POSACONAZOLO ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Posaconazolo Accord 100 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 100 mg di posaconazolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente Compressa a forma di capsula di colore giallo della lunghezza di circa 17,5 mm e della larghezza di 6,7 mm con impresso “100P” su un lato e liscia sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Posaconazolo Accord è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): - Aspergillosi invasiva; Le compresse gastroresistenti di Posaconazolo Accord sono indicate per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): - Aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali; Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Posaconazolo Accord è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; Pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di Posaconazolo AHCL sospensione orale per l’uso nella candidiasi orofaringea.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nell

3 terapia di supporto di pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo. Non intercambiabilità tra Posaconazolo Accord compresse e Posaconazolo sospensione orale Posaconazolo Accord compressa non deve essere usata in modo intercambiabile con la sospensione orale a causa delle differenze tra queste due formulazioni nella frequenza della somministrazione, nella somministrazione con il cibo e nella concentrazione di farmaco nel plasma che viene raggiunta. Pertanto, devono essere seguite le specifiche raccomandazioni sulla dose di ciascuna formulazione. Posologia Posaconazolo è disponibile anche in sospensione orale da 40 mg/mL, in concentrato per soluzione per infusione da 300 mg e in polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale da 300 mg. Generalmente, le compresse di Noxafil forniscono esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto a Noxafil sospensione orale sia a stomaco pieno che a digiuno. Pertanto, le compresse sono la formulazione preferita per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche. forniscono esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto alla sospensione orale. La dose raccomandata di Posaconazolo Accord nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti è indicata nella Tabella 1. Tabella 1. Dose raccomandata nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti in base all’indicazione Indicazione Dose e durata della terapia (Vedere paragrafo 5.2) Trattamento dell’aspergillosi invasiva (solo per adulti) Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg o 300 mg concentrato per soluzione per infusione) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg o 300 mg concentrato per soluzione per infusione) una volta al giorno successivamente. Ogni dose di compressa può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale è appropriato quando clinicamente indicato. Infezioni fungine invasive refrattarie (IFI)/pazienti con IFI intolleranti alla 1a linea di trattamento Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. Profilassi di infezioni fungine invasive Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. In pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi deve iniziare parecchi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm3 .

Popolazioni speciali Insufficienza renale Non è atteso che l'insufficienza renale modifichi la farmacocinetica di posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica I dati limitati sull’effetto dell'insufficienza epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati clinici disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale Le compresse di Posaconazolo Accord possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere frantumate, masticate o rotte.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici. Tossicità epatica Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è stato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente.

Posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Monitoraggio della funzionalità epatica I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo , devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare test della funzionalità del fegato e bilirubina). Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica. Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo Accord non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche preesistenti • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3). Squilibri elettrolitici, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo. Interazioni farmacologiche Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Deve essere valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Tossicità di vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5). Tossicità di venetoclax La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax. Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efaviren

Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5). Reazione di fotosensibilità Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità. I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF). Esposizione plasmatica Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di posaconazolo compresse sono in genere più alte rispetto a quelle ottenute con posaconazolo sospensione orale. Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di posaconazolo compresse posso aumentare con il passare del tempo in alcuni pazienti (vedere paragrafo 5.2). Disfunzioni gastrointestinali Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa(quali diarrea severa). I pazienti con diarrea severa o vomito devono essere attentamente monitorati per infezioni fungine intercorrenti. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su posaconazolo Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Flucloxacillina Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4). Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina. Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Fosamprenavir L'associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazol

7 sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21 % e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l'effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir. Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica, non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose delle compresse di posaconazolo quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose. L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere un po’ più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo. L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente. Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi derivati dalla segale cornuta Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, il che può provocar

8 neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini. Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31 % e 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite). Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la cosomministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti. Ciclosporina In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità. Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità. Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (rang

9 da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4. Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’AUC di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione. A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose in caso posaconazolo venga co-somministrato con qualunque benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4). Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti. Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo. Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio. Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento. Venetoclax Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC rispettivamente di 1,9 voltee 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Fare riferimento al RCP di venetoclax.

Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Allattamento L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). Le donne devono interrompere l’allattamento prima di iniziare il trattamento con posaconazolo. Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (2,8 volte l’esposizione ottenuta con una dose da 300 mg per via endovenosa nell’uomo) o nei ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (3,4 volte l’esposizione ottenuta con una dose da 300 mg per via endovenosa in pazienti).Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es. capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza I dati relativi alla sicurezza derivano principalmente da studi con la sospensione orale. La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata valutata in > 2.400 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumento della bilirubina. Posaconazolo compresse La sicurezza di posaconazolo compresse è stata valutata in 104 volontari sani e 230 pazienti arruolati in uno studio clinico sulla profilassi antimicotica. La sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo compresse è stata valutata in 288 pazienti arruolati in uno studio clinico sul trattamento dell’aspergillosi, dei quali 161 pazienti hanno ricevuto il concentrato per soluzione per infusione e 127 pazienti hanno ricevuto la formulazione in compresse. La formulazione in compresse è stata studiata soltanto in pazienti con AML e MDS e in quelli dopo HSCT con o a rischio di malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus Host Disease GVHD). La durata massima dell’esposizione alla formulazione in compresse è stata più breve rispetto all

11 sospensione orale. L’esposizione plasmatica derivante dalla formulazione in compresse è stata più alta di quella osservata con la sospensione orale. La sicurezza di posaconazolo compresse è stata valutata in 230 pazienti arruolati nello studio clinico principale. I pazienti sono stati arruolati in uno studio non-comparativo di farmacocinetica e di sicurezza di posaconazolo compresse quando veniva somministrato come profilassi antifungina. I pazienti erano immunocompromessi con condizioni di base che comprendevano tumori maligni ematologici, neutropenia post-chemioterapia, GVHD e post HSCT. La terapia con posaconazolo è stata somministrata per una durata mediana di 28 giorni. Venti pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 200 mg e 210 pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 300 mg (a seguito della somministrazione di un dosaggio di due volte al giorno il Giorno 1 in ogni coorte). La sicurezza di posaconazolo compresse e concentrato per soluzione per infusione è stata studiata anche in uno studio controllato sul trattamento dell’aspergillosi invasiva. La durata massima del trattamento dell’aspergillosi invasiva è stata simile a quella studiata con la sospensione orale per il trattamento di salvataggio ed è stata più lunga di quella studiata con le compresse o con il concentrato per soluzione per infusione per la profilassi. Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota. (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse suddivise secondo sistema corporeo e frequenza riportate negli studi clinici e/o nell’uso post-marketing* Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Non comune: Raro: neutropenia trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia Disturbi del sistema immunitario Non comune: Raro: reazione allergica reazione da ipersensibilità Patologie endocrine Raro: insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica , pseudoaldosteronismo pseudoaldosteronismo pseudoaldosteronismo pseudoaldosteronismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Non comune: squilibrio elettrolitico, anoressia, diminuzione dell’appetito, ipopotassiemia, ipomagnesiemia iperglicemia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Non comune: Raro: sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno disturbi psicotici, depression

Patologie del sistema nervoso Comune: Non comune: Raro: parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope Patologie dell'occhio Non comune: Raro: visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta diplopia, scotoma Patologie dell'orecchio e del labirinto Raro: deficit dell’udito Patologie cardiache Non comune: Raro: sindrome del QT lungo§ , elettrocardiogramma anormale§ , palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Patologie vascolari Comune: Non comune: Raro: ipertensione ipotensione, vasculite embolia polmonare, trombosi venosa profonda Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Raro: tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite Patologie gastrointestinali Molto comune: Comune: Non comune: Raro: nausea vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca emorragia gastrointestinale, ileo Patologie epatobiliari Comune: Non comune: Raro: test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzione cutanea, prurito Non comune: Raro: ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolar

Non nota: Reazione di fotosensibilitৠPatologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Non comune: Raro: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina sierica acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: Raro: disturbi mestruali dolore mammario Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Non comune: Raro: piressia (febbre), astenia, affaticamento edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose edema alla lingua, edema facciale Esami diagnostici Non comune: alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale * Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti e con il concentrato per soluzione per infusione. § Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di posaconazolo compresse. Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1.600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1.200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, Derivati triazolici e tetrazolici , codice ATC: J02AC04. Meccanismo di azione Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo. Microbiologia Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti. Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro significatività clinica non è nota. In uno studio di sorveglianza su > 3.000 isolati clinici di muffe dal 2010 al 2018, il 90 % dei funghi non Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) di 1 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) di 1 mg/L. Resistenza Sono stati identificati isolati clinici con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51. Valori di cut-off epidemiologico (ECOFF) per Aspergillus spp. I valori di ECOFF per posaconazolo, che distinguono la popolazione wild type dagli isolati con resistenza acquisita, sono stati determinati tramite la metodologia EUCAST. Valori EUCAST di ECOFF: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l • Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l • Aspergillus niger: 0,5 mg/l • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Al momento non ci sono dati sufficienti per impostare valori soglia (breakpoint) clinici per Aspergillus spp. I valori di ECOFF non sono equivalenti ai breakpoint clinici. Breakpoint Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per posaconazolo e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Associazione con altri agenti antifungini L’uso di terapie antifungine in associazione non dovrebbe diminuire l’efficacia né di posaconazolo né delle altre terapie; tuttavia, attualmente non vi è evidenza clinica che la terapia di associazione procur

15 un beneficio aggiuntivo. Esperienza clinica Riassunto dello studio con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse per l’aspergillosi invasiva La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo per il trattamento di pazienti con aspergillosi invasiva sono state valutate in uno studio controllato in doppio cieco (studio69) in 575 pazienti con infezioni fungine invasive provate, probabili o possibili secondo i criteri EORTC/MSG. I pazienti sono stati trattati con posaconazolo (n=288) concentrato per soluzione per infusione o compresse somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1). I pazienti di confronto sono stati trattati con voriconazolo (n=287) somministrato e.v. a una dose di 6 mg/kg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 4 mg/kg due volte al giorno, o per via orale a una dose di 300 mg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 200 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 67 giorni (posaconazolo) e 64 giorni (voriconazolo). Nella popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale dello studio), 288 pazienti hanno ricevuto posaconazolo e 287 pazienti hanno ricevuto voriconazolo. La popolazione del set completo di analisi (full analysis set, FAS), è il sottogruppo di tutti i soggetti all’interno della popolazione ITT che sono stati classificati da un giudizio indipendente come affetti da aspergillosi invasiva provata o probabile: 163 soggetti per posaconazolo e 171 soggetti per voriconazolo. La mortalità per tutte le cause e la risposta clinica globale in queste due popolazioni sono presentate rispettivamente nella Tabella 3 e 4. Tabella 3. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: mortalità per tutte le cause fino al Giorno 42 e Giorno 84, nelle popolazion ITT e FAS Tabella 4. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: risposta clinica globale alla Settimana 6 e Settimana 12 nella popolazione FAS. Posaconazolo Voriconazolo Popolazione N n (%) N n (%) Differenza* (IC 95 %) Mortalità in ITT al Giorno 42 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6; 1,0) Mortalità in ITT al Giorno 84 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9) Mortalità in FAS al Giorno 42 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8) Mortalità in FAS al Giorno 84 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1) * Differenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel.

Posaconazolo Voriconazolo Popolazione N Successo (%) N Successo (%) Differenza* (IC 95 %) Risposta clinica globale nel FAS a 6 settimane 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1) Risposta clinica globale nel FAS a 12 settimane 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1) * La risposta clinica globale di successo è stata definita come la sopravvivenza con una risposta parziale o completa Differenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. Riassunto dello studio di bridging su posaconazolo compresse Lo studio 5615 è stato uno studio multicentrico non comparativo condotto al fine di valutare le proprietà farmacocinetiche, la sicurezza e la tollerabilità di posaconazolo compresse. Lo Studio 5615 è stato condotto in una popolazione di pazienti simile a quella precedentemente studiata nel programma clinico principale su posaconazolo sospensione orale. I dati di farmacocinetica e di sicurezza forniti dallo Studio 5615 sono stati collegati con i dati esistenti (inclusi i dati di efficacia) per la sospensione orale. La popolazione coinvolta comprendeva: 1) pazienti affetti da AML o MDS recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa oppure 2) pazienti con storia di HSCT sottoposti a terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di GVHD. Sono stati valutati due diversi regimi posologici: 200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 200 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Parte IA) e 300 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Parte 1B e Parte 2). Campioni seriati per la farmacocinetica sono stati prelevati il Giorno 1 e allo stato stazionario il giorno 8 per tutti i soggetti coinvolti nella Parte 1 e per un sottogruppo di soggetti coinvolti nella Parte 2. Sono stati inoltre raccolti campioni sparsi per la farmacocinetica in diversi giorni in condizioni di stato stazionario prima della somministrazione della dose successiva (Cmin) per una popolazione di soggetti più ampia. Sulla base delle concentrazioni Cmin medie è stato possibile calcolare una concentrazione media prevista (Cav) per 186 soggetti trattati con il regime da 300 mg. Le analisi di farmacocinetica in pazienti Cav hanno rilevato che l’81% dei soggetti trattati con 300 mg una volta al giorno raggiungeva la Cav prevista allo stato stazionario a concentrazioni comprese tra i 500 e i 2.500 ng/mL. Un soggetto (<1%) presentava una Cav predetta inferiore a 500 ng/mL e il 19% dei soggetti ha ottenuto una Cav prevista superiore a 2.500 ng/mL. I soggetti hanno raggiunto una Cav media prevista allo stato stazionario di 1.970 ng/mL. Nella Tabella 5 vengono messe a confronto le esposizioni (Cav) dopo la somministrazione di posaconazolo compresse e di posaconazolo sospensione orale a dosi terapeutiche nei pazienti, presentate come analisi per quartili. Le esposizioni dopo somministrazione di compresse sono generalmente più elevate rispetto alle esposizioni ottenute dopo la somministrazione di posaconazolo sospensione orale, ma sovrapponibili. Tabella 5. Analisi per quartili della Cav in pazienti di studi pilota su posaconazolo compresse e sospensione orale Posaconazolo compresse Posaconazolo sospensione oral

Terapia profilattica per AML e HSCT Studio 5615 Terapia profilattica per GVHD Studio 316 Terapia profilattica per neutropenia Studio 1899 Terapia per aspergillosi invasiva Studio 0041 300 mg una volta al giorno (300 mg due volte al giorno al Giorno 1)* 200 mg tre volte al giorno 200 mg tre volte al giorno 200 mg quattro volte al giorno (in regime di ricovero ospedaliero) poi 400 mg due volte al giorno Quartile Range pCav (ng/mL) Range Cav (ng/mL) Range Cav (ng/mL) Range Cav (ng/mL) Q1 442-1.223 22-557 90 - 322 55-277 Q2 1.240-1.710 557-915 322 - 490 290 - 544 Q3 1.719-2.291 915-1.563 490 - 734 550 - 861 Q4 2.304-9.523 1.563-3.650 734 - 2.200 877 - 2.010 pCav: Cav predetta Cav = concentrazione media misurata allo stato stazionario *20 pazienti trattati con 200 mg una volta al giorno (200 mg due volte al giorno al Giorno 1) Riassunto degli studi con posaconazolo sospensione orale Aspergillosi invasiva Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o in pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio (Studio 0041). I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88 %) sia nel gruppo di controllo esterno (79 %). Come mostrato nella Tabella 4, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42 % dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26 % del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere valutati con cautela. Tabella 6. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno Posaconazolo sospensione orale Gruppo esterno di controllo Risposta complessiva 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Successo per specie Tutte confermate all’analisi micologica Aspergillus spp.2 A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) 2 Comprese le altre specie meno comuni o sconosciute Fusarium spp. 11 di 24 pazienti con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fin

18 un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responder. Cromoblastomicosi/Micetoma 9 di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp. Coccidioidomicosi 11 di 16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni. Profilassi di Infezioni Fungine Invasive (IFI) (Studi 316 e 1899) Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti in pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto verso l’ospite (graft-versushost disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio + 7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63 %]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo. Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602, [72 %]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo. In entrambi gli studi di profilassi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 7 e 8 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli. Tabella 7. Risultati dagli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Valore P Percentuale (%) di pazienti con IFI provate/probabili Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissato

19 1899d 316 d FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati Tabella 8. Risultati degli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Percentuale (%) di pazienti con Aspergillosi provata/probabile Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissatoc 1899d 316 d FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati Nello Studio 1899 è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore di posaconazolo [POS 49/304 (16 %) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al Giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) così come i decessi correlati ad IFI (P= 0,0209). La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25 %; FLU, 28 %); tuttavia la percentuale di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; P= 0,0413). Popolazione pediatrica L’esperienza pediatrica per posaconazolo in compresse è limitata. Tre pazienti di età compresa tra 14 e 17 anni sono stati trattati con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse 300 mg al giorno (due volte al giorno al Giorno 1 seguito da una volta al giorno successivamente) nello studio sul trattamento dell’aspergillosi invasiva. La sicurezza e l’efficacia del posaconazolo (Posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; Posaconazoloconcentrato per soluzione per infusione) sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni. L’uso del posaconazolo in questi gruppi di età è supportato da evidenze provenienti da studi adeguati e ben controllati sul posaconazolo negli adulti e da dati di farmacocinetica e sicurezza provenienti da studi pediatrici (vedere paragrafo 5.2). Negli studi pediatrici non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza associati all’uso del posaconazolo nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibil

Valutazione elettrocardiografica ECG multipli sono stati eseguiti a tempi corrispondenti, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche È stata osservata una correlazione tra l’esposizione totale al medicinale divisa per la MIC (AUC/MIC) e il risultato clinico. Il rapporto critico per i soggetti con infezioni da Aspergillus è risultato ~200. È particolarmente importante cercare di garantire il raggiungimento dei livelli plasmatici massimi nei pazienti con infezione da Aspergillus (vedere paragrafi 4.2 e 5.2 per i regimi di dosaggio raccomandati). Assorbimento Posaconazolo compresse viene assorbito con un tmax mediano da 4 a 5 ore e mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo dosaggio singolo o multiplo fino a 300 mg. A seguito della somministrazione di una dose singola di 300 mg di posaconazolo in compresse dopo un pasto ricco di grassi a volontari sani, l’AUC0-72 ore e la Cmax erano più alte rispetto alla somministrazione in condizione di digiuno (rispettivamente 51 % e 16 % per AUC0-72 ore e Cmax). Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione, la Cav di posaconazolo è aumentata del 20 % quando somministrato con un pasto rispetto a uno stato di digiuno. Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di posaconazolo compresse possono aumentare con il passare del tempo in alcuni pazienti. Non è completamente nota la ragione di questa tempo-dipendenza. Distribuzione Posaconazolo, dopo la somministrazione della compressa, ha un volume apparente di distribuzione medio di 394 litri (42 %), con un range compreso tra 294-583 litri negli studi in volontari sani. Posaconazolo è altamente legato alle proteine (> 98 %), principalmente all’albumina sierica. Biotrasformazione Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Fra i metaboliti circolanti, la maggioranza sono coniugati glucuronati di posaconazolo con solo minime quantità di metaboliti ossidati (CYP450 indiretto). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci sono stimati essere circa il 17 % della dose radiomarcata somministrata. Eliminazione Posaconazolo dopo somministrazione delle compresse, viene eliminato lentamente con un’emivita media (t½) di 29 ore (con un range da 26 a 31 ore) e una clearance apparente media con range da 7,5 a 11 l/ora. Dopo la somministrazione di 14 C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose marcata) con il principale componente presente come composto madre (66 % della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose radiomarcata escreta nelle urine (< 0,2 % della dose radiomarcata è composto madre). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro il Giorno 6 alla dose di 300 mg (una volta al giorno dopo dose di carico due volte al giorno al Giorno 1). Farmacocinetica nelle popolazioni special

Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione che valutava la farmacocinetica del plasma, sono state previste concentrazioni di posaconazolo allo stato stazionario nei pazienti a cui era stato somministrato posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno a seguito del dosaggio di due volte al giorno al Giorno 1 per il trattamento dell’aspergillosi invasiva e la profilassi delle infezioni fungine invasive. Tabella 9. Mediana prevista per popolazione (10° percentile, 90° percentile) delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo allo stato stazionario in pazienti dopo somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1) Regime Popolazione Cav (ng/mL) Cmin (ng/mL) Compressa-(a digiuno) Profilassi 1.550 (874; 2.690) 1.330 (667; 2.400) Trattamento dell’aspergillosi invasiva 1.780 (879; 3.540) 1.490 (663; 3.230) Concentrato per soluzione per infusione Profilassi 1.890 (1.100; 3.150) 1.500 (745; 2.660) Trattamento dell’aspergillosi invasiva 2.240 (1.230; 4.160) 1.780 (874; 3.620) L’analisi farmacocinetica di popolazione di posaconazolo nei pazienti suggerisce che razza, sesso, insufficienza renale e malattia (profilassi o trattamento) non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di posaconazolo. Bambini (< 18 anni) L’esperienza pediatrica con posaconazolo compresse è limitata (n=3). La farmacocinetica di posaconazolo sospensione orale è stata valutata in pazienti pediatrici. A seguito della somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo sospensione orale a dosi divise per il trattamento di infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie ottenute in 12 pazienti di età compresa fra 8 e 17 anni (776 ng/mL) sono state simili a quelle ottenute in 194 pazienti di età compresa fra 18 e 64 anni (817 ng/mL). Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti pediatrici con meno di 8 anni di età. Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazione media (Cav) di posaconazolo allo stato stazionario in dieci adolescenti (13 - 17 anni) era paragonabile alla Cav osservata negli adulti (età ≥ 18 anni). Sesso La farmacocinetica di posaconazolo compresse è comparabile in uomini e donne. Anziani . Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani. Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata all’età. La Cav di posaconazolo è generalmente comparabile tra i pazienti giovani e anziani (età ≥ 65 anni); tuttavia, la Cav è aumentata dell’11 % nei pazienti molto anziani (≥ 80 anni). Pertanto, si consiglia di monitorare attentamente i pazienti molto anziani (≥ 80 anni) per gli effetti indesiderati. La farmacocinetica di posaconazolo compresse è comparabile nei soggetti giovani e anziani (età ≥ 65 anni). Le differenze farmacocinetiche basate sull’età non sono considerate clinicamente rilevanti; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Razza Ci sono dati insufficienti tra le differenze di razza con posaconazolo compresse. È stata rilevata una leggera diminuzione (16 %) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo sospensione orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile. Peso Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata al peso. Nei pazienti > 120 kg, la Cav è diminuita del 25 % e nei pazienti < 50 kg, la Cav è aumentata del 19 %.Pertanto, si suggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti in pazienti che pesano più di 120 kg Insufficienza renale L'insufficienza renale lieve e moderata (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2 ) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo, a seguito di somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con insufficienza renale severa (n=6, Clcr < 20 mL/min/1,73 m2 ), l’AUC di posaconazolo è risultata estremamente variabile [> 96 % CV (coefficiente di varianza)] in confronto ad altri gruppi con insufficienza renale [< 40 % CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non ci si aspetta che l'insufficienza renale severa abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Raccomandazioni simili si applicano al posaconazolo compresse; tuttavia non è stato effettuato uno studio specifico con il posaconazolo compresse. Insufficienza epatica Dopo una dose singola di 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (sei per gruppo) con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (ChildPugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60 % osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t½) è stata prolungata da circa 27 ore a  43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a severa ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica. Raccomandazioni simili valgono per posaconazolo in compresse; tuttavia non è stato condotto uno studio specifico con il posaconazolo in compresse.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità a dosi ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all’inibizione della sintesi dell’ormone steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dosi terapeutiche. Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per  3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. Questo fenomeno non è stato osservato in scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a 12 mesi in cani e scimmie, no

23 sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica superiori a quelli raggiunti clinicamente. In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell’uomo. Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nelle scimmie a livelli di concentrazioni plasmatiche massime 8,5 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. L’ecocardiografia non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza con somministrazioni ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 2,1 volte maggiore di quello raggiunto in terapia. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mm-Hg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica 2,1 volte e 8,5 volte maggiori, rispettivamente, rispetto a quelli raggiunti a dosi terapeutiche nell’uomo. Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo perie postnatale sono stati condotti nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi. Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti. Posaconazolo non si è dimostrato genotossico in studi in vitro ed in vivo. Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato particolari rischi per gli esseri umani. In uno studio non clinico che utilizzava la somministrazione endovenosa di posaconazolo in giovanissimi cuccioli di cane (somministrazione a partire da 2-8 settimane di età) è stato osservato un aumento nell’incidenza di ingrossamento dei ventricoli cerebrali negli animali trattati rispetto ai concomitanti animali di controllo. Non sono state rilevate differenze in termini di incidenza dell’ingrossamento dei ventricoli cerebrali tra gli animali di controllo e quelli trattati dopo il successivo periodo di non trattamento di 5 mesi. Nei cani che presentavano tale riscontro non sono state documentate anomalie neurologiche, comportamentali o dello sviluppo e un riscontro cerebrale simile non è stato osservato in caso di somministrazione di posaconazolo orale a giovani esemplari di cane (età compresa tra 4 giorni e 9 mesi) o in caso di somministrazione di posaconazolo per via endovenosa a giovani esemplari di cane (età compresa tra 10 settimane e 23 settimane). Il significato clinico di tale riscontro non è noto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Copolimero di acido metacrilico e di etil acrilato (1:1) Trietil citrato (E1505) Xilitolo (E967) Idrossipropilecellulosa (E463) Gallato di propile (E310) Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidr

Croscarmellosa sodica Sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E171) Macrogol Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Alluminio bianco opaco Triplex (PVC/PE/PVdC). Blister o blister divisibile per dose unitariain astucci da 24 o 96 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna precauzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a planta, Barcelona, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 luglio 2019 Data del rinnovo più recente: 09 aprile 2024

25

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Delorbis Pharmaceuticals Ltd. 17, Athinon Street Ergates Industrial Area 2643 Nicosia CIPRO Laboratori Fundacio Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelona SPAGNA Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, PAESI BASSI Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 MALTA Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, POLONIA Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di Gestione del Rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2

28 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).