PERINDOPRIL E INDAPAMIDE TEVA

1. Denominazione del medicinale

Perindopril e Indapamide Teva 2,5 mg/0,625 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 1,704 mg di perindopril, corrispondenti a 2,5 mg di perindopril tosilato convertito in situ in perindopril sodio, e 0,625 mg di indapamide. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 74,056 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compressa di colore bianco, a forma di capsula, biconvessa, rivestita con film, di 4 mm circa di larghezza e 8 mm di lunghezza, con linea di incisione su un lato e liscia sull’altro. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione essenziale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Uso orale. La dose abituale è di una compressa rivestita con film di Perindopril e Indapamide Teva 2,5 mg/0,625 mg al giorno come dose singola, da assumere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. Se la pressione non è controllata dopo un mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata. Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4) Il trattamento deve essere iniziato alla normale dose di una compressa rivestita con film di Perindopril e Indapamide Teva 2,5 mg/0,625 mg al giorno. Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.4) In caso di grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 - 60 ml/min), la dose massima è una compressa di Perindopril e Indapamide Teva 2,5 mg/0,625 mg al giorno. Nei pazienti con clearance della creatinina superiore o uguale a 60 ml/min non è richiesta alcuna modifica della dose.

Il follow-up abituale deve prevedere un controllo frequente dei livelli della creatinina e del potassio. Pazienti con patologia epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2) In caso di grave patologia epatica, il trattamento è controindicato. Nei pazienti con patologia epatica moderata, non è richiesta alcuna modifica della dose. Popolazione pediatrica L’uso di Perindopril e Indapamide Teva non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti poiché di dati sulla sicurezza e sull’efficacia del perindopril, in monoterapia o in associazione non sono stati stabiliti.

4.3 Controindicazioni

Relative al perindopril: - Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro ACE-inibitore. - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE-inibitori. - Angioedema ereditario o idiopatico. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - L'uso concomitante di Perindopril e Indapamide Teva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). Relative a indapamide: - Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro sulfonamidico. - Danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). - Encefalopatia epatica. - Patologia epatica grave. - Ipokaliemia. - Di norma, questo medicinale non è raccomandabile in associazione con farmaci non antiaritmici che possono provocare torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Relative a Perindopril e Indapamide Teva: - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Poiché non ci sono esperienze terapeutiche sufficienti, Perindopril e Indapamide Teva non deve essere utilizzato nei: - Pazienti in dialisi; - Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali Comuni a perindopril e indapamide:

Con l’associazione a dose bassa di Perindopril e Indapamide Teva 2,5 mg/0,625 mg non si è osservata una riduzione significativa delle reazioni avverse rispetto ai dosaggi più basse approvate per i singoli componenti, ad eccezione dell’ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). Non può essere escluso un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche qualora il paziente venga trattato simultaneamente con due antipertensivi mai assunti prima. Per ridurre al minimo questo rischio, il paziente deve essere attentamente monitorato. Litio: L’uso concomitante del litio e dell’associazione perindopril e indapamide non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Relative al perindopril Neutropenia/agranulocitosi: In pazienti trattati con ACE-inibitori sono stati riscontrati casidi neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente danno renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casinon hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzo di perindopril su questi pazienti, si consiglia un monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti dovrebbero essere informati riguardo alla necessità di riferire ogni eventuale segno di infezione (ad es.,mal di gola, febbre). Ipersensibilità/angioedema: Nei pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il perindopril, è stata segnalata raramente la comparsa di angioedema al viso, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe. Queste manifestazioni possono comparire in qualunque momento durante il trattamento. In questi casi, il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino alla completa risoluzione dei sintomi prima di essere dimesso. Nei casidi edema limitati al volto e alle labbra, la risoluzione si ottiene generalmente senza alcun trattamento, benché gli antistaminici possano essere utili per dare sollievo ai sintomi. L’angioedema associato all’edema laringeo può essere fatale. Se l’edema coinvolge lingua, glottide o laringe, comportando una probabile ostruzione delle vie aeree,sidevono istituire tempestivamente terapie appropriate, quali l’iniezione sottocutanea di una soluzione di epinefrina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml), e/o devono essere intraprese immediatamente le opportune misure terapeutiche per assicurare la pervietà delle vie aeree. Si è osservata una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri trattati con ACE-inibitori rispetto ai soggetti non neri. I pazienti con precedentidi angioedema non correlato a terapie con ACE-inibitori presentano un rischio superiore di comparsa di angioedema quando vengono trattati con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3). Raramente nei pazienti trattati con ACE-inibitori è stato segnalato angioedema intestinale. Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato in precedenza angioedema del volto e i livelli della C1 esterasierano normali. L’angioedema è stato diagnosticato mediante TAC addominale o ecografia oppure con intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE-inibitori che presentano dolore addominale.

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (per esempio rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione: Sono stati segnalati casiisolati di reazioni anafilattoidi prolungate e che hanno messo in pericolo di vita pazienti in terapia con ACE-inibitori sottoposti a trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe). Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela nei pazienti allergici desensibilizzati ed evitati completamente nei pazienti sottoposti a immunoterapia con veleni. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE-inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento desensibilizzante, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE-inibitori che della terapia desensibilizzante. Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LDL: Raramente sono state osservate reazioni anafilattoidi a rischio di vita nei pazienti in terapia con ACEinibitori e sottoposti ad aferesidelle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi. Pazienti in emodialisi: Sono state osservate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per es. AN 69®) in trattamento con ACE-inibitori. In questi casi, occorre usare un altro tipo di membrana per la dialisi o una diversa classe di antipertensivi. Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio: L’uso concomitante di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio e sali di potassio non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza e allattamento: Non si deve iniziare una terapia a base di ACE-inibitori durante la gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia a base di ACE-inibitori non venga considerato essenziale, le pazienti che hanno in programma una gravidanza dovrebbero passare a trattamenti antipertensivi alternativi con un consolidato profilo di sicurezza per l’utilizzo durante la gravidanza. Una volta diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e 4.6). L’uso di perindopril è sconsigliato durante l’allattamento. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragraf

4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Relative all’indapamide In caso di compromissione della funzionalità epatica, i diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi possono provocare un’encefalopatia epatica. In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta. Fotosensibilità: Durante l’uso di diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi sono state osservate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere immediatamente la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si consiglia di proteggere le aree esposte dal sole o dai raggi UVA artificiali. Precauzioni per l’uso Comuni a perindopril e indapamide: Danno renale: In caso di grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento è controindicato. Nei pazienti ipertesi senza preesistenti lesioni renali apparenti, conclamata per i quali le analisi del sangue dimostrano una insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso utilizzando una dose inferiore oppure uno solo dei componenti. In questi pazienti, il follow-up deve prevedere un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L’insufficienza nella funzione renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con insufficienza nella funzione renale sottostante, compresa stenosi dell’arteria renale. Il farmaco non è raccomandato in presenza di stenosi dell’arteria renale bilaterale o di un solo rene funzionante. Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico: Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione di sodio (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto,i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può manifestarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente esaminati. In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici. Un’ipotensione marcata può richiedere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. Un’ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia ed una pressione arteriosa soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a una dose ridotta o utilizzando uno solo dei componenti. Potassiemia: L’associazione di perindopril e indapamide non impedisce l’insorgenza di ipokaliemia, soprattutto ne

pazienti diabetici o con insufficienza nella funzione renale. Come per ogni altro antipertensivo associato a un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio. Relative al perindopril: Tosse: A seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, è stata osservata la comparsa di tosse secca. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo l’interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia ritenuta necessaria,si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento. Popolazione pediatrica: L’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione, nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca,deplezione idrosalina, ecc.): Nel corso di marcate deplezioni idrosaline (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato), è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa,in casidi stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite. Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare,soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un aumento della creatinina plasmatica, segni di una insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta,benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa e con incrementi progressivi. Pazienti anziani: Prima dell’inizio del trattamento, devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. La dose iniziale deve essere adattata successivamente in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione idrosalina, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione. Pazienti con aterosclerosi accertata: Il rischio di ipotensione esiste in tutti i pazienti, ma una cautela particolare è richiesta nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, che devono pertanto iniziare il trattamento con una dose bassa. Ipertensione renovascolare: Il trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione renovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è possibile. Qualora Perindopril e Indapamide Teva venga prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta,il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a dose bassa, monitorando la funzionalità renale e i livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppat

un’insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l’interruzione della terapia. Altri pazienti a rischio: Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV) o nei pazienti diabetici insulino-dipendenti (tendenza spontanea all’innalzamento dei livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE-inibitore deve essere associato al beta-bloccante. Pazienti diabetici: Nei pazienti diabetici precedentemente trattaticon antidiabetici orali o insulina, i livelli glicemici devono essere attentamente monitorati, particolarmente durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore. Differenze etniche: Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’azione antipertensiva del perindopril sembra essere apparentemente meno efficace neipazienti neri rispetto ai soggetti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa neri. Chirurgia/anestesia: Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia,specie se l’anestetico somministrato possiede una potenziale azione ipotensiva. Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico. Stenosi della valvola aortica o mitrale/cardiomiopatia ipertrofica: Gli ACE-inibitori devono essere usaticon cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro. Insufficienza epatica: Raramente,il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti trattati con ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato incremento degli enzimi epatici devono sospendere l’assunzione dell’ACE-inibitore e ricevere un follow-up medico appropriato (vedere paragrafo 4.8). Potassio sierico: Sono stati osservati aumenti del potassio sierico in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso perindopril. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono i pazienti con insufficienza della funzione renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, ipoaldosteronismo, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti de

recettore dell’angiotensina devono essere usaticon cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). L’iperkaliemia può causare aritmia grave, talvolta fatale. Se l’uso concomitante dei farmacisopra menzionati è ritenuto appropriato, essi devono essere usaticon cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Relative all’indapamide: Equilibrio idroelettrolitico: Livelli di sodio: La natriemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento, e successivamente a intervalli regolari. Tutti i trattamenti diuretici possono causare una riduzione dei livelli di sodio che può avere serie conseguenze. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica, perciò è indispensabile eseguire controlli regolari. Questi controlli devono essere ancora più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Livelli di potassio: La deplezione potassica con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi. La possibile insorgenza di ipokaliemia (<3,4mmol/l) deve essere prevenuta in alcuni pazienti ad alto rischio, quali gli anziani e/o i soggetti malnutriti, politrattati o meno, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi, infatti, l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci e il rischio di disturbi del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipokaliemia, come la bradicardia, agisce da fattore predisponente alla comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali. Tutti questi casirichiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nelcorso della prima settimana di trattamento. Se si accertano livelli bassi di potassio è necessario correggerli. Livelli di calcio: I diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici di calcio. Livelli marcatamente elevati di calcio possono essere associatia un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso, il trattamento deve essere interrotto prima di controllare la funzione paratiroidea. Glicemia: Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie quando i livelli di potassio sono bassi. Acido urico: Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchidi gotta. Funzionalità renale e diuretici: I diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi sono pienamente efficaci solo se la funzionalità renale è normale o solo leggermente alterata (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 μmol/l nell’adulto).

Nei soggetti anziani, il valore della creatininemia deve essere correlato all’età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: clcr = (140 - età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina con: età espressa in anni peso corporeo in kg livello plasmatico di creatinina espresso in micromol/l Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata daldiuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può comportare a sua volta un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può però aggravare un danno renale preesistente. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmacisulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l’interruzione dell'assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici rapidi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina. Sportivi: Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping. Eccipienti: Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Comuni a perindopril e indapamide: Uso concomitante non raccomandato: Litio: sono stati segnalati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici può accrescere ulteriormente i livelli di litio e potenziarne così il rischio di tossicità con gli ACEinibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata,ma se tale associazione dovesse rivelarsi necessaria,deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Baclofen: potenziamento dell’effetto antipertensivo. Occorre controllare la pressione arteriosa e la funzionalità renale e adattare la posologia dell’antipertensivo, se necessario. - Farmaci antinfiammatori non steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico ad alte dosi): quando gli ACEinibitori sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio, acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACEinibitori e FANS può portare a un maggiore rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta,e un aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con preesistente funzionalità renale compromessa. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specie negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale deve essere monitorata dall’inizio della terapia e successivamente a intervalli regolari. Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Antidepressivi analoghi all’imipramina (triciclici), neurolettici: potenziamento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). - Corticosteroidi, tetracosactide:riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina dovuta ai corticosteroidi). - Altri antipertensivi: l’uso di altri medicinali antipertensivi con Perindopril e Indapamide Teva può indurre un ulteriore calo pressorio. Relative al perindopril: Uso concomitante non raccomandato: - Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con perindopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (per esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nelsomministrare perindopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di perindopril con i farmacisopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti sulfonamidici): segnalate con captopril ed enalapril. L’uso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei diabetici trattati con insulina o con ipoglicemizzanti sulfonamidici. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (miglioramento della tolleranza al glucosio con conseguente riduzione della necessità di insulina). I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). - Medicinali che aumentano il rischio di angioedem

L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). -Ciclosporina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. -Eparina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Uso concomitante che richiede qualche cautela: - Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante di ACE-inibitori può portare a un incremento del rischio di leucopenia. - Farmaci anestetici: gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici. - Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa): il trattamento antecedente con alte dosi di diuretici può portare a deplezione della volemia con rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril. - Oro: sono state segnalate raramente reazioni nitritoidi (i sintomi includono arrossamento del viso, nausea,vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE-inibitori, perindopril incluso. - Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): i pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere espostia un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). Relative all’indapamide: Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Farmaci che possono indurre torsioni di punta: a causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela quando viene usata in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); le benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina EV, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina EV, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell’ipokaliemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT. - Farmaciche abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide,lassativi stimolanti: aumentano il rischio di ridurre i livelli di potassio (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi cardiaci. Devono essere usatilassativi non stimolanti. - Glicosidi cardiaci: bassi livelli di potassio favoriscono gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci. È necessario controllare i livelli di potassio ed eseguire ECG, riconsiderando il trattamento, s

necessario. Uso concomitante che richiede qualche cautela: - Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina causata da un’eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, in particolare ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna. - Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta,in particolare quando vengono somministrate alte dosi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. - Calcio (sali): rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria. - Ciclosporina: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: A causa degli effettisulla gravidanza e allattamento dei singoli componenti di questo prodotto di associazione, l’uso di Perindopril e Indapamide Teva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Teva è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Relative al perindopril: L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica riguardante il rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione ad ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva, tuttavia non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che il proseguimento della terapia a base di ACEinibitori non venga considerato essenziale, le pazienti che hanno in programma una gravidanza dovrebbero passare a trattamenti antipertensivi alternativi con un consolidato profilo di sicurezza per l’utilizzo durante la gravidanza. Una volta diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACEinibitori deve essere interrotto immediatamente e,se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È stato accertato che l’esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (funzionalità renale diminuita, oligoidramnios, ossificazione cranica ritardata) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi una esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere tenuti sotto attenta osservazione per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Relative all’indapamide: L’esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno e il flusso sanguigno uteroplacentare, con conseguente ischemi

fetoplacentare e ritardo della crescita. Inoltre, sono stati riportati rari casidi ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati esposti poco prima della nascita. Allattamento: Perindopril e Indapamide Teva è controindicato durante l’allattamento. Poiché con entrambi i farmacisi possono verificare reazioni avverse serie nei neonati allattati al seno, occorre decidere se interrompere l’allattamento o se interrompere la terapia, considerando l’importanza di questa terapia per la madre. Relative al perindopril: Poiché non sono disponibili informazioni riguardanti l’uso di perindopril durante l’allattamento, il perindopril non è raccomandato e durante l’allattamento sono da preferire trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Relative all’indapamide: L’indapamide è escreto nellatte materno umano ed è strettamente correlato aidiuretici tiazidici, che sono stati associati, durante l’allattamento al seno, ad una riduzione, o addirittura alla soppressione della secrezione lattea. Può verificarsi ipersensibilità ai derivati sulfonamidici, ipokaliemia ed ittero nucleare. Fertilità: A dosi elevate, il perindopril può ridurre la fertilità dei ratti maschi. Gli effettidi perindopril o indapamide sulla fertilità umana non sono noti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Relative a perindopril, indapamide e Perindopril e Indapamide Teva: I due principi attivi, singolarmente o associati in Perindopril e Indapamide Teva, non hanno un’influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla pressione bassa,in particolare all’inizio del trattamento o in combinazione con altri farmaciantipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare compromessa.

4.8 Effetti indesiderati

La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’indapamide. Il 2% dei pazienti trattati con Perindopril Tosilato ha riportato ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento, divisi per classe di frequenza come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto raro:

- Trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica. - L’anemia (vedere paragrafo 4.4) è stata osservata in circostanze specifiche a seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (in pazienti che avevano subito un trapianto di rene o sottoposti ad emodialisi). Disturbi psichiatrici: Non comune:disturbi dell’umore o del sonno. Patologie del sistema nervoso: Comune: parestesia,cefalea,astenia,capogiri, vertigini. Molto raro: confusione. Frequenza non nota: sincope. Patologie dell’occhio: Comune: disturbi visivi. Non nota: Effusione coroidale, miopia acuta,glaucoma acuto ad angolo chiuso. Patologie dell’orecchio e del labirinto: Comune:tinnito. Patologie vascolari: Comune: ipotensione ortostatica e non (vedere paragrafo 4.4). Non nota: fenomeno di Raynaud Patologie cardiache: Molto raro: aritmia,incluse bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, angina pectoris e infarto miocardico, eventualmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4). Frequenza non nota:torsioni di punta (potenzialmente fatali) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comune: - A seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, è stata osservata la comparsa di tosse secca. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo l’interruzione del trattamento. In presenza di questi sintomi, deve essere presa in considerazione una eziologia iatrogena. Dispnea. Non comune: broncospasmo. Molto raro: polmonite eosinofila, rinite. Patologie gastrointestinali:

Comune: stipsi, secchezza delle fauci, nausea, dolore epigastrico, anoressia,vomito, dolore addominale, alterazioni del gusto, dispepsia, diarrea. Molto raro: pancreatite,angioedema intestinale. Patologie epatobiliari: Molto raro: epatite,sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4). Frequenza non nota: In caso diinsufficienza epatica, esiste la possibilità di comparsa di encefalopatia epatica (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: eruzione cutanea,prurito, eruzioni maculopapulose. Non comune: - Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle membrane mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4). - Reazioni di ipersensibilità, prevalentemente a livello dermatologico, in soggetti con predisposizione a reazioni allergiche ed asmatiche. - Porpora. Possibile peggioramento di lupus eritematoso disseminato acuto preesistente. Raro: aggravamento della psoriasi. Molto raro: eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Steven Johnson. Sono stati segnalati casidi fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: Comune: crampimuscolari. Patologie renali ed urinarie: Non comune: insufficienza nella funzione renale. Molto raro: insufficienza renale acuta. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: astenia. Non comune: sudorazione. Esami diagnostici:

Frequenza non nota: - Prolungamento del QT nell’elettrocardiogramma (vedere paragrafi4.4 e 4.5). - Innalzamento dei livelli di acido urico e glucosio durante il trattamento. - Leggero aumento dell’urea e della creatinina plasmatica, reversibile alla sospensione del trattamento. Questo aumento si osserva più frequentemente in caso di stenosi dell’arteria renale, ipertensione arteriosa trattata con diuretici, insufficienza nella funzione renale. - Aumento dei livelli degli enzimi epatici. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Raro: ipercalcemia. Frequenza non nota: - Deplezione di potassio con ipokaliemia particolarmente grave in alcune popolazioni ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4). - Aumento dei livelli di potassio, generalmente transitorio. - Iponatremia con ipovolemia responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

La reazione avversa più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione, talvolta associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, confusione mentale e oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa dell’ipovolemia). Possono verificarsi anche disturbi dell’equilibrio idroelettrolitico (iponatriemia, ipokaliemia). Le prime misure da prendere consistono nella rapida eliminazione del(i) prodotto(i) ingerito(i) tramite lavanda gastrica (solo entro un’ora dall’ingestione e in caso di intossicazione potenzialmente seria) e/o somministrazione di carbone attivo, ripristinando l’equilibrio idroelettrolitico fino alla normalizzazione presso un centro specializzato. Se si verifica una marcata ipotensione, questa può essere trattata ponendo il paziente in posizione supina, con la testa in posizione più bassa. Se necessario,può essere effettuata un’infusione endovenosa di soluzione salina isotonica oppure si può utilizzare qualunque altro metodo di espansione volemica. Il perindoprilato, il metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04 Perindopril e Indapamide Teva è costituito dall’associazione di perindopril sale tosilato, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfonamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti, che si aggiungono alle proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati. Meccanismo d’azione Relative a Perindopril e Indapamide Teva: Gli effetti antiipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in Perindopril e Indapamide Teva Relative al perindopril: Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitore), che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi. Di conseguenza si verifica: - una riduzione della secrezione di aldosterone, - un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo, - una riduzione delle resistenze periferiche totali, con un’azione preferenziale a livello dei vasi muscolari e renali, non accompagnata da una ritenzione idrosalina o da tachicardia riflessa, durante il trattamento cronico. L’azione antipertensiva del perindopril si verifica anche in pazienti con concentrazioni di renina basse o normali. Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore: - con un effetto vasodilatatore venoso, probabilmente dovuto a un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, - con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico. Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - una riduzione della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra, - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, - un aumento del flusso cardiaco e un miglioramento dell’indice cardiaco, - un aumento del flusso ematico muscolare regionale. Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Relative all’indapamide: L’indapamide è un derivato sulfonamidico con un anello indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e,in misura minore,

l’escrezione di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi ed esercitando un’azione antipertensiva. Effetti farmacodinamici Relativi a Perindopril e Indapamide Teva: Nei pazienti ipertesi di qualunque età,Perindopril e Indapamide Teva esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica sia in posizione supina che eretta. Questo effetto antipertensivo persiste per 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta in meno di un mese,senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non produce fenomeni di rimbalzo. La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide nel corso di studi clinici ha prodotto effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente. L’effetto dell’associazione a basso dosaggio di Perindopril e Indapamide Teva 2,5 mg/0,625 mg sulla morbidità e la mortalità cardiovascolare non è stato studiato. Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato, il PICXEL, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) comparandolo con enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS [definita dall’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m² nell’uomo e > 100 g/m² nella donna) sono stati randomizzati al trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625 mg o con enalapril 10 mg una volta al giorno della durata di un anno. La dose è stata adattata in base alla pressione arteriosa, fino a una dose di perindopril tert-butilamina pari a 8 mg (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato) e indapamide 2,5 mg oppure enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti è rimasto in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625mg (contro il 20% con enalapril 10 mg). Alla fine del trattamento, l’IMVS è diminuito maggiormente, in modo significativo, nel gruppo trattato con perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) rispetto a quello trattato con enalapril (-1,1 g/m²) in tutti i pazienti randomizzati. La differenza tra gruppi osservata per l’IMVS era pari a –8,3 (IC 95% (-11,5, - 5,0), p <0,0001). Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide superiori rispetto a quelle autorizzate per Perindopril e Indapamide Teva Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie tra gruppi stimate nei pazienti randomizzati sono risultate pari a –5,8 mmHg (IC 95% (-7,9, -3,7), p < 0,0001) rispettivamente per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mmHg (IC 95% (-3,6, -0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo trattato con perindopril/indapamide. Relativi al perindopril: Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata fino a grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata osservata sia in posizione supina sia in quella eretta. L’attività antipertensiva è massima tra 4 e 6 ore dopo un’unica somministrazione, e permane per più di 24 ore. L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina dopo 24 ore è elevata, approssimativamente pari all’80%. Nei pazienti che rispondono alla terapia, la normalizzazione pressoria si raggiunge dopo un mese d

trattamento e viene mantenuta in assenza di tachifilassi. La sospensione del trattamento non comporta fenomeni di rebound sull’ipertensione. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici, ristabilisce l’elasticità dei tronchi arteriosi principali, corregge le modifiche istomorfologiche delle resistenze arteriose e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia causata daldiuretico in monoterapia. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesione renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Relativi all’indapamide: L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che persiste per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali l’azione diuretica è minima. La sua azione antipertensiva è proporzionale al miglioramento della compliance arteriosa e alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali e arteriolari. L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra. Oltre una certa dose di diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi l’effetto antipertensivo raggiunge un plateau, con un successivo aumento continuo degli effettiavversi. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata. Inoltre, si è osservato che nel breve, medio e lungo termine l’indapamide negli ipertesi: - non produce effettisul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL, - non produce effettisul metabolismo glucidico, anche nei pazienti diabetici ipertesi.

5.2. Proprietà farmacocinetiche Relative a perindopril/indapamide: La somministrazione dell’associazione perindopril e indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente. Relative al perindopril: Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di un’ora. Il perindopril è un pro-farmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il circolo sanguigno sottoforma del metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril dà luogo a cinque metaboliti, tutti inattivi. La concentrazione plasmatica di picco del perindoprilato si raggiunge entro 3-4 ore. Poiché l’assunzione di alimenti diminuisce la conversione a perindoprilato, e perciò la biodisponibilità, il perindopril deve essere somministrato per via orale in una dose singola mattutina prima del pasto. È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica. Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, tuttavia in modo concentrazione-dipendente. Il perindoprilato viene eliminato nelle urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello steady-state entro 4 giorni. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile una regolazione del dosaggio a seconda del grado di compromissione (clearance della creatinina). La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. La cinetica del perindopril risulta modificata nei pazienti cirrotici: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è pertanto necessaria alcuna regolazione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Relative all’indapamide: L’indapamide è assorbito rapidamente e totalmente dal tratto digestivo. La concentrazione plasmatica massima si raggiunge nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del farmaco. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 79%. L’emivita di eliminazione è compresa tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non provoca fenomeni di accumulo. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. I parametrifarmacocinetici non appaiono modificati nei pazienti con insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Perindopril e Indapamide Teva ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. L

manifestazioni a livello renale non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l’associazione induce tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane e gli effetti tossici sulla madre sembrano aumentati nel ratto (rispetto al perindopril). Questi effetti avversi, però, si sono manifestati a livelli di dose corrispondenti a un margine di sicurezza molto marcato rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate. Gli studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato potenziale genotossico, cancerogeno o teratogeno. A dosi elevate, il perindopril ha ridotto la fertilità dei ratti maschi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Amido di mais Sodio bicarbonato Amido pregelatinizzato (mais) Povidone K30 Magnesio stearato (E572) Film di rivestimento: Poli(vinil alcool) - parzialmente idrolizzato (E1203) Biossido di titanio E171 Macrogol/PEG 3350 (E1521) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

28 mesi. Dopo l’apertura, utilizzare entro 100 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il contenitore ben chiuso per proteggerlo dall’umidità. Questo prodotto medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione relativamente alla temperatura.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitori in PP di colore bianco opaco con tappo in PE di colore bianco opaco con inserto dissecante, dotato di riduttore di flusso in polietilene antimanomissione, contenenti 30, 60, 90, 90 (3x30) o 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 – Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

041940014 - "2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"30 COMPRESSE IN CONTENITORE PP 041940026 - "2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"60 COMPRESSE IN CONTENITORE PP 041940038 - "2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"90 COMPRESSE IN CONTENITORE PP 041940040 - "2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"100 COMPRESSE IN CONTENITORE PP

9. Data dellaprimaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 giugno 2013 Data del rinnovo più recente:24 marzo 2018

10. Data di revisione del testo

1. Denominazionedel medicinale

Perindopril e Indapamide Teva 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 3,408 mg di perindopril, corrispondenti a 5 mg di perindopril tosilato convertito in situ in perindopril sodio, e 1,25 mg di indapamide. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 148,112 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compressa di colore bianco, a forma di capsula, biconvessa, rivestita con film, di 5 mm circa di larghezza e 10 mm di lunghezza, con “P”,“I” e una linea di incisione su un lato e liscia sull’altro. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. Perindopril e Indapamide Teva è indicato nei pazienti la cui pressione non è adeguatamente controllata dal perindopril in monoterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Uso orale. Una compressa rivestita con film di Perindopril e Indapamide Teva 5 mg/1,25 mg al giorno come dose singola, da assumere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. Ove possibile, si consiglia la titolazione individuale dei componenti della dose. Perindopril e Indapamide Teva 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film va utilizzato quando la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con Perindopril/Indapamide 2,5 mg/0,625 mg compresse rivestite con film (ove disponibile). Se opportuno dal punto di vista clinico, si può considerare di passare direttamente dal trattamento con la monoterapia a quello con Perindopril e Indapamide Teva 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film. Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4) Il trattamento va iniziato dopo aver valutato la risposta pressoria e la funzionalità renale. Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.4) In caso di grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato.

Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min), è raccomandato iniziare il trattamento con il dosaggio adeguato dell’associazione libera. Nei pazienti con clearance della creatinina superiore o uguale a 60 ml/min non è richiesta alcuna modifica della dose. Il follow-up abituale deve prevedere un controllo frequente dei livelli della creatinina e del potassio. Pazienti con patologia epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2) In caso di grave patologia epatica, il trattamento è controindicato. Nei pazienti con patologia epatica moderata, non è richiesta alcuna modifica della dose. Popolazione pediatrica L’uso di Perindopril e Indapamide Teva non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti poiché dati sulla sicurezza e sull’efficacia del perindopril, in monoterapia o in associazione non sono stati stabiliti.

4.3 Controindicazioni

Relative al perindopril: - Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro ACE-inibitore. - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitori. - Angioedema ereditario o idiopatico. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - L'uso concomitante di Perindopril e Indapamide Teva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). Relative all’indapamide: - Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro sulfonamidico. - Danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). - Encefalopatia epatica. - Patologia epatica grave. - Ipokaliemia. - Di norma, questo medicinale non è raccomandabile in associazione con farmaci non antiaritmici che possono provocare torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5). - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Relative a Perindopril e Indapamide Teva: - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Poiché non ci sono esperienze terapeutiche sufficienti, Perindopril e Indapamide Teva non deve essere utilizzato nei: - Pazienti in dialisi; - Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali Comuni a perindopril e indapamide: Litio: L’uso concomitante del litio e dell’associazione perindopril e indapamide non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Relative al perindopril: Neutropenia/agranulocitosi: In pazienti trattati con ACE-inibitori sono stati riscontrati casidi neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente danno renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casinon hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzo di perindopril su questi pazienti, si consiglia un monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti dovrebbero essere informati riguardo alla necessità di riferire ogni eventuale segno di infezione (ad es.,mal di gola, febbre). Ipersensibilità/angioedema: Nei pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il perindopril, è stata segnalata raramente la comparsa di angioedema al viso, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe. Queste manifestazioni possono comparire in qualunque momento durante il trattamento. In questi casi, il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino alla completa risoluzione dei sintomi prima di essere dimesso. Nei casidi edema limitati al volto e alle labbra, la risoluzione si ottiene generalmente senza alcun trattamento, benché gli antistaminici possano essere utili per dare sollievo ai sintomi. L’angioedema associato all’edema laringeo può essere fatale. Se l’edema coinvolge lingua, glottide o laringe, comportando una probabile ostruzione delle vie aeree,sidevono istituire tempestivamente terapie appropriate, quali l’iniezione sottocutanea di una soluzione di epinefrina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml), e/o devono essere intraprese immediatamente le opportune misure terapeutiche per assicurare la pervietà delle vie aeree. Si è osservata una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri trattati con ACE-inibitori rispetto ai soggetti non neri. I pazienti con precedentidi angioedema non correlato a terapie con ACE-inibitori presentano un rischio superiore di comparsa di angioedema quando vengono trattati con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3). Raramente nei pazienti trattati con ACE-inibitori è stato segnalato angioedema intestinale. Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato in precedenza angioedema del volto e i livelli della C1 esterasierano normali. L’angioedema è stato diagnosticato mediante TAC addominale o ecografia oppure con intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE-inibitori che presentano dolore addominale.

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (per esempio rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione: Sono stati segnalati casiisolati di reazioni anafilattoidi prolungate che hanno messo in pericolo di vita pazienti in terapia con ACE-inibitori sottoposti a trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe). Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela nei pazienti allergici desensibilizzati ed evitati completamente nei pazienti sottoposti a immunoterapia con veleni. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE-inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento desensibilizzante, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE-inibitori che della terapia desensibilizzante. Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LDL: Raramente sono state osservate reazioni anafilattoidi a rischio di vita nei pazienti in terapia con ACEinibitori e sottoposti ad aferesidelle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi. Pazienti in emodialisi: Sono state osservate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per es. AN 69) in trattamento con ACE-inibitori. In questi casi, occorre usare un altro tipo di membrana per la dialisi o una diversa classe di antipertensivi. Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio: L’uso concomitante di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio e sali di potassio non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza e allattamento: Non si deve iniziare una terapia a base di ACE-inibitori durante la gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia a base di ACE-inibitori non venga considerato essenziale, le pazienti che hanno in programma una gravidanza dovrebbero passare a trattamenti antipertensivi alternativi con un consolidato profilo di sicurezza per l’utilizzo durante la gravidanza. Una volta diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi4.3 e 4.6). L’uso di perindopril è sconsigliato durante l’allattamento. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori,

antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Relative all’indapamide: In caso di compromissione della funzionalità epatica, i diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi possono provocare un’encefalopatia epatica. In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta. Fotosensibilità: Durante l’uso di diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi sono state osservate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere immediatamente la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si consiglia di proteggere le aree esposte dal sole o dai raggi UVA artificiali. Precauzioni per l’uso Comuni a perindopril e indapamide: Danno renale: In caso di grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento è controindicato. Nei pazienti ipertesi senza preesistenti lesioni renali apparenti, per i quali le analisi del sangue dimostrano una insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso utilizzando una dose inferiore oppure uno solo dei componenti. In questi pazienti, il follow-up deve prevedere un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L’insufficienza nella funzione renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con insufficienza nella funzione renale sottostante, compresa stenosi dell’arteria renale. Il farmaco non è raccomandato in presenza di stenosi dell’arteria renale bilaterale o di un solo rene funzionante. Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico: Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione di sodio (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto, i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può manifestarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente esaminati. In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici. Un’ipotensione marcata può richiedere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. Un’ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia ed una pressione arteriosa soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a una dose ridotta o utilizzando uno solo dei componenti. Livelli di potassio:

L’associazione di perindopril e indapamide non esclude l’insorgenza di ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza nella funzione renale. Come per ogni altro antipertensivo associato a un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio. Relative al perindopril: Tosse: A seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, è stata osservata la comparsa di tosse secca. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo l’interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia ritenuta necessaria, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento. Popolazione pediatrica: L’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione, nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idrosalina, ecc.): Nel corso di marcate deplezioni idrosaline (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato), è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite. Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un aumento della creatinina plasmatica, segni di una insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa e con incrementi progressivi. Pazienti anziani: Prima dell’inizio del trattamento, devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. La dose iniziale deve essere adattata successivamente in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione idrosalina, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione. Pazienti con aterosclerosi accertata: Il rischio di ipotensione esiste in tutti i pazienti, ma una cautela particolare è richiesta nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, che devono pertanto iniziare il trattamento con una dose bassa. Ipertensione renovascolare: Il trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione renovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è possibile.

Qualora Perindopril e Indapamide Teva venga prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a dose bassa, monitorando la funzionalità renale e i livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un’insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l’interruzione della terapia. Altri pazienti a rischio: Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV) o nei pazienti diabetici insulino-dipendenti (tendenza spontanea all’innalzamento dei livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE-inibitore deve essere associato al beta-bloccante. Pazienti diabetici: Nei pazienti diabetici precedentemente trattati con antidiabetici orali o insulina, i livelli glicemici devono essere attentamente monitorati, particolarmente durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore. Differenze etniche: Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’azione antipertensiva del perindopril sembra essere apparentemente meno efficace nei pazienti neri rispetto ai soggetti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Chirurgia/anestesia: Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l’anestetico somministrato possiede una potenziale azione ipotensiva. Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico. Stenosi della valvola aortica o mitrale/cardiomiopatia ipertrofica: Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro. Insufficienza epatica: Raramente, il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti trattati con ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato incremento degli enzimi epatici devono sospendere l’assunzione dell’ACE-inibitore e ricevere un follow-up medico appropriato (vedere paragrafo 4.8). Potassio sierico: Sono stati osservati aumenti del potassio sierico in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso perindopril. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono i pazienti con insufficienza nella funzione renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, ipoaldosteronismo, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.

Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). L’iperkaliemia può causare aritmia grave, talvolta fatale. Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, essi devono essere usati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Relative all’indapamide: Equilibrio idroelettrolitico: Livelli di sodio: La natriemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento, e successivamente a intervalli regolari. Tutti i trattamenti diuretici possono causare una riduzione dei livelli di sodio che può avere serie conseguenze. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica, perciò è indispensabile eseguire controlli regolari. Questi controlli devono essere ancora più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Livelli di potassio: La deplezione potassica con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi. La possibile insorgenza di ipokaliemia (<3,4mmol/l) deve essere prevenuta in alcuni pazienti ad alto rischio, quali gli anziani e/o i soggetti malnutriti, politrattati o meno, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca. In questi casi, infatti, l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci e il rischio di disturbi del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipokaliemia, come la bradicardia, agisce da fattore predisponente alla comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali. Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento. Se si accertano livelli bassi di potassio è necessario correggerli. Livelli di calcio: I diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici di calcio. Livelli marcatamente elevati di calcio possono essere associati a un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso, il trattamento deve essere interrotto prima di controllare la funzione paratiroidea. Glicemia: Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie quando i livelli di potassio sono bassi. Acido urico:

Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta. Funzionalità renale e diuretici: I diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi sono pienamente efficaci solo se la funzionalità renale è normale o solo leggermente alterata (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 μmol/l nell’adulto). Nei soggetti anziani, il valore della creatininemia deve essere correlato all’età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: clcr = (140 - età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina con: età espressa in anni, peso corporeo in kg, livello plasmatico di creatinina espresso in micromol/l Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può comportare a sua volta un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può però aggravare un danno renale preesistente. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmacisulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l’interruzione dell'assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici rapidi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina. Sportivi: Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping. Eccipienti: Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Comuni a perindopril e indapamide: Uso concomitante non raccomandato: Litio: sono stati segnalati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici può accrescere ulteriormente i livelli di litio e potenziarne così il rischio di tossicità con gli ACEinibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma se tale associazione dovesse rivelarsi necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Baclofen: potenziamento dell’effetto antipertensivo. Occorre controllare la pressione arteriosa e la funzionalità renale e adattare la posologia dell’antipertensivo, se necessario. - Farmaci antinfiammatori non steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico ad alte dosi): quando gli ACE-inibitori sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio, acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACEinibitori e FANS può portare a un maggiore rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e un aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con preesistente funzionalità renale compromessa. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specie negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale deve essere monitorata dall’inizio della terapia e successivamente a intervalli regolari. Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Antidepressivi analoghi all’imipramina (triciclici), neurolettici: potenziamento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). - Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina dovuta ai corticosteroidi). - Altri antipertensivi: l’uso di altri medicinali antipertensivi con Perindopril e Indapamide Teva può indurre un ulteriore calo pressorio. Relative al perindopril: Uso concomitante non raccomandato: - Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con perindopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (per esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare perindopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di perindopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Uso concomitante che richiede qualche cautela: - Antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti sulfonamidici): segnalate con captopril ed enalapril. L’uso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei diabetici trattati con insulina o con ipoglicemizzanti sulfonamidici. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (miglioramento della tolleranza al glucosio con conseguente riduzione della necessità di insulina). I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). - Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). - Ciclosporina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. - Eparina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Uso concomitante che richiede particolare cautela: - Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante di ACE-inibitori può portare a un incremento del rischio di leucopenia. - Farmaci anestetici: gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici. - Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa): il trattamento antecedente con alte dosi di diuretici può portare a deplezione della volemia con rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril. - Oro: sono state segnalate raramente reazioni nitritoidi (i sintomi includono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE-inibitori, perindopril incluso. - Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): i pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere espostia un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). Relative all’indapamide: Uso concomitante che richiede particolare cautela:

- Farmaci che possono indurre torsioni di punta: a causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela quando viene usata in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); le benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina EV, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina EV, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell’ipokaliemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT. Farmaci che abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: aumentano il rischio di ridurre i livelli di potassio (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi cardiaci. Devono essere usati lassativi non stimolanti. - Glicosidi cardiaci: bassi livelli di potassio favoriscono gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci. È necessario controllare i livelli di potassio ed eseguire ECG, riconsiderando il trattamento, se necessario. Uso concomitante che richiede qualche cautela: - Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina causata da un’eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, in particolare ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna. - Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono somministrate alte dosi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. - Calcio (sali): rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria. - Ciclosporina: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: A causa degli effetti sulla gravidanza e allattamento dei singoli componenti di questo prodotto di associazione, l’uso di Perindopril e Indapamide Teva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Teva è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Relative al perindopril: L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica riguardante il rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione ad ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva, tuttavia non è possibil

escludere un lieve aumento del rischio. A meno che il proseguimento della terapia a base di ACEinibitori non venga considerato essenziale, le pazienti che hanno in programma una gravidanza dovrebbero passare a trattamenti antipertensivi alternativi con un consolidato profilo di sicurezza per l’utilizzo durante la gravidanza. Una volta diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACEinibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È stato accertato che l’esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (funzionalità renale diminuita, oligoidramnios, ossificazione cranica ritardata) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere tenuti sotto attenta osservazione per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Relative all’indapamide: L’esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno e il flusso sanguigno uteroplacentare, con conseguente ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita. Inoltre, sono stati riportati rari casidi ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati esposti poco prima della nascita. Allattamento: Perindopril e Indapamide Teva è controindicato durante l’allattamento. Poiché con entrambi i farmacisi possono verificare reazioni avverse serie nei neonati allattati al seno, occorre decidere se interrompere l’allattamento o se interrompere la terapia, considerando l’importanza di questa terapia per la madre. Relative al perindopril: Poiché non sono disponibili informazioni riguardanti l’uso di perindopril durante l’allattamento, il perindopril non è raccomandato e durante l’allattamento sono da preferire trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Relative all’indapamide: L’indapamide è escreto nel latte materno umano ed è strettamente correlato ai diuretici tiazidici, che sono stati associati, durante l’allattamento al seno, ad una riduzione, o addirittura alla soppressione della secrezione lattea. Può verificarsi ipersensibilità ai derivati sulfonamidici, ipokaliemia ed ittero nucleare. Fertilità: A dosi elevate, il perindopril può ridurre la fertilità dei ratti maschi. Gli effettidi perindopril o indapamide sulla fertilità umana non sono noti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Relativi a perindopril, indapamide e Perindopril e Indapamide Teva:

Nessuno dei due principi attivi, né Perindopril e Indapamide ha un’influenza diretta sull’attenzione, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla pressione bassa,in particolare all’inizio del trattamento o in combinazione con altri farmaciantipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare compromessa.

4.8 Effetti indesiderati

La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’indapamide. Il 4% dei pazienti trattati con Perindopril Tosilato ha riportato ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento, divisi per classe di frequenza come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto raro: - Trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica. - L’anemia (vedere paragrafo 4.4) è stata osservata in circostanze specifiche a seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (in pazienti che avevano subito un trapianto di rene o sottoposti ad emodialisi). Disturbi psichiatrici: Non comune:disturbi dell’umore o del sonno. Patologie del sistema nervoso: Comune: parestesia,cefalea,astenia,capogiri, vertigini. Molto raro: confusione. Frequenza non nota:sincope. Patologie dell’occhio: Comune: disturbi visivi. Non nota: Effusione coroidale, miopia acuta,glaucoma acuto ad angolo chiuso. Patologie dell’orecchio e del labirinto: Comune:tinnito. Patologie vascolari: Comune: ipotensione ortostatica e non (vedere paragrafo 4.4). Non nota:fenomeno di Raynaud Patologie cardiache:

Molto raro: aritmia,incluse bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, angina pectoris e infarto miocardico, eventualmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4). Frequenza non nota:torsioni di punta (potenzialmente fatali) (vedere paragrafi4.4 e 4.5). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comune: - A seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, è stata osservata la comparsa di tosse secca. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo l’interruzione del trattamento. In presenza di questi sintomi, deve essere presa in considerazione una eziologia iatrogena. Dispnea. Non comune: broncospasmo. Molto raro: polmonite eosinofila, rinite. Patologie gastrointestinali: Comune: stipsi, secchezza delle fauci, nausea,dolore epigastrico, anoressia, vomito, dolore addominale, alterazioni del gusto, dispepsia, diarrea. Molto raro: pancreatite,angioedema intestinale. Patologie epatobiliari: Molto raro: epatite,sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4). Frequenza non nota: In caso diinsufficienza epatica, esiste la possibilità di comparsa di encefalopatia epatica (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: eruzione cutanea,prurito, eruzioni maculopapulose. Non comune: - Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle membrane mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4). - Reazioni di ipersensibilità, prevalentemente a livello dermatologico, in soggetti con predisposizione a reazioni allergiche ed asmatiche. - Porpora. Possibile peggioramento di lupus eritematoso disseminato acuto preesistente. Raro: aggravamento della psoriasi. Molto raro: eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Steven Johnson. Sono stati segnalati casidi fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:

Comune: crampimuscolari. Patologie renali ed urinarie: Non comune: insufficienza nella funzione renale. Molto raro: insufficienza renale acuta. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: astenia. Non comune: sudorazione. Esami diagnostici: Frequenza non nota: - Prolungamento del QT nell’elettrocardiogramma (vedere paragrafi4.4 e 4.5). - Innalzamento dei livelli di acido urico e glucosio durante il trattamento. - Leggero aumento dell’urea e della creatinina plasmatica, reversibile alla sospensione del trattamento. Questo aumento si osserva più frequentemente in caso di stenosi dell’arteria renale, ipertensione arteriosa trattata con diuretici, insufficienza nella funzione renale. - Aumento dei livelli degli enzimi epatici. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Raro: ipercalcemia. Frequenza non nota: - Deplezione di potassio con ipokaliemia particolarmente grave in alcune popolazioni ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4). - Aumento dei livelli di potassio, generalmente transitorio. - Iponatremia con ipovolemia responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

La reazione avversa più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione, talvolta associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, confusione mentale e oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa dell’ipovolemia). Possono verificarsi anche disturbi dell’equilibrio idroelettrolitico (iponatriemia, ipokaliemia).

Le prime misure da prendere consistono nella rapida eliminazione del(i) prodotto(i) ingerito(i) tramite lavanda gastrica (solo entro un’ora dall’ingestione e in caso di intossicazione potenzialmente seria) e/o somministrazione di carbone attivo, ripristinando l’equilibrio idroelettrolitico fino alla normalizzazione presso un centro specializzato. Se si verifica una marcata ipotensione, questa può essere trattata ponendo il paziente in posizione supina, con la testa in posizione più bassa. Se necessario, può essere effettuata un’infusione endovenosa di soluzione salina isotonica oppure si può utilizzare qualunque altro metodo di espansione volemica. Il perindoprilato, il metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04 Perindopril e Indapamide Teva è costituito dall’associazione di perindopril sale tosilato, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfonamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti, che si aggiungono alle proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati. Meccanismo d’azione Relative a Perindopril e Indapamide Teva: Gli effetti antipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in Perindopril e Indapamide Teva. Relative al perindopril: Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitore), che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi. Di conseguenza si verifica: - una riduzione della secrezione di aldosterone, - un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo, - una riduzione delle resistenze periferiche totali, con un’azione preferenziale a livello dei vasi muscolari e renali, non accompagnata da una ritenzione idrosalina o da tachicardia riflessa, durante il trattamento cronico. L’azione antipertensiva del perindopril si verifica anche in pazienti con concentrazioni di renina basse o normali. Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

- con un effetto vasodilatatore venoso, probabilmente dovuto a un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, - con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico. Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - una riduzione della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra, - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, - un aumento del flusso cardiaco e un miglioramento dell’indice cardiaco, - un aumento del flusso ematico muscolare regionale. Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Relative all’indapamide: L’indapamide è un derivato sulfonamidico con un anello indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi ed esercitando un’azione antipertensiva. Effetti farmacodinamici Relativi a Perindopril e Indapamide Teva: Nei pazienti ipertesi di qualunque età, Perindopril e Indapamide Teva esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica sia in posizione supina che eretta. Questo effetto antipertensivo persiste per 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta in meno di un mese, senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non produce fenomeni di rimbalzo. La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide nel corso di studi clinici ha prodotto effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente. Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato, il PICXEL, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) comparandolo con enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS [definita dall’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m² nell’uomo e > 100 g/m² nella donna) sono stati randomizzati al trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625 mg o con enalapril 10 mg una volta al giorno della durata di un anno. La dose è stata adattata in base alla pressione arteriosa, fino a una dose di perindopril tert-butilamina pari a 8 mg (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato) e indapamide 2,5 mg oppure enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti è rimasto in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina o perindopril tosilato)/indapamide 0,625mg (contro il 20% con enalapril 10 mg). Alla fine del trattamento, l’IMVS è diminuito maggiormente, in modo significativo, nel gruppo trattato con perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) rispetto a quello trattato con enalapril (-1,1 g/m²) in tutti i pazienti randomizzati. La differenza tra gruppi osservata per l’IMVS era pari a –8,3 (IC 95% (-11,5, - 5,0), p <0,0001). Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide superiori rispetto a quelle autorizzate per Perindopril e Indapamide Teva. Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie tra gruppi stimate nei pazienti randomizzati sono risultate pari a –5,8 mmHg (IC 95% (-7,9, -3,7), p < 0,0001) rispettivamente per l

pressione arteriosa sistolica e –2,3 mmHg (IC 95% (-3,6, -0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo trattato con perindopril/indapamide. Relative al perindopril: Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata fino a grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata osservata sia in posizione supina sia in quella eretta. L’attività antipertensiva è massima tra 4 e 6 ore dopo un’unica somministrazione, e permane per più di 24 ore. L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina dopo 24 ore è elevata, approssimativamente pari all’80%. Nei pazienti che rispondono alla terapia, la normalizzazione pressoria si raggiunge dopo un mese di trattamento e viene mantenuta in assenza di tachifilassi. La sospensione del trattamento non comporta fenomeni di rebound sull’ipertensione. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici, ristabilisce l’elasticità dei tronchi arteriosi principali, corregge le modifiche istomorfologiche delle resistenze arteriose e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L'associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia causata dal diuretico in monoterapia. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesione renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Relative all’indapamide: L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che persiste per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali l’azione diuretica è minima.

La sua azione antipertensiva è proporzionale al miglioramento della compliance arteriosa e alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali e arteriolari. L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra. Oltre una certa dose di diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi l’effetto antipertensivo raggiunge un plateau, con un successivo aumento continuo degli effetti avversi. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata. Inoltre, si è osservato che nel breve, medio e lungo termine l’indapamide negli ipertesi: - non produce effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL, - non produce effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti diabetici ipertesi. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Relative a perindopril/indapamide: La somministrazione dell’associazione perindopril e indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente. Relative al perindopril: Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di un’ora. Il perindopril è un pro-farmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il circolo sanguigno sottoforma del metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril dà luogo a cinque metaboliti, tutti inattivi. La concentrazione plasmatica di picco del perindoprilato si raggiunge entro 3-4 ore. Poiché l’assunzione di alimenti diminuisce la conversione a perindoprilato, e perciò la biodisponibilità, il perindopril deve essere somministrato per via orale in una dose singola mattutina prima del pasto. È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica. Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, tuttavia in modo concentrazione-dipendente. Il perindoprilato viene eliminato nelle urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello steady-state entro 4 giorni. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile una regolazione del dosaggio a seconda del grado di compromissione (clearance della creatinina). La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. La cinetica del perindopril risulta modificata nei pazienti cirrotici: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è pertanto necessaria alcuna regolazione della dose (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Relative all’indapamide: L’indapamide è assorbito rapidamente e totalmente dal tratto digestivo.

La concentrazione plasmatica massima si raggiunge nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del farmaco. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 79%. L’emivita di eliminazione è compresa tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non provoca fenomeni di accumulo. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. I parametrifarmacocinetici non appaiono modificati nei pazienti con insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Perindopril e Indapamide Teva ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni a livello renale non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l’associazione induce tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane e gli effetti tossici sulla madre sembrano aumentati nel ratto (rispetto al perindopril). Questi effetti avversi, però, si sono manifestati a livelli di dose corrispondenti a un margine di sicurezza molto marcato rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate. Gli studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato potenziale genotossico, cancerogeno o teratogeno. A dosi elevate, il perindopril ha ridotto la fertilità dei ratti maschi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Amido di mais Sodio bicarbonato Amido pregelatinizzato (mais) Povidone K30 Magnesio stearato (E572) Film di rivestimento: Poli(vinil alcool) - parzialmente idrolizzato (E1203) Biossido di titanio E171 Macrogol/PEG 3350 (E1521) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

28 mesi. Dopo l’apertura, utilizzare entro 100 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il contenitore ben chiuso per proteggerlo dall’umidità.

Questo prodotto medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione relativamente alla temperatura.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitori in PP di colore bianco opaco con tappo in PE di colore bianco opaco con inserto dissecante, dotato di riduttore di flusso in polietilene antimanomissione, contenenti 30, 60, 90, 90 (3x30) o 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltitiin conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 – Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

041940053 - "5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"30 COMPRESSE IN CONTENITORE PP 041940065 - "5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"60 COMPRESSE IN CONTENITORE PP 041940077 - "5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"90 COMPRESSE IN CONTENITORE PP 041940089 - "5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"100 COMPRESSE IN CONTENITORE PP

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 giugno 2013 Data del rinnovo più recente:24 marzo 2018

10. Data di revisione del testo