PIOGLITAZONE MYLAN

1. Denominazionedel medicinale

Pioglitazone Mylan 15 mg compresse Pioglitazone Mylan 30 mg compresse Pioglitazone Mylan 45 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato). Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone (come cloridrato). Ogni compressa contiene 45 mg di pioglitazone (come cloridrato). Eccipiente con effetti noti: Ciascuna compressa da 15 mg contiene 49,17 mg di lattosio monoidrato Ciascuna compressa da 30 mg contiene 98,34 mg di lattosio monoidrato Ciascuna compressa da 45 mg contiene 147,51 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, non rivestite, rotonde, biconvesse, con inciso “PG” sopra a “15” su di un lato e “G” sull’altro. Dimensioni:“6 mm ± 0,3 mm circolare” Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, non rivestite, rotonde, biconvesse, con inciso “PG” sopra a “30” su di un lato e “G” sull’altro. Dimensioni:“7 mm ± 0,3 mm circolare” Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, non rivestite, rotonde, biconvesse, con inciso “PG” sopra a “45” su di un lato e “G” sull’altro. Dimensioni:“8,5 mm ± 0,3 mm circolare”

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Pioglitazone è indicato come trattamento di seconda o terza linea per il diabete mellito di tipo 2, come esposto qui di seguito: in monoterapia - in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) non adeguatamente controllati dalla dieta e dall’esercizio fisico per i quali il trattamento con metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza. In duplice terapia orale in combinazione co

- metformina, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con metformina - una sulfonilurea, solo in pazienti adulti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea. In triplice terapia orale in combinazione con - metformina e una sulfonilurea, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale. Pioglitazone è anche indicato in combinazione con insulina nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 che non raggiungono un sufficiente controllo glicemico con insulina, per i quali l’uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4). Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l’adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione della HbA1c). Neipazienti che non rispondono adeguatamente,il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare,in occasione delle visite successive,che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il trattamento con pioglitazone può essere iniziato con una dose iniziale di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno. In combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenuta all’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti riferiscono ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta. Anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedi paragrafo 5.2). I medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato in combinazione con insulina (vedere paragrafo 4.4 Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca). Compromissione renale: Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina > 4 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili informazioni su pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve essere usato. Compromissione epatica: Pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di pioglitazone nei bambini e negli adolescenti con età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse di pioglitazone vengono assunte per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Le compress

devono essere inghiottite con un bicchiere d’acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA stadida I a IV) - Compromissione epatica - Chetoacidosi diabetica - Carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma della vescica - Ematuria macroscopica di natura non accertata

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservatirelativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca,aumento di peso o edema; particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Sono stati riportati nel post-marketing casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservatirispetto a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema quando pioglitazone è usato in combinazione con insulina. Poiché sia insulina sia pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Sono stati anche riportati casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e di farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi inibitori selettivi delle COX-2. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca,tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Anziani L’uso combinato di pioglitazone ed insulina deve essere valutato con cautela negli anziani, a causa dell’aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave. Alla luce dei rischi correlati all’età (in particolare carcinoma della vescica, fratture ed insufficienza cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere considerato accuratamente negli anziani sia prima che durante il trattamento. Carcinoma della vescica In una metanalisi su studi clinici controllati i casidi carcinoma della vescica sono stati segnalati più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casisu 10212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI; 1,11-6,31; P=0,029). Dopo avere escluso i pazienti nei quali l’esposizione al prodotto medicinale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica,i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Gli studi epidemiologici hanno anche suggerito un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, benché non tutti gli studi abbiano identificato un aumento del rischio statisticamente significativo. I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento co

pioglitazone (i rischi includono l’età, fumo, esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell’area pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone. I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione. Monitoraggio della funzionalità epatica Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con pioglitazone siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica. Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con pioglitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure,devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, il medicinale deve essere sospeso. Aumento di peso Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casil’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate. Ematologia È stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) ed in misura minore in quelli trattati con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2%) in studi comparativi controllati con pioglitazone. Ipoglicemia Come conseguenza dell’aumentata sensibilità all’insulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in duplice o triplice terapia orale con una sulfonilurea o in duplice terapia con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata,e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea o dell’insulina. Disturbi visivi Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casipost-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica. Altro In un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale d

confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne. Sono state osservate fratture nel2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%). L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-all’anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-all’anno nelle donne trattate con un medicinale di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-all’anno. Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive,della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%). Alcuni studi epidemologici hanno suggerito un simile aumento del rischio sia negli uomini che nelle donne. Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nei pazienti trattati con pioglitazone (vedere paragrafo 4.8). Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6). Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5). Pioglitazone Mylan contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono prendere questo medicinale

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La cosomministrazione di pioglitazone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con medicinali metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi. La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dosecorrelati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato un

diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uomo per determinare la sicurezza di pioglitazone durante la gravidanza. Studi condotti sugli animali con pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Ciò è stato attribuito all’azione di pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulinoresistenza che si verifica durante la gravidanza, riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza. Allattamento Pioglitazone è stato ritrovato nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone passi nel latte materno. Quindi, pioglitazone non deve essere somministrato in donne in allattamento. Fertilità Negli studi sulla fertilità nell’animale non è stato osservato alcun effetto sulla copulazione, sulla fecondazione o sull’indice di fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pioglitazone Mylan non altera o altera in maniera trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che presentano disturbi visivi devono essere prudenti quando guidano o usano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (> 0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi in doppio-cieco sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, < 1/100); raro ( 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente diincidenza e di gravità. Reazione Avversa Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento Monoterapia Associazione Con metformina Con sulfanilurea Con metformina e sulfonilurea Con insulina Infezioni ed infestazioni infezioni delle vie aeree superiori comune comune comune comune comune bronchite comune sinusite non comune non comune non comune non comune non comun

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) carcinoma della vescica non comune non comune non comune non comune non comune Patologie del sistema emolinfopoietico anemia comune Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità e reazioni allergiche1 non nota non nota non nota non nota non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipoglicemia non comune molto comune comune aumento dell’appetito non comune Patologie del sistema nervoso ipo-estesia comune comune comune comune comune cefalea comune non comune capogiro comune insonnia non comune non comune non comune non comune non comune Patologie dell’occhio disturbi visivi2 comune comune non comune edema maculare non nota non nota non nota non nota non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigini non comune Patologie cardiache insufficienza cardiaca3 comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea comune Patologie gastrointestinali flatulenza non comune comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo sudorazione non comun

Patologie del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo fratture ossee4 comune comune comune comune comune artralgia comune comune comune dolore alla schiena comune Patologie renali e urinarie ematuria comune glicosuria non comune proteinuria non comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disfunzione erettile comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema5 molto comune affaticamento non comune Esami diagnostici aumento ponderale6 comune comune comune comune comune aumento della creatina fosfochinasi nel sangue comune aumento della latticodeidrogenasi non comune aumento della alanina aminotransferasi 7 non nota non nota non nota non nota non nota Descrizione delle reazioni avverse selezionate 1 Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità post-marketing in pazienti trattati con pioglitazone. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e orticaria. 2 Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia dovuti ad un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti. 3 In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata neigruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente,l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone rispetto al placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio in pazienti che ricevono pioglitazone ed insulina, è stata osservata una percentuale più alta di insufficienza cardiaca in pazienti con età ≥65 anni, paragonati a quelli con meno di 65 anni (9.7% rispetto a

4.0%). In pazienti in trattamento con insulina senza pioglitazone, l’incidenza dell’insufficienza cardiaca era di 8.2% in quelli con età ≥65 anni, rispetto al 4.0% in pazienti con meno di 65 anni L’insufficienza cardiaca è stata riportata durante la commercializzazione di pioglitazone, e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. 4 È stata condotta un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%). Nello studio PROactive,della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%). Dopo la commercializzazione sono state riportate fratture ossee in pazienti sia maschi sia femmine (vedere paragrafo 4.4). 5 È stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 25%. I casi di edema sono stati generalmente da lievi a moderati e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. 6 In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L’aumento di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea per più di un anno. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg. 7 Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata neigruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casidi aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici i pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo. Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina. In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:farmaciusati nel diabete, farmaciche riducono il glucosio ematico, escluse le insuline; tiazolidinedioni; codice ATC: A10BG03. Meccanismo di azione Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dell’insulino-resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l'attivazione di specifici recettorinel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulino-resistenza. Efficacia clinica e sicurezza Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale. Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia è stato prolungato a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (definito come HbA1c ≥ 8,0% dopo i primi sei mesi di terapia). L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone. A due anni, il controllo glicemico (definito come HbA1c< 8,0%) si è mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con pioglitazone, in confronto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide. In uno studio a due anni di terapia combinata che ha confrontato pioglitazone con gliclazide quando aggiunto a metformina, il controllo glicemico misurato come variazione media rispetto al basale HbA1c è stato simile fra i gruppi di trattamento dopo un anno. La percentuale di deterioramento dell’HbA1c durante il secondo anno è stata inferiore con pioglitazone rispetto a gliclazide. In uno studio controllato verso placebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone. L’analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta così come aumenta la sensitibilità all’insulina. Studi clinici della durata di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo effetto. In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale. L’effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs placebo) è stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane, in pazienti con diabete di tipo 2. Pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso. Il grasso viscerale era significativamente diminuito, mentre c’era stato un aumento della massa grassa extra-addominale. Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da un aumento nella sensibilità all’insulina. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL. In studi clinici con una durata fino a due anni, pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina e gliclazide. Pioglitazone non ha causato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gliclazide. In uno studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha ridotto l’ipertrigliceridemia post-prandiale con un effetto su

trigliceridi sia assorbiti sia sintetizzati a livello epatico. Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a glibenclamide. Nel PROactive,uno studio di outcome cardiovascolare, 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore pre-esistente,sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, sino a 3,5 anni. La popolazione in studio aveva un’età media di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni. Approssimativamente un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in combinazione con metformina e/o una sulfonilurea. Per essere eleggibili, i pazienti dovevano aver avuto una o più delle seguenti condizioni: infarto del miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica acuta,malattia coronarica, o arteriopatia ostruttiva periferica. Quasi la metà dei pazienti aveva un precedente infarto del miocardio e approssimativamente il 20% aveva avuto un ictus. Circa metà della popolazione in studio aveva all’anamnesi cardiovascolare almeno due dei criteri di inclusione. Quasi tutti i soggetti (95%) stavano assumendo prodotti medicinali cardiovascolari (beta-bloccanti, ACEinibitori, antagonisti dell’Angiotensina II, Ca-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine, fibrati). Sebbene lo studio non abbia raggiunto l’end point primario, che era un end-point composito di mortalità per tutte le cause,infarto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta,amputazione maggiore della gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati suggeriscono che non ci sono problemi cardiovascolari a lungo termine con l’uso di pioglitazone. Comunque, le incidenze di edema,aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate. Non è stato osservato alcun aumento nella mortalità a causa di insufficienza cardiaca. Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il prodotto medicinale di riferimento contenente pioglitazone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica affetta da diabete mellito di tipo 2 (vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del medicinale o di metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80%. Distribuzione: Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg. Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%). Biotrasformazione: Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8, sebbene altre isoforme possano essere coinvolte in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e M-IV). Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all’efficacia. Su questa base il contributo di M-IV all’efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l’efficacia relativa di M-II. Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun sottotipo di citocromo P450. Non c’è nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450 nell'uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4.

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha causato un aumento o una diminuzione, rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone (vedere paragrafo 4.5). Eliminazione: Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci(55%) e una minore quantità nelle urine (45%). Negli animali, solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci. Nell’uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali. Anziani: La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani. Pazienti con danno renale: Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto riguarda il medicinale originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata. Pazienti con compromissione epatica: La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, associata ad una più elevata frazione di pioglitazone non legato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi tossicologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera costante dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche  4 volte l’esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all’azione di pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale. Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria. È stato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia sia la base meccanicistica della risposta tumorigenica osservata nel ratto maschio. Uno studio meccanicistico a 24 mesi nei ratti maschi ha dimostrato che la somministrazione di pioglitazone ha determinato un aumento dell’incidenza di variazioni iperplastiche nella vescica. L’acidificazione della dieta ha ridotto significativamente, ma non ha abolito, l’incidenza di tumori. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non è stata considerata la causa principale di variazioni iperplastiche. La rilevanza per l’uomo degli effetti tumorigenici osservati nel ratto maschio non può essere esclusa. Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi.

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP),il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta. Valutazione del rischio ambientale (ERA) Non si prevede che l’uso clinico di pioglitazone abbia un impatto sull’ambiente.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Polisorbato 80 (E433) Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

36 mesi. Flaconi: usare entro 90 giorni dall’apertura

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister: Questo medicinale non richiede alcuna particolare precauzione di conservazione. Flaconi: dopo l’apertura tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister a freddo comprende laminato a freddo su di un lato (foglio di alluminio laminato con poliammide orientata su di un lato e PVC sull’altro lato es. OPA/Al/PVC) e foglio di alluminio rigido temperato rivestito con laccatura termosaldante sull’altro lato contenente 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 compresse. Flaconi HDPE comprendono flacone bianco in HPDE con chiusura in polipropilene bianco opaco con chiusura di alluminio sigillata a induzione ed essiccante contenente 500 compresse (confezione ospedaliera). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Itali

8. Numero(i) di autorizzazione all’immissione in commercio

040476018 - "15 MG COMPRESSE"10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476020 - "15 MG COMPRESSE"14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476032 - "15 MG COMPRESSE"28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476044 - "15 MG COMPRESSE"30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476057 - "15 MG COMPRESSE"56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476069 - "15 MG COMPRESSE"84 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476071 - "15 MG COMPRESSE"90 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476083 - "15 MG COMPRESSE"98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476095 - "15 MG COMPRESSE"500 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 040476107 - "30 MG COMPRESSE"10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476119 - "30 MG COMPRESSE"14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476121 - "30 MG COMPRESSE"28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476133 - "30 MG COMPRESSE"30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476145 - "30 MG COMPRESSE"56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476158 - "30 MG COMPRESSE"84 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476160 - "30 MG COMPRESSE"90 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476172 - "30 MG COMPRESSE"98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 040476184 - "30 MG COMPRESSE"500 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Aprile 2014

10. Data di revisione del testo