ha effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL-colesterolo, - non ha effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti ipertesi diabetici. Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE DOC 10 mg/2,5 mg nei bambini.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Correlate a Perindopril/Indapamide 10 mg/2,5 mg: La somministrazione dell'associazione perindopril ed indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente. Correlate a perindopril: Assorbimento e biodisponibilità Per via orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di un’ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto. Distribuzione Il volume di distribuzione di perindoprilato libero è di circa 0,2 L/kg. Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione dipendente. Biotrasformazione Perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato, metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore. Eliminazione Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni. Linearità/Non linearità È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica. Popolazioni speciali Anziani L’eliminazione di perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Compromissione renale Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado della compromissione (clearance della creatinina). In caso di dialisi La clearance di dialisi di perindoprilato è di 70 mL/min. Cirrosi Nel paziente cirrotico, la cinetica di perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Correlate ad indapamide: Assorbimento Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto digestivo. Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo circa un'ora dopo l'assunzione orale del farmaco. Distribuzione La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%. Biotrasformazione ed eliminazione L'emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L'eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Popolazioni speciali Compromissione renale: I parametri farmacocinetici non si modificano nel paziente con insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Perindopril/Indapamide 10 mg/2,5 mg ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l'associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell'apparato gastro-intestinale nel cane ed effetti tossici sulla madre nel ratto senza alcun effetto teratogeno. Ciononostante, questi effetti indesiderati si sono manifestati a dosi elevate, notevolmente superiori rispetto a quelli utilizzati in terapia. Correlati a perindopril: Negli studi di tossicità cronica con somministrazione del farmaco per via orale (condotti su ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo. Negli studi di tossicità riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità perie post-natale. La fertilità non è stata compromessa nei ratti, né maschi né femmine. Negli studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.

Correlati a indapamide: Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8 000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un'esacerbazione delle proprietà diuretiche dell'indapamide. Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, ovvero bradipnea e vasodilatazione periferica. Studi di tossicologia riproduttiva non hanno mostrato alcuna embriotossicità o teratogenicità e la fertilità non è stata compromessa. Negli studi sperimentali l’indapamide non ha evidenziato proprietà mutagene, né carcinogeniche.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Amido di mais Sodio idrogeno carbonato (E500 (ii)) Amido di mais pregelatinizzato Povidone K30 (E1201) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento: Poli(vinil alcool) – parz. idrolizzato (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol/PEG 3350 (E1521) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

28 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore in polipropilene (PP) con tappo in polietilene (PE) con essiccante, contenente 30 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. – Via Turati 40 - 20121 Milano, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051119030 - "10 Mg/2.5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Contenitore In Pp

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo