POSACONAZOLO BIOCON

1. Denominazionedel medicinale

Posaconazolo Biocon 100 mg compresse gastroresistenti

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 100 mg di posaconazolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente Compressa rivestita con film da giallo pallido a giallo, ovale, biconvessa, di circa 17,5 mm di lunghezza e 6,7 mm di larghezza, con impresso 'B100' su un lato e lisce sull'altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Posaconazolo Biocon è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1): - Aspergillosi invasive - Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria ad itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Posaconazolo Biocon è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti: - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (LMA) o sindromi mielodisplastiche (SMD) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per i medicinali a base di posaconazolo sospensione orale per l’uso nella candidiasi orofaringea.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Non interscambiabilità tra posaconazolo compresse gastroresistenti e posaconazolo sospensione orale La compressa e la sospensione orale non devono essere usate in modo interscambiabile a causa delle differenze tra queste due formulazioni per frequenza di dosaggio, somministrazione con il cibo e concentrazioni plasmatiche raggiunte dal medicinale. Pertanto, è necessario seguire le raccomandazioni di dosaggio specifiche per ciascuna formulazione. Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo. Posologia Posaconazolo è disponibile anche come sospensione orale da 40 mg/ml e come concentrato per soluzione per infusione da 300 mg. Posaconazolo in compresse gastroresistenti è la formulazione preferita per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche e in generale per fornire esposizioni plasmatiche al medicinale più elevate rispetto alla formulazione in sospensione orale. Tabella 1. La dose raccomandata secondo le indicazioni. Indicazione Dose e durata della terapia (Vedere paragrafo 5.2) Trattamento di invasivo aspergillosi Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg o 300 mg concentrato per soluzione per infusione) due volte al giorno il primo giorno, quindi 300 mg (tre compresse da 100 mg o 300 mg concentrato per soluzione per infusione) una volta al giorno in seguito. Ogni dose di compressa può essere assunta con o senza il cibo. La durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale è appropriato quando clinicamente indicato. Infezioni fungine invasive (IFI) refrattarie/pazienti con IFI intolleranti al trattamento di 1a linea La dose di carico è 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno. Ogni dose può essere assunta con o senza il cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia di base del paziente, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. Profilassi di infezioni fungine invasive La dose di carico è 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno. Ogni dose può essere assunta con o senza il cibo. La durata della terapia si basa sul recupero da neutropenia o immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con posaconazolo deve iniziare parecchigiorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm3 .

Popolazioni speciali Compromissione renale Non è atteso alcun effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda alcuna aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa della possibilità di un aumento dell’esposizione plasmatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Per uso orale Posaconazolo Biocon può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse vanno deglutite intere con un sorso d’acqua e non devono essere frantumate,masticate o rotte.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con alcaloidi dell’ergot (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con substrati del CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafi4.4 e 4.5). Co-somministrazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici. Tossicità epatica Reazioni epatiche (ad esempio innalzamenti da lievi a moderati di ALT, AST, fosfatasialcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è risultato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente.

Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafi4.2 e 5.2). Monitoraggio della funzionalità epatica I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più grave. La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio relativi alla funzionalità epatica (in particolare i test di funzionalità epatica e la bilirubina). Se i segni e i sintomi clinici sono coerenti con lo sviluppo della malattia epatica deve essere presa in considerazione la sospensione del posaconazolo. Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo Biocon non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che sono noti per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi4.3 e 4.5). Posaconazolo Biocon deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni pro-aritmiche quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche preesistenti • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3). Le alterazioni degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario correttiprima e durante la terapia con posaconazolo. Interazioni Posaconazolo è un inibitore del CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la cosomministrazione di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dal CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Tossicità della vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento antifungino alternative (vedere paragrafo 4.5). Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).

Esposizione plasmatica Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo seguenti alla somministrazione di compresse di posaconazolo sono in genere più alte rispetto a quelle ottenute con la sospensione orale di posaconazolo. In alcuni pazienti, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo seguenti alla somministrazione di compresse di posaconazolo possono aumentare con il passare deltempo (vedere paragrafo 5.2). Disfunzioni gastrointestinali Nei pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (come la diarrea grave) i dati farmacocinetici sono limitati. I pazienti con diarrea o vomito grave devono essere mantenuti sotto stretto controllo medico per l'eventuale insorgenza di infezioni fungine intercorrenti. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su posaconazolo Il Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed in vitro è un substrato della proteina di efflusso p-glicoproteina (P-gp). Per questo motivo, gli inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o gli induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo rispettivamente al 57% e al 51%. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effettidi posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina. Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Fosamprenavir L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, si raccomanda uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione in dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir. Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti quando posaconazolo in compresse viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Non è necessaria alcuna regolazione della dose di posaconazolo in compresse quando viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4,come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo è usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario,la dose deve essere aggiustata. Parecchidegli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani nei quali si presentava un'esposizione maggiore a posaconazolo rispetto a pazienti cui viene somministrata la stessa dose. L'effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere lievemente inferiore a quanto osservato nei volontari sani, e ci si attende che sia variabile tra pazienti a causa dell'esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. L'effetto della somministrazione concomitante con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 potrebbe essere variabile anche nel paziente stesso. Terfenadina,astemizolo, cisapride,pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi dell’ergot Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi dell’ergot (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso il CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati dal CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMGCoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es.,vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto,destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento antifungino alternative. Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio pe

8 il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite). Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus in tutto il sangue. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la cosomministrazione e alla sospensione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli subterapeutici. Pertanto,devono essere raggiunte le concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e si deve prestare attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti. Ciclosporina In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati con dosi stabili di ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessarie riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati, casidi innalzamento dei livelli di ciclosporina con conseguenti reazioni avverse gravi, compresa nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose correntemente assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la cosomministrazione, e alla sospensione del trattamento con posaconazolo e se necessario la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) rispettivamente del 121% e del358%. Negli studi di efficacia clinica sono state riferite interazioni clinicamente significative che hanno portato al ricovero e/o alla sospensione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente,i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo la sospensione di posaconazolo, e se necessario la dose di tacrolimus deve essere aggiustata. Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori della proteasi dell’ HIV sono substrati di CYP3A4,si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di cosomministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate in media rispettivamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte). A seguito di cosomministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) con atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate in media rispettivamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9

9 4,1 volte). L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la cosomministrazione con posaconazolo si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati del CYP3A4. Midazolame altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83%. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) in media rispettivamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte); la sospensione orale di posaconazolo 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte). Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione. A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose nel caso in cui il posaconazolo venga co-somministrato con qualunque benzodiazepina metabolizzata attraverso il CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4). Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso il CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina,nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti. Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Pertanto,posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando si inizia o si interrompe il trattamento con posaconazolo. Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Allattamento al sen

Posaconazolo è escreto nellatte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo. Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario ottenute con una dose da 300 mg per compressa nei pazienti) o nei ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario ottenute con una dose da 300 mg per compressa nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es. capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, è necessario prestare cautela.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza I dati relativi alla sicurezza derivano principalmente da studi condotti con la sospensione orale. La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata valutata in > 2400 pazienti e volontari sani arruolati in sperimentazioni cliniche e dall'esperienza successiva alla commercializzazione. Le reazioni avverse serie riferite con maggior frequenza includevano nausea,vomito, diarrea, piressia e innalzamento dei livelli di bilirubina. Posaconazolo compresse La sicurezza delle compresse di posaconazolo è stata valutata in 140 volontari sani e in 230 pazienti arruolati nello studio clinico di profilassi antifungina. La sicurezza della soluzione concentrata per infusione e delle compresse di posaconazolo è stata valutata in 288 pazienti arruolati in uno studio clinico sull’aspergillosi, 161 di questi pazienti hanno ricevuto la soluzione concentrata per infusione e a 127 è stata somministrata la formulazione in compresse. La formulazione in compressa è stata studiata solo in soggetti affetti da LMA e SMD e in soggetti post-HSCT con o a rischio di malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD). La durata massima dell’esposizione alla compressa è stata inferiore a quella con la sospensione orale. L’esposizione plasmatica ottenuta con la compressa è stata più elevata rispetto a quella osservata con la sospensione orale. La sicurezza delle compresse di posaconazolo è stata valutata su 230 pazienti arruolati in uno studio clinico cardine. I pazienti sono stato arruolati in uno studio non comparativo di sicurezza e farmacocinetica de compresse di posaconazolo somministrato come profilassi antifungina. I pazienti erano immunocompromessi a causa di una condizione sottostante che includeva neoplasie ematologiche, neutropenia post-chemoterapica, GvHD e post-HSCT. La terapia a base di pensaconazolo è stata somministrata per un tempo medio di 28 giorni. Venti pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 200mg mentre 210 pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 300mg (ciascuna gruppo aveva ricevuto una doppia dose il primo giorno).

La sicurezza delle compresse di posaconazolo e della soluzione concentrata per infusione è stata valutata anche in uno studio controllato sul trattamento dell’aspergillosi invasiva. La durata massima del trattamento dell’aspergillosi invasiva era simile a quello condotto con la sospensione orale per il trattamento di salvataggio e non si è protratto più a lungo di quello condotto utilizzando compresse o la soluzione concentrata per infusione per la profilassi. Elenco tabulato delle reazioni avverse All'interno delle classi dei sistemi d'organo, le reazioni avverse sono elencate sotto i titoli di frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse per sistema corporeo e frequenza riportate negli studi clinici e/o nell'uso successivo alla commercializzazione* Patologie del Sistema Emolinfopoietico Comune: neutropenia Non comune: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatia, infarto della milza Raro: sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia Disturbi del sistema immunitario Non comune: reazione allergica Raro: reazione di ipersensibilita Patologie endocrine Raro: insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina ematica, pseudoaldosteronismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: squilibrio elettrolitico, anoressia, calo dell'appetito, ipokaliemia, ipomagnesemia Non comune: iperglicemia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Non comune: sogni anomali, stato confusionale, disturbi del sonno, Raro: disturbo psicotico, depressione Patologie del sistema nervoso Comune: parestesia,capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia Non comune: convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremori, afasia, insonnia Raro: ictus, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope Patologie dell'occhio Non comune: visione offuscata,fotofobia, riduzione dell'acuita visiva, Raro: diplopia, scotoma Patologie dell’orecchio e del labirinto Raro: deficit dell’udito Patologie cardiach

Non comune: sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§,palpitazioni, bradicardia, extrasistole sopraventricolari, tachicardia Raro: torsione di punta, morte improvvisa, tachycardia ventricolare, arresto cardiorespiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Patologie vascolari Comune: ipertensione Non comune: ipotensione, vasculite Raro: embolia polmonare, trombosi venosa profonda Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Non comune: tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea Raro: ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite Disturbi gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci, flatulenza, stipsi, fastidio ano-rettale Non comune: pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo,edema orale Raro: emorragia gastrointestinale, ileo Patologie epatobiliari Comune: innalzamento dei valori di funzionalita epatica (innalzamento di ALT e AST, innalzamento di bilirubina, fosfatasi alcalina e GGT) Non comune: danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicita epatica, anomalie nei valori di funzionalita epatica Raro: insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilita epatica, asterissi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzione cutanea,prurito Non comune: ulcera orale, alopecia, dermatite, eritema, petecchie Raro: sindrome di Stevens-Johnson, eritema vescicolare Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremita Patologie renali e urinarie Non comune: insufficienza renale acuta,insufficienza renale, aumento della creatinina ematica Raro: acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: disturbi mestrual

Raro: dolore al seno Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: piressia (febbre), astenia, spossatezza Non comune: edema, dolore, brividi, malessere,fastidio al torace, intolleranza al medicinale, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose Raro: edema della lingua, edema del viso Esami diagnostici Non comune: alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale * Sulla base delle reazioni avverse osservatecon la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti e con il concentrato per soluzione per infusione. § Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale è stato riportato grave danno epatico con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Segnalazioni delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Non vi è esperienza di sovradosaggio con posaconazolo compresse. Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate nei pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. È possibile prendere in considerazione l'uso di terapie di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04.

Meccanismo d’azione Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo. Microbiologia Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi,e Fusarium, Rhizomucor,Mucor e Rhizopus. I datimicrobiologici suggeriscono che posaconazolo è attivo contro Rhizomucor, Mucore Rhizopus; tuttavia i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti. Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro rilevanza clinica è sconosciuta. In uno studio di sorveglianza su > 3.000 isolati clinici di muffe nel periodo 2010-2018, il 90 % dei funghi non Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione inibitoria minima (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) di 1 mg/L; Scedosporiumapiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/l; Exophiala dermatite (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocilliumlilacinum (n=21) di 1 mg/L. Resistenza Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51. Valori di cut-off epidemiologico (ECOFF) per Aspergillusspp . I valori di ECOFF per posaconazolo, che distinguono il ceppo wild type dagli isolati con resistenza acquisita, sono stati determinati tramite la metodologia EUCAST. Valori EUCAST di ECOFF: - Aspergillus flavus:0,5 mg/l - Aspergillus fumigatus:0,25 mg/l - Aspergillus nidulans:0,5 mg/l - Aspergillus niger: 0,5 mg/l - Aspergillus terreus:0,25 mg/l Attualmente i dati sono insufficienti per stabilire un valore di breakpoint clinico per Aspegillus spp. ECOFF,i valori non equivalgono al breakpoint clinico. breakpoint EUCAST MIC breakpoint per posaconazolo [sensibile (S); resistente (R)]: - Aspergillus fumigatus: 1,2: S ≤0,13 mg/l, R >0,25 mg/l - Aspergillus terreus: 1,2: S ≤0,13 mg/l, R >0,25 mg/l - Candida albicans:S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l - Candida dubliniensis:S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l - Candida tropicalis:S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l - Candida parapsilosis:S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Al momento non vi sono dati sufficienti per impostare breakpoint clinici per altre specie di Candida.

Associazione con altri agenti antifungini L'uso di terapie antifungine in associazione non dovrebbe ridurre l'efficacia né del posaconazolo né delle altre terapie; tuttavia, al momento non vi sono evidenze cliniche che la terapia in associazione apporti un beneficio aggiuntivo. Esperienza clinica Riassunto di posaconazolo concentrato persoluzione per infusione e studio in compresse sull'aspergillosi invasiva La sicurezza e l'efficacia di posaconazolo per il trattamento di pazienti con aspergillosi invasiva erano valutata in uno studio controllato in doppio cieco (studio-69) in 575 pazienti con comprovata, probabile o possibili infezioni fungine invasive secondo i criteri EORTC/MSG. I pazienti sono stati trattati con posaconazolo (n=288) concentrato per soluzione per infusione o compresse somministrate alla dose di 300 mg una volta al giorno (BID il giorno 1). I pazienti di confronto sono stati trattati con voriconazolo (n=287) somministrato per via endovenosa alla dose di 6 mg/kg BID Giorno 1 seguito da 4 mg/kg BID o per via orale alla dose di 300 mg BID Giorno 1 seguito da 200 mg BID. La durata mediana del trattamento è stata di 67 giorni (posaconazolo) e 64 giorni (voriconazolo). Nella popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio), 288 pazienti hanno ricevuto posaconazolo e 287 pazienti hanno ricevuto voriconazolo. La popolazione del set di analisi completo (FAS) è il sottoinsieme di tutti i soggetti all'interno della popolazione ITT che sono stati classificati da un giudizio indipendente come affetti da aspergillosi invasiva provata o probabile: 163 soggetti per posaconazolo e 171 soggetti per voriconazolo. La mortalità per tutte le cause e la risposta clinica globale in queste due popolazioni sono presentate rispettivamente nella Tabella 3 e 4. Tabella 3. Studio 1 sul trattamento dell'aspergillosi invasiva con posaconazolo: mortalità per tutte le cause al giorno 42 e al giorno 84, nelle popolazioni ITT e FAS Posaconazole Voriconazole Popolazione N n (%) N n (%) Differenza * (95 % CI) Mortalità in ITT a Giorno 42 288 44 (15.3) 287 59 (20.6) -5.3 % (-11.6, 1.0) Mortalità in ITT a Giorno 84 288 81 (28.1) 287 88 (30.7) -2.5 % (-9.9, 4.9) Mortalità in FAS a Giorno 42 163 31 (19.0) 171 32 (18.7) 0.3% (-8.2, 8.8) Mortalità in FAS a Giorno 84 163 56 (34.4) 171 53 (31.0) 3.1% (-6.9, 13.1) * Differenza di trattamento aggiustata in base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/scarso esito), utilizzando lo schema di ponderazione CochranMantel-Haenszel. Tabella 4. Studio 1 sul trattamento dell'aspergillosi invasiva con posaconazolo: risposta clinica globale alla settimana 6 e la settimana 12 nella popolazione FAS Posaconazole Voriconazol

Popolazione N Successo (%) N Successo (%) Differenza * (95 % CI) Risposta clinica globale in FAS a 6 settimane 163 73 (44.8) 171 78 (45.6) -0.6 % (-11.2, 10.1) Risposta clinica globale in FAS a 12 settimane 163 69 (42.3) 171 79 (46.2) -3.4 % (-13.9, 7.1) * La risposta clinica globale di successo è stata definita come la sopravvivenza con una risposta parziale o completa basata sulla differenza di trattamento aggiustata con il metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/scarso risultato), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. Riassunto dello studio ponte di posaconazolo compresse Lo studio 5615 era uno studio multicentrico non comparativo condotto per valutare le proprietà farmacocinetiche, la sicurezza e la tollerabilità della compressa di posaconazolo. Lo studio 5615 è stato condotto in una popolazione di pazienti simile a quella precedentemente studiata nel programma clinico cardine di posaconazolo sospensione orale. I dati di farmacocinetica e sicurezza dello Studio 5615 sono stati collegati ai dati esistenti (compresi i dati di efficacia) con la sospensione orale. La popolazione in oggetto includeva: 1) pazienti con AML o MDS che avevano recentemente ricevuto chemioterapia e avevano sviluppato o si prevedeva che avrebbero sviluppato neutropenia significativa, o 2) pazienti che erano stati sottoposti a HSCT e stavano ricevendo una terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento della GVHD. Sono stati valutati due diversi gruppi di dosaggio: 200 mg due volte al giorno il giorno 1, seguiti da 200 mg una volta al giorno in seguito (parte IA) e 300 mg due volte al giorno il giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno in seguito (parte 1B e parte 2). I campioni seriali di farmacocinetica sono stati raccolti il giorno 1 e allo stato stazionario il giorno 8 per tutti i soggetti della parte 1 e un sottogruppo di soggetti della parte 2. Inoltre, campioni di farmacocinetica sparsi sono stati raccolti per diversi giorni durante lo stato stazionario prima della dose successiva (Cmin) per una popolazione di soggetti più ampia. Sulla base delle concentrazioni medie di Cmin, è stato possibile calcolare una concentrazione media prevista (Cav) per 186 soggetti trattati con 300 mg. L'analisi farmacocinetica in pazienti con Cav ha rilevato che l'81% dei soggetti trattati con la dose da 300 mg una volta al giorno ha raggiunto lo stato stazionario previsto tra 500-2.500 ng/mL. Un soggetto (<1%) aveva un Cav previsto inferiore a 500 ng/mL e il 19% dei soggetti aveva un Cav previsto superiore a 2.500 ng/mL. I soggetti hanno raggiunto un Cav medio previsto allo stato stazionario di 1.970 ng/mL. Nella Tabella 5 è mostrato un confronto dell'esposizione (Cav) dopo somministrazione di posaconazolo compressa e posaconazolo sospensione orale a dosi terapeutiche in pazienti rappresentaticome analisi del quartile. Le esposizioni dopo la somministrazione delle compresse sono generalmente superiori, ma si sovrappongono, alle esposizioni dopo la somministrazione di posaconazolo sospensione orale. Tabella 5. Analisi del quartile Cav degli studi principali su pazienti con posaconazolo compressa e sospensione orale Posaconazole tablet Posaconazole oral suspension Profilassi in AML e HSCT Studio 5615 Profilassi nello studio GVHD 316 Profilassi nello studio sulla neutropenia 1899 Trattamento – Studio sull'aspergillosi invasiva 0041

17 300 mg una volta al giorno (giorno 1 300 mg due volte al giorno)* 200 mg tre volte al giorno 200 mg tre volte al giorno 200 mg quattro volte al giorno (in ospedale) quindi 400 mg due volte al giorno Quartile pCav Gamma (ng/mL) Cav Gamma (ng/mL) Cav Gamma (ng/mL) Cav Gamma (ng/mL) Q1 442 – 1,223 22 – 557 90 – 322 55 – 277 Q2 1.240 – 1.710 557 – 915 322 – 490 290 – 544 Q3 1.719 – 2.291 915 – 1,563 490 – 734 550 – 861 Q4 2.304 – 9.523 1.563 – 3.650 734 – 2.200 877 – 2.010 pCav: previsto Cav Cav = la concentrazione media misurata allo stato stazionario *20 pazienti hanno ricevuto 200 mg una volta al giorno (giorno 1 200 mg due volte al giorno) Riassunto degli studi con posaconazolo sospensione orale Aspergillosi invasiva Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o in pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio (Studio 0041). I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88%) sia nel gruppo di controllo esterno (79%). Come mostrato nella Tabella 6, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel42% dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26% del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato, randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere valutati con cautela. Tabella 6. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno Posaconazolo sospensione orale Gruppo di controllo esterno Risposta generale 45/107 (42%) 22/86 (26%) Successo per specie Tutto confermato micologicamente Aspergillus spp.2 A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%) 2 Include altre specie meno comuni o specie sconosciute Fusariumspp. 11 pazienti su 24 con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hann

18 avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette pazienti sono stati classificati come responder. Cromoblastomicosi/Micetoma 9 pazienti su 11 sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp. Coccidioidomicosi 11 pazienti su 16 sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni. Profilassi di Infezioni Fungine Invasive (IFI) (Studi 316 e 1899) Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti in pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versushost disease,GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio + 7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63%]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5%]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo. Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602, [72%]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo. In entrambi gli studi di profilassi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 5 e 6 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli. Tabella 7. Risultati degli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Valore P Percentuale (%) di pazienti con IFI accertate/probabili Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissat

19 1899d 316e FLU= fluconazolo; ITZ= itraconazole; POS= posaconazolo a:FLU/ITZ (1899); FLU (316). b:Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati Tabella 8. Risultati degli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Percentuale (%) di pazienti con IFI accertate/probabile Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissato 1899d 316e FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tuttirandomizzati e: Tutti trattati Nello Studio 1899, è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore di posaconazolo [POS 49/304 (16%) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) così come i decessicorrelati ad IFI (P= 0,0209). La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS,25%; FLU, 28%); tuttavia, la percentuale di decessicorrelati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; P= 0,0413). Popolazione pediatrica C'è un'esperienza pediatrica limitata per posaconazolo compresse. Tre pazienti di età compresa tra 14 e 17 anni sono stati trattati con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compressa 300 mg/die (BID il giorno 1 seguito da QD successivamente) nello studio del trattamento di aspergillosi. Sedici pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni sono stati trattati con posaconazolo sospensione orale 800 mg al giorno in uno studio per le infezioni fungine invasive. Sulla base dei dati disponibili per 16 di questi pazienti pediatrici, il profilo di sicurezza sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥18 anni. Inoltre, dodici pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale 600 mg al giorno come profilassi di infezioni fungine invasive (Studi 316 e 1899). Il profilo di sicurezza in questi pazienti di età < 18 anni sembra simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti. Sulla base di dati di farmacocinetica ottenuti in 10 di questi pazienti pediatrici, il profilo di farmacocinetica sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥ 18 anni.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia in pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni di età. Valutazione elettrocardiografica ECG multipli sono stati eseguiti a tempi corrispondenti nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad elevato contenuto di grassi) su 173 volontari sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Relazionifarmacocinetiche/farmacodinamiche È stata osservata una correlazione tra l’esposizione totale al medicinale divisa per la MIC (AUC/MIC) e il risultato clinico. Il rapporto critico per i soggetti con infezioni da Aspergillus è risultato ~200. È particolarmente importante cercare digarantire il raggiungimento dei livelli plasmatici massimi nei pazienti con infezione da Aspergillus (vedere paragrafi4.2 e 5.2 per i regimi di dosaggio raccomandati). Assorbimento Posaconazolo compresse viene assorbito con una Tmax mediana di 4/5 ore e mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo la somministrazione singola e multipla fino a 300 mg. A seguito della somministrazione di una singola dose di posaconazolo compresse da 300 mg dopo un pasto a elevato contenuto di grassi a volontari sani, l'AUC0-72 ore e la Cmax erano maggiori rispetto alla somministrazione a digiuno (51% e 16% rispettivamente per AUC0-72 ore e Cmax). Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, posaconazolo Cav aumenta del 20 % quando somministrato con un pasto rispetto a uno stato di digiuno. In alcuni pazienti, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di posaconazolo compresse possono aumentare con il passare del tempo. Il motivo di tale dipendenza dal tempo non è totalmente compresa. Distribuzione A seguito della somministrazione della compressa,posaconazolo presenta un volume apparente medio di distribuzione di 394 litri (42%), con un intervallo compreso tra 294 e 583 litri negli studi in volontari sani. Posaconazolo è altamente legato alle proteine (>98%), principalmente all’albumina sierica. Biotrasformazione Posaconazolo non presenta alcun principale metabolita circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni siano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Tra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minime quantità di metaboliti ossidativi (CYP450-mediati). Si stima che i metaboliti escretinelle urine e nelle feci corrispondano al 17% circa della dose radiomarcata somministrata. Eliminazione A seguito della somministrazione delle compresse,posaconazolo viene lentamente eliminato con un'emivita media (t½) di 29 ore (con un range da 26 a 31 ore) e una clearance media apparente con range da 7,5 a 11 L/ora. Dopo la somministrazione di 14C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci(77% della dose radiomarcata) con il principale componente che consisiste nel composto originario (66% della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14% della dose radiomarcata escreta nelle urine (il composto originario è <0,2% della dose radiomarcata). Le concentrazion

21 plasmatiche dello stato stazionario vengono raggiunte entro il giorno 6 con la dose da 300 mg (una volta al giorno dopo una dose di carico di due volte al giorno al Giorno 1). Farmacocinetica in popolazioni speciali Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione che valutava la farmacocinetica di posaconazolo, le concentrazioni di posaconazolo allo stato stazionario erano previste nei pazienti a cui era stato somministrato posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno dopo la somministrazione BID il giorno 1 per il trattamento dell'aspergillosi invasiva e la profilassi delle infezioni fungine invasive. Tabella 9. Popolazione prevista mediana (10° percentile, 90° percentile) posaconazolo allo stato stazionario concentrazioni plasmatiche nei pazienti dopo somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno (BID il giorno 1) Regime Popolazione Cav (ng/mL) Cmin (ng/mL) Tablet-(a digiuno) Profilassi 1.550 (874; 2.690) 1.330 (667; 2.400) Trattamento di Invasivo Aspergillosi 1.780 (879; 3.540) 1.490 (663; 3.230) Concentrati per Soluzione per Infusione Profilassi 1.890 (1.100; 3.150) 1.500 (745; 2.660) Trattamento di Invasivo Aspergillosi 2.240 (1.230; 4.160) 1.780 (874; 3.620) L'analisi farmacocinetica di popolazione del posaconazolo nei pazienti suggerisce che razza, sesso, insufficienza renale e malattia (profilassi o trattamento) non hanno effetti clinicamente significativi sul farmacocinetica di posaconazolo. Bambini (< 18 anni) L’esperienza per posaconazolo compresse nella popolazione pediatrica è limitata (n=3). La farmacocinetica di posaconazolo sospensione orale è stata valutata nei pazienti pediatrici. A seguito della somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo sospensione orale come dose suddivisa per il trattamento di infezioni fungine invasive, le medie delle concentrazioni minime plasmatiche ottenute in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/ml) erano simili a quelle ottenute in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/ml). Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti pediatrici di età inferiore a 8 anni. Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazione media (Cav) di posaconazolo allo stato stazionario in dieci adolescenti (13-17 anni di età) era paragonabile alla Cav osservata negli adulti (≥ 18 anni di età). Genere La farmacocinetica di posaconazolo compresse è comparabile in uomini e donne. Anziani Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani; La popolazione modello per la farmacocinetica della soluzione concentrata per infusione di posaconazolo e compresse indica che la clearance di posaconazolo è in relazione all’età. IL Cav di Posaconazolo è generalmente comparabile tra pazienti giovani e più anziani (≥65 anni); tuttavia, il Cav è incrementato del 11% nei pazienti molto anziani (≥ 80 anni). Questo, di conseguenza, ha suggerito che i pazienti molto anziani debbano essere monitorati molto attentamente per gli eventi avversi gravi.

La farmacocinetica delle compresse di posaconazolo è comparabile in pazienti giovani e anziani ((≥65 anni). Le differenze nella farmacocinetica basate sull’età non sono considerate clinicamente rilevanti; si conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Razza Ci sono dati insufficienti tra le differenze di razza con posaconazolo compresse . È stata rilevata una leggera diminuzione (16%) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo sospensione orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasiciè risultato simile. Peso Il modello farmacocinetico di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata al peso. Nei pazienti > 120 kg il Cav è diminuito del 25 % e nei pazienti < 50 kg il Cav è aumentato del 19 %. Pertanto,si suggerisce di monitorare attentamente le infezioni fungine intercorrenti nei pazienti di peso superiore a 120 kg.. Compromissione renale La compromissione renale lieve e moderata (n= 18, Clcr ≥20 ml/min/1,73 m2 ) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo a seguito di somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con grave compromissione renale (n= 6, Clcr <20 ml/min/1,73 m2 ), l’AUC di posaconazolo è risultata estremamente variabile [>96% CV (coefficiente di varianza)] in confronto ad altri gruppi con compromissione renale [ <40% CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non si prevede che la compromissione renale grave abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Raccomandazioni simili si applicano al posaconazolo compresse; tuttavia, non è stato effettuato uno studio specifico con il posaconazolo compresse. Compromissione epatica Dopo una dose singola di 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (6 per gruppo) con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o grave (ChildPugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60% osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t½) è risultata prolungata da circa 27 ore a ~43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a grave ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica. Raccomandazioni simili si applicano per posaconazolo compresse; tuttavia, non è stato condotto uno studio specifico con il posaconazolo compresse.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità a dosi ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all’inibizione della sintesi dell’ormon

23 steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dosi terapeutiche. Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per ≥ 3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. Questo non è stato osservato in scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica superiori a quelli raggiunti clinicamente. In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell’uomo. Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc,in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nelle scimmie a livelli di concentrazioni plasmatiche massime 8,5 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. L’ecocardiografia non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza con somministrazioni ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 2,1 volte maggiore di quello raggiunto in terapia. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mmHg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica 2,1 volte e 8,5 volte, rispettivamente, maggiori rispetto a quelli raggiunti a dosi terapeutiche nell’uomo. Sono stati condotti studi sulla riproduzione e sullo sviluppo perie postnatale nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Neiconigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi. Posaconazolo non si è dimostrato genotossico in studi in vitro ed in vivo. Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato particolari rischi per gli esseriumani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Ipromellosa acetato succinato Idrossipropilcellulosa Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Biossido di silicio colloidale Stearato di magnesio Cappotto della compressa: Alcool polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Giallo ossido di ferro (E172)

24

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore <e strumentazione particolare per l’uso, la

somministrazione o l’impianto> Le compresse sono fornite in blister bianchi opachi in PVC/Aclar-Alu. Le compresse gastroresistenti di Posaconazolo sono confezionate in blister in scatole da 24 (2x12) o 96 (8x12) compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Biocon Pharma Malta I Limited The Victoria Centre, Unit 2, Lower Ground Floor, Valletta Road, Mosta MST 9012, Malta

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

049505011 - "100 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI"24 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL 049505023 - "100 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI"96 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: GG mese AAAA

10. Data di revisione del testo