PERINDOPRIL/INDAPAMIDE/AMLODIPINA TEVA

1. Denominazione del medicinale

Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 5 mg/1,25 mg/5 mg compresse rivestite con film Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 5 mg/1,25 mg/10 mg compresse rivestite con film Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 10 mg/2,5 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di perindopril arginina equivalenti a 3,395 mg di perindopril, 1,25 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di perindopril arginina equivalenti a 3,395 mg di perindopril, 1,25 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di perindopril arginina equivalenti a 6,790 mg di perindopril, 2,5 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di perindopril arginina equivalenti a 6,790 mg di perindopril, 2,5 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 5 mg/1,25 mg/5 mg: compresse rivestite con film oblunghe, di colore bianco, con impresso “TEV” su un lato e “2” sull’altro lato. Dimensioni: circa 12,3 mm x 6,5 mm. Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 5 mg/1,25 mg/10 mg: compresse rivestite con film rotonde, di colore beige chiaro, con impresso “TEV” su un lato e “3” sull’altro lato. Diametro: circa 9,0 mm. Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg: compresse rivestite con film oblunghe, di colore beige chiaro, con impresso “TEV” su un lato e “4” sull’altro lato. Dimensioni: circa 12,3 mm x 6,5 mm. Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 10 mg/2,5 mg/10 mg: compresse rivestite con film rotonde, di colore bianco, con impresso “TEV” su un lato e “5” sull’altro lato. Diametro: circa 9,0 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale, in pazienti già controllati con l’associazione a dose fissa perindopril/indapamide e amlodipina, assunti alla stessa dose.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Una compressa rivestita con film di Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva al giorno come dose singola, preferibilmente da assumere al mattino e comunque prima di un pasto. L’associazione a dosi fisse non è idonea per la terapia iniziale. Se è necessaria una modifica della posologia, deve essere fatta una titolazione dei singoli componenti.

Popolazioni speciali Compromissione renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min), il trattamento è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina di 30-60 mL/min), Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva alle dosi di 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg è controindicato. Nei pazienti con clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min, non è richiesta alcuna modifica della dose. Si raccomanda di iniziare il trattamento con il dosaggio adeguato dell’associazione libera. Il controllo medico periodico dovrà prevedere un monitoraggio frequente della creatinina e del potassio. L’uso concomitante di perindopril con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (GFR < 60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.3). Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale, pertanto si raccomanda il dosaggio normale. L'amlodipina non è dializzabile (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2) Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva è controindicato in caso di grave compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva deve essere somministrato con cautela, poiché non sono stati stabiliti dosaggi specifici per l’amlodipina in questi pazienti. Anziani (vedere paragrafo 4.4) L’eliminazione di perindoprilato diminuisce negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento deve essere iniziato dopo aver considerato la risposta della pressione arteriosa e la funzionalità renale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’associazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfamidici, ai derivati delle diidropiridine, a qualsiasi altro ACE-inibitore o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.4) - Pazienti in dialisi - Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata - Compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) - Compromissione renale moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min) per dosi di Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva contenenti 10 mg/2,5 mg dell’associazione perindopril/indapamide (es. Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg) - Angioedema ereditario/idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Encefalopatia epatica - Compromissione epatica grave - Ipokaliemi

3 - Combinazione con agenti non antiaritmici che causano torsione di punta (vedere paragrafo 4.5). - Ipotensione grave - Shock, incluso shock cardiogeno - Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato) - Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto miocardico acuto - Uso concomitante di Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1) - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Il trattamento con Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva non deve essere avviato prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). - Trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) - Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in caso di un unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tutte le avvertenze relative ai singoli componenti, come riportato di seguito, si applicano anche all’associazione fissa Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva. Avvertenze speciali Litio Generalmente, la combinazione di litio con l’associazione perindopril/indapamide non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se considerata assolutamente necessaria, la terapia del duplice blocco deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista, con un attento e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5). Neutropenia/Agranulocitosi/Trombocitopenia/Anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti con collagenopatie vascolari, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, soprattutto in caso di funzione renale compromessa preesistente. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione (es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafo 4.8). Ipertensione renovascolare Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in caso di un unico rene funzionante in trattamento con ACE-inibitori, sussiste un maggior rischio di ipotension

4 insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. Nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, in caso di alterazioni anche lievi della creatinina sierica, può verificarsi perdita della funzione renale. Ipersensibilità/Angioedema Nei pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso perindopril, è stato raramente segnalato un angioedema al volto, agli arti, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere intrapreso un controllo appropriato per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Nel caso di edema limitato al viso e alle labbra, la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili per alleviare i sintomi. Un angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Nel caso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che possano provocare l’ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione di adrenalina per via sottocutanea a 1:1 000 (da 0,3 mL a 0,5 mL) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di etnia nera trattati con ACE-inibitori è stata segnalata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre etnie. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere più a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3). È stato riportato raramente angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi, l’anamnesi era negativa per angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano nella norma. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure comprendenti TC addominale o ecografia, oppure al momento di un intervento chirurgico, e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACEinibitori che presentano dolore addominale. L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere avviata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori con inibitori della NEP (ad es. racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). È necessario prestare cautela quando si inizia il trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente già in trattamento con un ACEinibitore. Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante In pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti a terapia desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe), sono stati segnalati casi isolati di reazioni anafilattoidi severe e a rischio di vita per il soggetto. Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela nei pazienti allergici trattati con terapia desensibilizzante ed evitati in quelli che si stanno sottoponendo a immunoterapia specifica. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE-inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento di desensibilizzazion, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE-inibitori che del trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LD

Raramente, i pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE-inibitori prima di ogni aferesi. Pazienti in emodialisi In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69® ) e in terapia concomitante con ACEinibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi. Aldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci antipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di questo farmaco non è raccomandato. Gravidanza La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia con ACE-inibitori non sia considerato essenziale, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Encefalopatia epatica Quando è compromessa la funzionalità epatica, i diuretici tiazidici e affini possono provocare, soprattutto in caso di squilibrio elettrolitico, un’encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma. In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere interrotta immediatamente. Fotosensibilità Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda l’interruzione della terapia. Nel caso in cui si ritenga necessario ri-somministrare il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA. Precauzioni di impiego Funzione renale - In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min), il trattamento è controindicato. - Per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 mL/min), il trattamento con dosi di Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva contenenti 10 mg/2,5 mg dell’associazione perindopril/indapamide (ossia Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg) è controindicato. - In alcuni pazienti ipertesi senza lesioni renali apparenti preesistenti e per i quali gli esami del sangue dei reni mostrano insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso a basse dosi oppure con uno solo dei componenti. La pratica corrente deve prevedere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi in periodo di stabilità terapeutica. È stata segnalata insufficienza renale principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o insufficienza renale di base, compresa stenosi dell’arteria renale. Il medicinale è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di un unico rene funzionante. - Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idroelettrolitica, ecc.): con perindopril è stata osservata una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare durante marcata deplezione idroelettrolitica (dieta rigida a basso contenuto di sodio o trattamento diuretico prolungato), in pazienti la cu

6 pressione arteriosa era inizialmente bassa, in caso di stenosi dell’arteria renale, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi con edema e ascite. Il blocco di questo sistema con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può quindi causare, in particolare al momento della prima somministrazione e durante le prime due settimane di trattamento, un calo improvviso della pressione arteriosa e/o un aumento dei livelli plasmatici di creatinina, mostrando insufficienza renale funzionale. Talvolta, questa può essere ad insorgenza acuta, anche se di rado, e comparire dopo un intervallo di tempo variabile. In questi casi, il trattamento deve essere avviato ad una dose più bassa, poi aumentata progressivamente. Nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, un calo eccessivo della pressione arteriosa potrebbe determinare infarto miocardico o accidente cerebrovascolare. - I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci soltanto quando la funzione renale è normale o solo lievemente compromessa (livelli di creatinina più bassi di circa 25 mg/L, ad es. 220 µmol/L nell’adulto). Negli anziani, il valore dei livelli plasmatici di creatinina deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso e al sesso. L’ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio causata dai diuretici all’inizio del trattamento, causa una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può determinare un aumento dei livelli urea e creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può comunque aggravare una compromissione renale preesistente. - Amlodipina può essere usata a dosi normali nei pazienti con insufficienza renale. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. - L’effetto dell’associazione Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva non è stato testato nella disfunzione renale. Nella compromissione renale, le dosi di Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva devono rispettare quelle dei singoli componenti assunti separatamente. Ipotensione e deplezione di acqua e sodio - Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in caso di deplezione di sodio preesistente (in particolare in soggetti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto, è necessario ricercare sistematicamente i segni clinici di deplezione idroelettrolitica, che può sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o vomito. Questi pazienti devono essere sottoposti al regolare monitoraggio degli elettroliti plasmatici. Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di un’infusione endovenosa di soluzione salina isotonica. Un’ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia e una pressione arteriosa soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a una dose ridotta oppure con uno solo dei componenti. - Poiché la riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica, è essenziale un controllo regolare. Il controllo deve essere più frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). - Qualunque trattamento diuretico può provocare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica secondaria compensatoria: l’incidenza e il grado di questo effetto sono lievi. Livelli di potassio - L’associazione di indapamide con perindopril e amlodipina non esclude la comparsa di ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni antipertensivo in associazione con un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico. - In alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, incluso perindopril, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Generalmente, l’effetto non è significativo nei pazienti con funzione renale normale. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolic

7 uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; sono inoltre a rischio più elevato i pazienti che assumono altri farmaci associati ad un incremento del potassio sierico (ad es. eparina, cotrimossazolo, detto anche trimetoprim/sulfametossazolo) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell’angiotensina. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi e talvolta fatali. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con ACE-inibitori, monitorando il potassio sierico e la funzione renale. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra riportati, questi devono essere usati con cautela, deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). - La deplezione di potassio con ipokaliemia rappresenta uno dei rischi principali dei diuretici tiazidici e affini. L’ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, principalmente nel contesto di ipokaliemia grave. Il rischio di insorgenza della riduzione dei livelli di potassio (< 3,4 mmol/L) deve essere prevenuto in alcune popolazioni ad alto rischio, quali soggetti anziani e/o denutriti, politrattati o meno, cirrotici con edema e ascite, coronaropatici e con insufficienza cardiaca. In questi casi, l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci e il rischio di disturbi del ritmo cardiaco. Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipokaliemia, come pure la bradicardia, agisce come fattore predisponente alla comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, che possono essere fatali. In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente dei livelli di potassio. Il primo controllo dei livelli plasmatici di potassio deve essere effettuato nel corso della prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se si rilevano bassi livelli di potassio, è necessaria la loro correzione. L’ipokaliemia riscontrata in associazione a bassa concentrazione sierica di magnesio può essere refrattaria al trattamento se non viene corretto il magnesio sierico. Livelli di calcio I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e provocare un aumento lieve e transitorio dei livelli plasmatici di calcio. Un aumento marcato dei livelli di calcio può essere correlato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto prima di valutare la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.8). Magnesio plasmatico È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e affini, inclusa indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, con possibile ipomagnesemia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipertensione renovascolare Il trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono essere utili nei pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile. Se Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva viene prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero, a basse dosi e monitorando la funzionalità renale e i livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato insufficienza renale funzionale, rivelatasi reversibile con l’interruzione del trattamento. Tosse A seguito della somministrazione degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stata segnalata tosse secca, le cui caratteristiche sono la persistenza e la scomparsa con la sospensione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento. Ateroscleros

Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si deve prestare particolare attenzione in quelli con cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento ad un dosaggio ridotto. Crisi ipertensiva La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita. Insufficienza cardiaca/Insufficienza cardiaca grave I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), nel gruppo trattato con amlodipina è stata segnalata una maggiore incidenza di edema polmonare rispetto al gruppo placebo. I calcio-antagonisti, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (grado IV), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE-inibitore deve essere aggiunto al beta-bloccante. Stenosi della valvola aortica o mitrale/Cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE-inibitori devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. Pazienti diabetici Nei pazienti con diabete mellito insulinodipendente (tendenza spontanea ad avere elevati livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti diabetici precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere monitorati attentamente, soprattutto durante il primo mese di terapia con un ACE-inibitore. Il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio è importante nei pazienti diabetici, in particolare quando i livelli di potassio sono bassi. Differenze etniche Al pari di altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera. Intervento chirurgico/Anestesia In caso di anestesia, e a maggior ragione se l’anestesia è effettuata con agenti a potenziale ipotensivo, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono provocare ipotensione. L’interruzione del trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come perindopril, è quindi raccomandata, se possibile, un giorno prima dell’intervento chirurgico. Compromissione epatica In rari casi, gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE-inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE-inibitore ed essere sottoposti a un adeguato controllo medico (vedere paragrafo 4.8). L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori nei pazienti con funzione epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve essere avviato al dosaggio più basso e occorre prestare cautela sia durante il trattamento iniziale sia quando si aumenta la dose. Nei pazienti con compromissione epatica grave può essere richiesto un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio.

L’effetto dell’associazione perindopril/indapamide/amlodipina non è stato testato nella disfunzione epatica. Tenendo in considerazione l’effetto dei singoli componenti di questa associazione, Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave e occorre prestare cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Acido urico Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza ad attacchi di gotta. Anziani Prima dell’inizio del trattamento è necessario controllare la funzione renale e i livelli di potassio. La dose iniziale deve essere pertanto aggiustata in funzione della risposta pressoria, soprattutto in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa improvvisa di ipotensione. Nei pazienti anziani, l’aumento del dosaggio di amlodipina deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso I sulfamidici o i derivati sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica con conseguente effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta di diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e tipicamente si manifestano entro poche ore o settimane dall’inizio della terapia. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario prevede di interrompere il più rapidamente possibile l’assunzione del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario considerare trattamenti medici o chirurgici tempestivi. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia pregressa ai sulfamidici o alla penicillina. Sportivi Gli sportivi devono essere consapevoli che questo medicinale contiene un principio attivo che può determinare positività ai test di controllo antidoping. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose della terapia con perindopril. La terapia con perindopril non deve essere avviata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Farmaci che inducono iperkaliemia: Sebbene il potassio sierico rimanga generalmente entro i limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), ACE-inibitori, antagonisti de

10 recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto trimetoprim agisce notoriamente come un diuretico risparmiatore di potassio, come amloride. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva con i farmaci sopra riportati non è raccomandata. Se l’uso concomitante è indicato, l’impiego deve avvenire con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3): Aliskiren: in pazienti diabetici o con compromissione renale, rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale, e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare. Trattamenti extracorporei: trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con alcuni tipi di membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa del maggior rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se tali trattamenti sono necessari, deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi. Uso concomitante non raccomandato: Componente Interazione nota con il seguente prodotto Interazione con altri medicinali perindopril/indapamide Litio Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità. L’associazione di perindopril e indapamide con il litio non è raccomandata, ma qualora si rendesse necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). perindopril Aliskiren in pazienti diversi da pazienti diabetici o con compromissione renale, rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, e aumento della morbilità cardiovascolare e della mortalità (vedere paragrafo 4.4). Terapia concomitante con ACE-inibitore e antagonista del recettore dell’angiotensina È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con ACE-inibitore e antagonista del recettore dell’angiotensina è associata ad una frequenza più elevata di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente del sistema reninaangiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ad es. associando un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio di funzione renale, livelli di potassio e pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Estramustina Rischio di aumento di effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride, ecc.), sali di potassio Iperkaliemia (potenzialmente letale), soprattutto in associazione a compromissione renale (effetti additivi iperkaliemici). L’associazione di perindopril con i farmaci sopra riportati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante è comunque indicato, l’impiego deve avvenire con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l’utilizzo dell

11 spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere “Uso concomitante che necessita di precauzioni particolari”. amlodipina Dantrolene (infusione) Negli animali, in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcio-antagonisti come amlodipina nei pazienti soggetti ad ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Pompelmo o succo di pompelmo La biodisponibilità potrebbe aumentare in alcuni pazienti, aumentando l’effetto antipertensivo. Uso concomitante che necessita di precauzioni particolari: Componente Interazione nota con il seguente prodotto Interazione con altri medicinali perindopril/indapamide Baclofene Aumento dell’effetto antipertensivo. Monitorare la pressione arteriosa e adattare il dosaggio dell’antipertensivo, se necessario. Farmaci antinfiammatori non steroidei (compreso l’acido acetilsalicilico ad alte dosi) Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con bassa funzionalità renale preesistente. Tale associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante ed, in seguito, periodicamente. perindopril Antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e nei pazienti con compromissione renale. Diuretici non risparmiatori di potassio I pazienti trattati con diuretici, e soprattutto quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con un ACE-inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo la somministrazione del diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica precedente può aver causato deplezione di sale/volume, è necessario interrompere la somministrazione del diuretico prima di avviare il trattamento con l’ACE-inibitore, nel qual caso può essere successivamente reintrodotto un diuretico non risparmiatore di potassio, oppure occorr

12 avviare il trattamento con l’ACE-inibitore con un basso dosaggio, aumentandolo progressivamente. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, il trattamento con l’ACE-inibitore deve essere avviato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzione renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane della terapia con ACE-inibitori. Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone) Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE-inibitori: Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione < 40%, e precedentemente trattata con ACE-inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, soprattutto in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda uno stretto monitoraggio di kaliemia e creatininemia una volta a settimana nel primo mese di trattamento e successivamente una volta al mese. indapamide Farmaci che inducono torsione di punta A causa del rischio di ipokaliemia, indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione a medicinali che inducono torsioni di punta, tra cui, a titolo esemplificativo: - antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide); - antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); - alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); benzamidi (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); butirrofenoni (ad es. droperidolo, aloperidolo); altri antipsicotici (ad es. pimozide); altre sostanze (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina e.v., metadone, astemizolo, terfenadina). Prevenzione dell’abbassamento dei livelli di potassio e correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT. Amfotericina B (per via e.v.), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti Aumento del rischio di bassi livelli di potassio (effetto additivo). Monitoraggio dei livelli di potassio e correzione, se necessario; è necessaria particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi cardioattivi. Utilizzare lassativi non stimolanti. Glicosidi cardioattivi L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesemia predispongono agli effetti tossici della digitale. Si raccomanda il monitoraggio del potassio plasmatico, del magnesio plasmatico e dell’ECG e, se necessario, riconsiderare il trattamento. Allopurinolo Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo. amlodipina Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4 può far variare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e prendere in considerazione una regolazion

13 della dose sia durante che dopo la somministrazione concomitante, in particolare con gli induttori potenti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione ad amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio. Sussiste un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda uno stretto controllo dei pazienti quando amlodipina viene co-somministrata con claritromicina. Uso concomitante a cui prestare attenzione: Componente Interazione nota con il seguente prodotto Interazione con altri medicinali perindopril/indapamide/amlodipina Antidepressivi simili all’imipramina (triciclici), neurolettici Aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). Altri antipertensivi L’uso di altri antipertensivi potrebbe indurre un ulteriore effetto di abbassamento della pressione arteriosa. Corticosteroidi, tetracosactide Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi). perindopril Antipertensivi e vasodilatatori L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa. Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide La somministrazione concomitante con ACEinibitori può portare ad un aumento del rischio di leucopenia. Anestetici Gli ACE-inibitori possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici. Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa) Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può comportare una deplezione del volume e un rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril. Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Oro Raramente sono state segnalate reazioni nitritoidi (i sintomi includono vampate al viso, nausea, vomito e ipotensione) nei pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e terapia concomitante con ACE-inibitori, incluso perindopril. indapamide Metformina Acidosi lattica dovuta alla metformina causata da un’eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli plasmatici di creatinina superano 15 mg/L (135 micromol/L) negli uomini e 12 mg/L (110 micromol/L) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati In caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumento di rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto quando vengono usate alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. Sali di calcio Rischio di aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione del calcio per via urinaria. Ciclosporina Rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina. amlodipina Atorvastatina, digossina o warfarin In studi clinici di interazione, amlodipina non ha influito sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. Tacrolimus Vi è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando viene co-somministrato con amlodipina. Al fine di evitare fenomeni di tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in pazienti trattati con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e un aggiustamento della dose di tacrolimus, ove opportuno. Inibitori di mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR, amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR. Ciclosporina Non sono stati condotti studi di interazione con ciclosporina e amlodipina su volontari sani o altre popolazioni ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto renale, nei quali sono stati osservati aumenti variabili della concentrazione minima (in media 0-40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina, ove necessario. Simvastatina La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha portato ad un aumento dell’esposizione a simvastatina pari al 77% rispetto a simvastatina in monoterapia. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti trattati con amlodipina a 20 mg al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento, Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva è controindicato durante l’allattamento. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva tenendo in considerazione l’importanza della terapia per la donna. Gravidanz

Perindopril: L’uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che il proseguimento della terapia con ACE-inibitori sia considerato essenziale, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l’esposizione a una terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione ad ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dell’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Indapamide: I dati relativi all’uso di indapamide in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata a tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare, il che può provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita. Inoltre, sono stati segnalati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati in seguito ad esposizione al termine della gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Amlodipina: La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Perindopril/Indapamide/Amlodipina Teva non è raccomandato durante l’allattamento. Perindopril: Poiché non sono disponibili informazioni riguardanti l’uso di perindopril durante l’allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con profilo di sicurezza migliore comprovato durante l’allattamento, soprattutto in caso di allattamento di neonati o prematuri. Indapamide: Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di indapamide/metaboliti nel latte materno. Potrebbero manifestarsi ipersensibilità ai derivati sulfamidici e ipokaliemia. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici, i quali sono stati associati, durante l’allattamento, ad una diminuzione o anche ad una soppressione della produzione di latte. Amlodipina: Amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con uno scarto interquartile del 3-7%, fino ad un massimo del 15%. L’effetto di amlodipina sui neonati non è noto. Fertilità Comuni a perindopril e indapamide:

Studi di tossicità riproduttiva non hanno mostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono previsti effetti sulla fertilità. Amlodipina: In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state segnalate alterazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti sono stati segnalati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti dell’associazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Perindopril e indapamide non alterano la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari; tuttavia, in alcuni pazienti, possono manifestarsi reazioni individuali correlate a bassa pressione arteriosa. Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se i pazienti soffrono di capogiro, cefalea, stanchezza, sfinimento o nausea, la capacità di reazione può essere compromessa. Di conseguenza, può essere compromessa anche la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente con perindopril, indapamide e amlodipina somministrati separatamente sono: ipokaliemia, capogiro, cefalea, parestesia, sonnolenza, disgeusia, compromissione della visione, diplopia, tinnito, vertigine, palpitazioni, rossore, ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione), tosse, dispnea, patologie gastrointestinali (dolore addominale, stipsi, diarrea, dispepsia, nausea, vomito, cambiamento nelle abitudini intestinali), prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, spasmi muscolari, tumefazione della caviglia, astenia, edema e stanchezza. Tabella delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con perindopril, indapamide o amlodipina durante il trattamento e classificati secondo la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1,000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10,000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza Perindopril Indapamide Amlodipina Infezioni ed infestazioni Rinite Molto raro - Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Non comune* - - Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro - Anemia aplastica - Molto raro - Pancitopenia Molto raro - - Leucopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Molto raro Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - - Anemia emolitica Molto raro Molto raro - Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro Molto raro Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità - Non comune Molto rar

Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Raro - - Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia (vedere paragrafo 4.4) - Comune - Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Non comune* - - Iperkaliemia reversibile su interruzione (vedere paragrafo 4.4) Non comune* - - Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4) Non comune* Non comune - Ipocloremia - Raro - Ipomagnesemia - Raro - Iperglicemia - - Molto raro Ipercalcemia - Molto raro - Disturbi psichiatrici Insonnia - - Non comune Umore alterato (inclusa ansia) Non comune - Non comune Depressione Non comune* - Non comune Disturbo del sonno Non comune - - Stato confusionale Molto raro - Raro Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune - Comune Cefalea Comune Raro Comune Parestesia Comune Raro Non comune Sonnolenza Non comune* - Comune Ipoestesia - - Non comune Disgeusia Comune - Non comune Tremore - - Non comune Sincope Non comune* Non nota Non comune Ipertonia - - Molto raro Neuropatia periferica - - Molto raro Disturbo extrapiramidale (sindrome extrapiramidale) - - Non nota Ictus, potenzialmente secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - - Possibilità di insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) - Non nota - Patologie dell’occhio Compromissione della visione Comune Non nota Comune Glaucoma acuto ad angolo chiuso - Non nota - Effusione coroideale - Non nota - Diplopia - - Comune Miopia - Non nota - Vista offuscata - Non nota - Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Comune - Non comune Vertigine Comune Raro - Palpitazioni Non comune* - Comune Tachicardia Non comune* - -

Patologie cardiache Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - - Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Molto raro Molto raro Non comune Infarto miocardico, potenzialmente secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - Molto raro Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Non nota - Patologie vascolari Rossore Raro* - Comune Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) Comune Molto raro Non comune Vasculite Non comune* - Molto raro Fenomeno di Raynaud Non nota - - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse (vedere paragrafo 4.4) Comune - Non comune Dispnea Comune - Comune Broncospasmo Non comune - - Polmonite eosinofila Molto raro - - Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune - Comune Stipsi Comune Raro Comune Diarrea Comune - Comune Dispepsia Comune - Comune Nausea Comune Raro Comune Vomito Comune Non comune Non comune Bocca secca Non comune Raro Non comune Cambiamento nelle abitudini intestinali - - Comune Iperplasia gengivale - - Molto raro Pancreatite Molto raro Molto raro Molto raro Gastrite - - Molto raro Patologie epatobiliari Epatite (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non nota Molto raro Ittero - - Molto raro Funzione epatica anormale - Molto raro - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune - Non comune Eruzione cutanea Comune - Non comune Eruzione cutanea maculopapulare - Comune - Orticaria (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Non comune Angioedema (vedere paragrafo 4.4) Non comune Molto raro Molto raro Alopecia - - Non comune Porpora - Non comune Non comune Alterazione del colore della pelle - - Non comune Iperidrosi Non comune - Non comune Esantema - - Non comun

Reazione di fotosensibilità Non comune* Non nota (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Aggravamento della psoriasi Raro - - Pemfigoide Non comune* - - Eritema multiforme Molto raro - Molto raro Sindrome di Stevens-Johnson - Molto raro Molto raro Dermatite esfoliativa - - Molto raro Necrolisi epidermica tossica - Molto raro Non nota Edema di Quincke - - Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune Non nota Comune Tumefazione della caviglia - - Comune Artralgia Non comune* - Non comune Debolezza muscolare - Non nota - Mialgia Non comune* Non nota Non comune Rabdomiolisi - Non nota - Dolore dorsale - - Non comune Possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico preesistente - Non nota - Patologie renali e urinarie Disturbo della minzione - - Non comune Nicturia - - Non comune Pollachiuria - - Non comune Anuria/Oliguria Raro* - - Insufficienza renale acuta Raro - - Insufficienza renale Non comune Molto raro - Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Non comune Non comune Ginecomastia - - Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune - Comune Stanchezza - Raro Comune Edema - - Molto comune Dolore toracico Non comune* - Non comune Dolore - - Non comune Malessere Non comune* - Non comune Edema periferico Non comune* - - Piressia Non comune* - - Esami diagnostici Peso aumentato - - Non comune Peso diminuito - - Non comune Urea ematica aumentata Non comune* - - Creatinina ematica aumentata Non comune* - - Bilirubina ematica aumentata Raro - - Enzima epatico aumentato Raro Non nota Molto raro Emoglobina diminuita ed ematocrito diminuito (vedere paragrafo 4.4) Molto raro - -

QT dell’elettrocardiogramma prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) - Non nota - Glucosio ematico aumentato - Non nota - Acido urico ematico aumentato - Non nota - Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Caduta Non comune* - - *Frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee. Descrizione di alcune reazioni avverse: Durante studi di fase II e III volti a confrontare indapamide 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi del potassio plasmatico ha mostrato un effetto dose-dipendente di indapamide: - Indapamide 1,5 mg: sono stati osservati livelli plasmatici di potassio < 3,4 mmol/L nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/L nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio plasmatico è stata di 0,23 mmol/L. - Indapamide 2,5 mg: sono stati osservati livelli plasmatici di potassio < 3,4 mmol/L nel 25% dei pazienti e < 3,2 mmol/L nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio plasmatico è stata di 0,41 mmol/L. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con l’associazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina nell’uomo. Per l’associazione perindopril/indapamide: Sintomi La reazione avversa più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione, a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiro, sonnolenza, confusione mentale, oliguria che può progredire fino ad anuria (per ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell’equilibrio idrosalino (bassi livelli di sodio, bassi livelli di potassio). Gestione Le prime misure da adottare consistono nell’eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, quindi ripristinare l’equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato. In caso di marcata ipotensione, è possibile trattarla ponendo il paziente in posizione supina, con la testa abbassata. Se necessario, può essere somministrata un’infusione endovenosa di soluzione salina isotonica o si può usare qualunque altro metodo di espansione volemica. Perindoprilato, il metabolita attivo di perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2). Per amlodipina: L’esperienza nei casi di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata. Sintomi I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si potrebbero manifestare un’eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata segnalata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock con esito fatale. Di rado è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può essere a esordio tardivo (24-48 ore dopo l’ingestione) e richiedere un support

21 respiratorio. Misure di rianimazione precoci (compreso sovraccarico di liquidi) per il mantenimento della perfusione e della gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Gestione Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di amlodipina richiede un attivo supporto cardiovascolare, comprendente monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, elevazione degli arti inferiori ed attenzione al volume dei liquidi circolanti e della diuresi. Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nell’invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio. La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. È stato dimostrato che l’uso di carbone attivo in volontari sani entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce la velocità di assorbimento di amlodipina. Dal momento che amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, altre associazioni. ACE inibitori, calcio-antagonisti e diuretici. Codice ATC: C09BX01 L’associazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina è un’associazione di tre componenti antipertensivi con meccanismo complementare per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione. Perindopril sale di arginina è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, indapamide è un diuretico clorosulfonamidico e amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine. Le proprietà farmacologiche dell’associazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti assunti separatamente. L’associazione perindopril/indapamide produce inoltre un’azione sinergica degli effetti antipertensivi dei due componenti. Meccanismo d’azione Perindopril: Perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitore) che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; l’enzima stimola inoltre la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptide inattivo. Ne consegue: - una riduzione della secrezione di aldosterone; - un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo; - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali con un’attività preferenziale a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico. L’azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei pazienti con concentrazioni basse o normali di renina. Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, perindoprilato; gli altri metaboliti sono inattivi. Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

22 - con un effetto vasodilatatorio venoso, probabilmente dovuto ad alterazioni del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico; - con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico. Gli studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - una riduzione della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra; - una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali; - un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco; - un aumento dei flussi ematici muscolari regionali. Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Indapamide: Indapamide è un derivato sulfamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloruri e, in minore quantità, l’escrezione di potassio e magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un’azione antipertensiva. Amlodipina: Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti del calcio o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vascolare. Effetti farmacodinamici Perindopril/indapamide: Nei pazienti ipertesi, di qualunque età, l’associazione perindopril/indapamide esercita un effetto antipertensivo dosedipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione supina o eretta. La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide nel corso di studi clinici ha prodotto effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente. Perindopril: Perindopril è attivo a tutti i gradi dell’ipertensione: da lieve a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo. Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo una singola dose e l’efficacia antipertensiva si mantiene per 24 ore. L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina a 24 ore è elevata e si aggira intorno all’80%. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione della pressione arteriosa è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi. La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione. Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche istomorfometriche della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia associato al diuretico in monoterapia. Indapamide: Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore; tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali le proprietà diuretiche sono minime. La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa e una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari.

Indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra. Oltre una certa dose dei diuretici tiazidici e affini, si ha un plateau dell’effetto antipertensivo, con un contemporaneo aumento degli effetti avversi. In caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose. È stato inoltre dimostrato, a breve, medio e lungo termine nei pazienti ipertesi, che indapamide: - non ha effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL; - non ha effetti sul metabolismo glucidico, neanche nell’iperteso diabetico. Amlodipina: Il meccanismo dell’azione antipertensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso in base al quale amlodipina allevia l’angina non è stato completamente determinato, ma amlodipina riduce il carico ischemico totale in base ai seguenti due meccanismi d’azione: Amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo pertanto la resistenza periferica totale (postcarico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del post-carico cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno. Il meccanismo d’azione di amlodipina probabilmente coinvolge anche la dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante). Nei pazienti ipertesi, la somministrazione una volta al giorno determina riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sia in clinostatismo che in ortostatismo nell’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina. Amlodipina non è stata associata ad effetti metabolici avversi né ad alterazioni dei lipidi plasmatici, ed è idonea all’uso nei pazienti con asma, diabete e gotta. Efficacia e sicurezza clinica L’associazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina non è stata studiata per quanto riguarda morbilità e mortalità. Perindopril/indapamide: PICXEL, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto a enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra [IMVS] > 120 g/m2 nell’uomo e > 100 g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tertbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625 mg o a enalapril 10 mg una volta al giorno per un anno di trattamento. La dose è stata adattata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti è rimasto in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625 mg (contro il 20% con enalapril 10 mg). Al termine del trattamento, l’IMVS è diminuito in modo più significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m2 ) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2 ) nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza nella variazione dell’IMVS tra i gruppi è stata di -8,3 (IC al 95% [-11,5, -5,0], p < 0,0001). È stato raggiunto un effetto migliore sull’IMVS con dosi di perindopril/indapamide maggiori rispetto alle dosi autorizzate di perindopril/indapamide 2,5 mg/0,625 mg e perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg.

Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata sono state rispettivamente -5,8 mmHg (IC al 95% [-7,9, -3,7], p < 0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (IC al 95% [-3,6, -0,9], p = 0,0004) per la pressione arteriosa diastolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide. Lo studio ADVANCE è stato uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, con disegno fattoriale 2x2, avente lo scopo di determinare i benefici dell’abbassamento della pressione arteriosa con l’associazione fissa perindopril/indapamide rispetto al placebo in aggiunta alla terapia standard corrente (confronto in doppio cieco) e della strategia di controllo intensivo del glucosio a base di gliclazide a rilascio modificato (target HbA1c del 6,5% o inferiore) rispetto al controllo standard del glucosio (disegno PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]) su eventi maggiori macrovascolari e microvascolari in pazienti con diabete di tipo 2. L’endpoint primario era un composito di eventi maggiori macrovascolari (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (insorgenza o peggioramento di nefropatia e malattia dell’occhio). Complessivamente, sono stati coinvolti nello studio 11 140 pazienti con diabete di tipo 2 (valori medi: età 66 anni, IMC 28 kg/m2 , durata del diabete 8 anni, HbA1c 7,5% e PAS/PAD 145/81 mmHg). Tra questi, l’83% era iperteso, il 32% e il 10% presentavano un’anamnesi di malattia rispettivamente macroo microvascolare e il 27% presentava microalbuminuria. Le terapie concomitanti includevano agenti antipertensivi (75%), agenti ipolipemizzanti (35%, principalmente statine 28%), aspirina o altri antipiastrinici (47%). Dopo un periodo di run-in di 6 settimane in aperto con l’associazione perindopril/indapamide e l’abituale trattamento ipoglicemizzante, i pazienti sono stati assegnati in maniera randomizzata al placebo (n = 5 571) o all’associazione perindopril/indapamide (n = 5 569). Dopo una durata media del follow-up di 4,3 anni, il trattamento con perindopril/indapamide ha dimostrato una riduzione significativa del rischio relativo del 9% nell’endpoint primario (IC al 95% [0,828; 0,996], p = 0,041). Tale beneficio era costituito da una riduzione significativa del rischio relativo del 14% nella mortalità totale (IC al 95% [0,75; 0,98], p = 0,025), del 18% nelle morti cardiovascolari (IC al 95% [0,68; 0,98], p = 0,027) e del 21% negli eventi renali totali (IC al 95% [0,74; 0,86], p < 0,001) nel gruppo perindopril/indapamide rispetto al gruppo placebo. Nel sottogruppo di interesse dei pazienti ipertesi è stata registrata una riduzione del rischio relativo del 9% nella combinazione degli eventi maggiori macrovascolari e microvascolari nel gruppo perindopril/indapamide rispetto al gruppo placebo (IC al 95% [0,82; 1,00], p = 0,052). È stata anche osservata una riduzione significativa del rischio relativo del 16% nella mortalità totale (IC al 95% [0,73; 0,97], p = 0,019), del 20% nelle morti cardiovascolari (IC al 95% [0,66; 0,97], p = 0,023) e del 20% negli eventi renali totali (IC al 95% [0,73; 0,87], p < 0,001) nel gruppo perindopril/indapamide rispetto al gruppo placebo. I benefici dell’intervento sull’abbassamento della pressione arteriosa erano indipendenti da quelli osservati con la strategia intensiva di controllo del glucosio. Amlodipina: È stato condotto uno studio di morbi-mortalità randomizzato in doppio cieco denominato Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) allo scopo di confrontare le nuove terapie farmacologiche amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) e lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quella del diuretico tiazidico clortalidone 12,5-25 mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata. Nel complesso, 33 357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di cardiopatia coronarica (CHD), inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altre malattie cardiovascolari (CVD) aterosclerotiche (complessivamente il 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%). L’endpoint primario era un composito di CHD fatale o infarto miocardico non fatale. Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell’endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone: RR 0,98 (IC al 95% [0,90-1,07] p = 0,65). Fra gli endpoint secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoin

25 cardiovascolare combinato composito) è stata significativamente più elevata nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38 (IC al 95% [1,25-1,52] p < 0,001)). Non è stata tuttavia riscontrata alcuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause fra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone: RR 0,96 (IC al 95% [0,89-1,02] p = 0,20). Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Tria] e VA Nephron-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato a evidenza di danno d’organo terminale. VA NEPHRON-D è stato uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili sull’associazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina nei bambini. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Perindopril Arginina, Indapamide e Amlodipina Teva Italia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Associazione fissa perindopril/indapamide/amlodipina: La co-somministrazione di perindopril/indapamide e amlodipina non modifica le proprietà farmacocinetiche dei medicinali assunti separatamente. Perindopril: Assorbimento e biodisponibilità Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro 1 ora (perindopril è un profarmaco e perindoprilato è il metabolita attivo). L’emivita plasmatica di perindopril è di 1 ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione in perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima di un pasto. Distribuzion

Il volume di distribuzione di perindoprilato libero è di circa 0,2 L/kg. Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente. Biotrasformazione Perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato, metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto entro 3-4 ore. Eliminazione Il perindoprilato viene eliminato con le urine e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni. Linearità/Non linearità È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril e la relativa esposizione plasmatica. Popolazioni speciali - Anziani: l’eliminazione di perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. - Compromissione renale: nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento del dosaggio in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina). - In caso di dialisi: la clearance di perindoprilato è di 70 mL/min. - Pazienti cirrotici: la cinetica di perindopril viene modificata e la clearance epatica della molecola di origine è dimezzata. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Indapamide: Assorbimento Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto digestivo. Il picco plasmatico viene raggiunto nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del farmaco. Distribuzione La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%. Metabolismo ed eliminazione L’emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L’eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Popolazioni speciali I parametri farmacocinetici sono invariati nei pazienti con insufficienza renale. Amlodipina: Assorbimento e biodisponibilità Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli ematici di picco entro le 6-12 ore dalla dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. L’assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina. Distribuzion

Il volume di distribuzione è di circa 21 L/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per il 97,5% circa. Metabolismo Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi; il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% con le urine in forma metabolizzata. Eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Popolazioni speciali - Uso nell’anziano: il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina negli anziani e in soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire causando aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati rilevati aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione sovrapponibili a quelli previsti per la fascia d’età dei pazienti presa in esame. - Uso in pazienti con funzione epatica compromessa: sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance inferiore di amlodipina che determina un’emivita più lunga e un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Perindopril: Negli studi di tossicità cronica con somministrazione del farmaco per via orale (condotti su ratti e scimmie), l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo. Negli studi di tossicità riproduttiva (condotti su ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti avversi sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità perie postnatale. La fertilità non è stata compromessa né nei ratti maschi né nei ratti femmine. Negli studi a lungo termine su ratti e topi non è stata osservata cancerogenicità. Indapamide: Le massime dosi somministrate per via orale a diverse specie animali (da 40 a 8 000 volte la dose terapeutica) hanno mostrato un’esacerbazione delle proprietà diuretiche di indapamide. Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito alla somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, ossia bradipnea e vasodilatazione periferica. Indapamide non ha evidenziato proprietà mutagene né cancerogene. Studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti embriotossici o teratogeni nel ratto, nel topo e nel coniglio. La fertilità non è stata compromessa né nei ratti maschi né nei ratti femmine. Perindopril/indapamide: L’associazione perindopril/indapamide ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nel ratto; tuttavia, l’associazione evidenzia tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane ed effetti tossici sulla madre apparentemente maggiori nel ratto (rispetto a perindopril). Ciò nonostante, questi effetti avversi si manifestano a livelli di dose corrispondenti ad un margine di sicurezza notevolmente marcato rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate. Studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico, cancerogeno o teratogeno.

Amlodipina: Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza della prole a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto al dosaggio massimo raccomandato nell’uomo in base al rapporto mg/kg. Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg su base mg/m2 ). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg) ha mostrato una diminuzione di testosterone e dell’ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli. Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m2 e per i topi simile a tale dose clinica massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né a livello cromosomico. *Calcolata su un paziente di 50 kg di peso.

29

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Carbonato di calcio Amido pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Silice colloidale anidra [5 mg/1,25 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg] Film di rivestimento: Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcool) Talco Biossido di titanio (E171) Glicerolo mono caprilocaprato (di tipo I) Poli(vinil alcool) [5 mg/1,25 mg/10 mg e 10 mg/2,5 mg/5 mg] Film di rivestimento: Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcool) Talco Biossido di titanio (E171) Glicerolo mono caprilocaprato (di tipo I) Poli(vinil alcool) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/Alu/PE-Alluminio con strato essiccante contenenti 10, 30, 90 e 100 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle disposizioni locali.

30

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051449015 - "5 Mg/1.25 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449027 - "5 Mg/1.25 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449039 - "5 Mg/1.25 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449041 - "5 Mg/1.25 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449054 - 5 Mg/1.25 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449066 - 5 Mg/1.25 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449078 - 5 Mg/1.25 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449080 - 5 Mg/1.25 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449092 - 10 Mg/2.5 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449104 - 10 Mg/2.5 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449116 - 10 Mg/2.5 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449128 - 10 Mg/2.5 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449130 - 10 Mg/2.5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449142 - 10 Mg/2.5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449155 - 10 Mg/2.5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al 051449167 - 10 Mg/2.5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pe-Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo