POTACTASOL

1. Denominazione del medicinale

Potactasol 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Potactasol 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 1 mg di topotecan (come cloridrato). Dopo la ricostituzione, 1 ml di concentrato contiene 1 mg di topotecan. Eccipiente con effetto noto Ogni flaconcino contiene 0,52 mg (0,0225 mmol) di sodio. Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino contiene 4 mg di topotecan (come cloridrato). Dopo la ricostituzione, 1 ml di concentrato contiene 1 mg di topotecan. Eccipiente con effetto noto Ogni flaconcino contiene 2,07 mg (0,09 mmol) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata gialla.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:  pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie.  pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (SCLC) per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1). Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L’uso di topotecan deve essere limitato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Topotecan deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6). Posologia Quando topotecan viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino.

Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili pari a ≥ 1,5 x 109 /l, una conta delle piastrine pari a ≥ 100 x 109 /l e un livello di emoglobina di ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario). Carcinoma dell’ovaio e carcinoma del polmone a piccole cellule Dose iniziale La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea al giorno, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l'inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Dosi successive Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è ≥ 1 x 109 /l, la conta delle piastrine non è ≥ 100 x 109 /l, e il tasso di emoglobina non è ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario). La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es G-CSF) o la riduzione della dose per mantenere la conta dei neutrofili. Se si opta per la riduzione della dose in pazienti che presentano una severa neutropenia (neutrofili < 0,5 x 109 /l) per sette giorni o più, o una severa neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m2 /die fino a raggiungere la dose di 1,25 mg/m2 /die (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m2 /die, se necessario). La dose deve essere analogamente ridotta anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109 /l. Negli studi clinici il trattamento con topotecan è stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m2 /die, sarebbe stata necessaria una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati. Carcinoma della cervice uterina Dose iniziale La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/m2 /die somministrata come infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino viene somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/m2 /die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia. Dosi successive Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore della conta dei neutrofili non sia ≥ 1,5 x 109 /l, la conta delle piastrine non sia ≥ 100 x 109 /l e il valore di emoglobina non sia ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione se necessaria). La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es G-CSF) o la riduzione della dose per mantenere la conta dei neutrofili. Se si opta per la riduzione della dose in pazienti che presentano una severa neutropenia (conta neutrofili < 0,5 x 109 /l) per sette giorni o più, o una severa neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose dev

4 essere ridotta del 20 % a 0,60 mg/m2 /die per i cicli successivi (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m2 /die, se necessario). la dose deve essere analogamente ridotta anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109 /l. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale Monoterapia (carcinoma ovarico e carcinoma polmonare a piccole cellule) Non sono disponibili informazioni sufficienti con l’uso di topotecan nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina < 20 ml/min). L’uso di topotecan in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Un numero ridotto di dati indica che la dose deveessere diminuita in pazienti con compromissione renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio o carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata è di 0,75 mg/m2 /die per cinque giorni consecutivi. Terapia di associazione (carcinoma della cervice uterina) Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino, la creatinina sierica supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina. Pazienti con compromissione epatica A un ridotto numero di pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica tra 1,5 e 10 mg/dl) è stato somministrato topotecan per via endovenosa a 1,5 mg/m2 /die per cinque giorni ogni tre settimane. È stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia, non sono disponibili dati sufficienti per fare una raccomandazione per il dosaggio per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili informazioni sufficienti con l’uso di topotecan nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa della cirrosi. Il topotecan non è raccomandato per essere utilizzato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Potactasol è per infusione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione. Deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6). Percauzioni da prendere prima di maneggiare o somministrare La ricostituzione e la diluizione del medicinale deve essere eseguita da personale addestrato. La preparazione deve essere condotta in un'area preposta in condizioni asettiche. E’ necessario indossare adeguati indumenti protettivi "usa e getta": guanti, occhiali, camici e mascherina. Bisogna prendere ogni precauzione per evitare che il medicinale venga accidentalmente in contatto con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi lavare con abbondanti quantità di acqua. Quindi contattare un medico per una valutazione medica. In caso di contatto con la cute lavare accuratamente la parte colpita con abbondanti quantità di acqua. Dopo aver tolto i guanti lavare sempre le mani. Vedere paragrafo 6.6.

Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare i preparati citotossici.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Allattamento (vedere paragrafo 4.6) - Grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109 /l e/o da una conta delle piastrine ≤ 100 x 109 /l.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La tossicità ematologica è correlata alla dose ed è necessario determinare regolarmente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2). In comune con altri medicinali citotossici, il topotecan può causare severa mielosoppressione. Nei pazienti trattati con topotecan è stata riportata mielosoppressione che porta a sepsi , la quale è potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8). La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia e un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica. Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di sostanze pneumotossiche e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di ILD (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata. Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Questo deve essere tenuto presente quando viene prescritto topotecan, ad esempio se vengono considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale. Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E’ importante valutare accuratamente il performance status al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un PS 3. Non si dispone di esperienza clinica sufficiente sull’uso di topotecan in pazienti con severa compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con severa compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). In un numero limitato di pazienti con compromissione della funzione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), è stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2 /die per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, è quindi essenzialmente “privo di sodio”.

6

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacocinetica nell’uomo in vivo. Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio di cinetica di popolazione usando la via endovenosa, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva). Quando si associa topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, quando si associa con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, al fine di migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose inferiore di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che può essere somministrata se il composto a base di platino viene somministrato al giorno 5 del trattamento con topotecan. Quando topotecan (0,75 mg/m2 /die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m2 /die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n = 9) e della Cmax (23 %, n = 11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne che potenzialmente possono avere una gravidanza, di evitare la gravidanza stessa durante la terapia con topotecan. Come per tutta la chemioterapia citotossica, i pazienti trattati con topotecan devono essere avvisati che loro stessi o i loro partner devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con topotecan e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento. Agli uomini si raccomanda di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con topotecan e per i 3 mesi successivi al completamento del trattamento. Gravidanza Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto. Allattamento Topotecan è controindicato durante l’allattamento con latte materno(vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso all’inizio della terapia.

Fertilità Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, la tossicità limitante il dosaggio di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica. Il profilo di sicurezza di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo. Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono stati attribuibili a topotecan. E’ necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino. I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000) e non noti (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni ed infestazioni Molto comune: Infezione Comune: Sepsi1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: Neutropenia febbrile Neutropenia (vedere “Patologie gastrointestinali sotto”) Trombocitopenia Anemia Leucopenia Comune Pancitopeni

Non nota Sanguinamento severo (associato a trombocitopenia) Disturbi del sistema immunitario Comune: Reazione di ipersensibilità, compreso rash Raro: Reazioni anafilattiche Angioedema Orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Anoressia (che può essere grave) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: Malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali) Patologie gastrointestinali Molto comune: Nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi) Stipsi Dolore addominale2 Mucosite Non nota: Perforazione gastrointestinale Patologie epatobiliari Comune: Iperbilirubinemia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Alopecia Comune: Prurito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Piressia Astenia Affaticamento Comune: Malessere Molto raro: Stravaso ematico3 Non nota: Infiammazione delle mucose 1 Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4) 2 E’ stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4). 3 Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica. Gli eventi avversi sopra citati possono essere più frequenti nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4.4). Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan. Ematologici Neutropenia: severa (conta dei neutrofili < 0,5 x 109 /l) durante il ciclo 1 nel 55% dei pazienti con durata ≥ sette giorni nel 20% dei pazienti e globalmente nel 77% dei pazienti (39% dei cicli). In associazione con una severa neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16% dei pazienti durante il primo ciclo e globalmente nel 23% dei pazienti (6% dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una severa neutropenia è stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una severa neutropenia è durata, globalmente, più di sette giorni nel 11% dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati negli studi clinici (inclusi sia quelli affetti da severa neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato severe neutropenie), l’11% (4% dei cicli) ha manifestato febbre e il 26% (9% dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia: severa (conta delle piastrine < 25 x 109 /l) nel 25% dei pazienti (8 % dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 109 /l) nel 25 % dei pazienti (15 % dei cicli).Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe è stato il 15°giorno e la durata mediana è risultata di cinque giorni. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4% dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti. Anemia: da moderata a severa (Hb ≤ 8,0 g/dl) nel 37 % dei pazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52 % dei pazienti (21 % dei cicli). Non-ematologici Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52 %), vomito (32 %), diarrea (18 %), stipsi (9 %) e mucosite (15 %). L'incidenza di nausea (Grado 3 e 4), vomito, diarrea e mucosite di grado severo è stata rispettivamente del 4, 3, 2 e 1 %. E’ stato riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4 % dei pazienti. Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25 % circa dei pazienti e di astenia nel 16 % dei pazienti. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia di severa entità (Grado 3 o 4) è stata per entrambi del 3 %. Nel 30 % dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15 % dei pazienti alopecia parziale. Altri effetti indesiderati severi che erano correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12 %), malessere (3 %) e iperbilirubinemia (1 %). Sono state riportate raramente reazioni da ipersensibilità, incluso eruzioni cutanee, orticaria , angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4 % dei pazienti e prurito nel 1,5 % dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata) e con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi osservati dopo sovradosaggio sono risultati coerenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli di enzimi epatici sono inoltre stati riscontrati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa. Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.

10

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, alcaloidi derivati dalle piante e altri prodotti naturali, codice ATC: L01CE01. Meccanismo d’azione L'attività antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina. Efficacia e sicurezza clinica Carcinoma ovarico recidivante In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95 % IC) è stata del 20,5 % (13 %, 28 %) e del 14 % (8 %, 20 %) e il tempo mediano di progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7 [0,6-1,0]), rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza mediana globale è stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 [0,6-1,3]). La percentuale di risposta nell’intero programma sul carcinoma ovarico (n = 392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) è stata del 16 %. Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è stato di 7,6 – 11,6 settimane. In pazienti refrattari o recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n = 186), la percentuale di risposta è stata del 10 %. Questi dati devono essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilità del medicinale, in particolare rispetto alla tossicità ematologica significativa (vedere paragrafo 4.8). Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi retrospettiva. Nell’insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante i cicli 5 e 6 e 3 successivamente. Dei pazienti che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91 % ha completato lo studio come pianificato o è stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3 % si è ritirato per eventi avversi. Carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (SCLC) Uno studio di fase III (Studio 478) ha confrontato topotecan orale più best supportive care (BSC) (n = 71) con BSC da solo (n = 70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione (TTP) dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale più BSC, 90 giorni per BSC da sola) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Nel gruppo topotecan orale più BSC c’è stato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p = 0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95 % IC; 0,45; 0,90). La mediana della sopravvivenza nei pazienti trattati con topotecan orale più BSC è stata di 25,9 settimane (95 % IC 18,3; 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95 % IC 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p = 0.0104). I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale più BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase II (Studio 065) e uno di Fase III (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ≥ 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC). Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con SCLC trattati con topotecan per via orale o endovenosa Studio 065 Studio 396 Topotecan via orale Topotecan via endovenos a Topotecan via orale Topotecan via endovenos a (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Sopravvivenza mediana (settimane) 32,3 25,1 33,0 35,0 (95 % IC) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1) Hazard ratio (95 % IC) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11) Percentuale di risposte (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95 % IC) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5) Differenza nelle percentuali di risposta (95 % IC) 8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5) Tempo mediano alla progressione (settimane) 14,9 13,1 11,9 14,6 (95 % IC) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9) Hazard ratio (95 % IC) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53) N = numero totale di pazienti trattati. IC = intervallo di confidenza. In un altro studio randomizzato di Fase III che ha confrontato topotecan per via endovenosa (e.v.) a ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, sensibile, la percentuale complessiva di risposta è stata di 24,3 % per topotecan in confronto a 18,3 % per il gruppo CAV. Il tempo mediano alla progressione è stato simile nei due gruppi (13,3 settimane e 12,3 settimane rispettivamente). La sopravvivenza mediana per i due gruppi è stata di 25,0 e 24,7 settimane rispettivamente. L’ Hazard ratio per la sopravvivenza con topotecan per via endovenosa rispetto al CAV è stato di 1,04 (95 % IC: 0,78-1,40). La percentuale di risposta a topotecan nel programma combinato (n = 480) nel carcinoma a piccole cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, è stato del 20,2 %. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 30,3 settimane (95 % IC: 27,6; 33,4). In una popolazione di pazienti con SCLC refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la percentuale di risposta a topotecan è stata pari al 4,0 %.

Carcinoma della cervice uterina In uno studio di Fase III randomizzato, di confronto, condotto dal Gynecologic Oncology Group (GOG 0179), topotecan più cisplatino (n = 147) è stato confrontato con cisplatino da solo (n = 146) nel trattamento della cervice uterina Stadio IVB recidivante, confermato istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriati. Topotecan più cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p = 0,033). Tabella 2.Risultati dello studio GOG-0179 Popolazione ITT Cisplatino 50 mg/m2 al giorno 1, ogni 21 giorni Cisplatino 50 mg/m2 al giorno 1 + Topotecan 0,75 mg/ m2 ai giorni 13, ogni 21 giorni Sopravvivenza (mesi) (n = 146) (n = 147) Mediana (95 % IC) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9) Hazard ratio (95 % IC) 0,76 (0,59; 0,98) Log rank p-value 0,033 Pazienti senza precedente chemioterapia con cisplatino Cisplatino Topotecan/Cisplatino Sopravvivenza (mesi) (n = 46) (n = 44) Mediana (95 % IC) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7) Hazard ratio (95 % IC) 0,51 (0,31; 0,82) Pazienti con precedente chemioterapia con cisplatino Cisplatino Topotecan/Cisplatino Sopravvivenza (mesi) (n = 72) (n = 69) Mediana (95 % IC) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9) Hazard ratio (95 % IC) 0,85 (0,59; 1,21) Nei pazienti (n = 39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan più cisplatino è stata di 4,6 mesi (95 % IC: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95 % IC: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n = 102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana è stata di 9,9 mesi (95 % IC: 7; 12,6) nel braccio topotecan più cisplatino in confronto a 6,3 mesi (95 % IC: 4,9; 9,5) nel braccio cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16). Popolazione pediatrica Topotecan è stato valutato anche nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sulla efficacia e sicurezza. In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n = 108, range di età: da infantile fino a 16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in progressione, topotecan è stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/m2 somministrati con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia. Lo studio includeva casi di sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma. L’attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicità di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari è stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43 %) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1 %); sessantacinque (60 %) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46 %) di piastrine nel corso di 139 e 159 cicli (30,5 % e 34,9 %) rispettivamente. In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dos

13 massima tollerata (MTD), definita in base alla tossicità da mielosoppresione dose-limitante, è stata stabilita a 2,0 mg/m2 /die con G-CSF e 1,4 mg/m2 /die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (DS 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l (DS 57), e un’emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L'area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute è assente o è limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica dopo dosi multiple. Gli studi preclinici indicano che il legame di topotecan con le proteine plasmatiche è basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma è stata abbastanza omogenea. Biotrasformazione L’eliminazione di topotecan non è stata valutata completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan è risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto carbossilato. Il metabolismo rappresenta < 10 % dell’eliminazione di topotecan. E’ stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attività simile o inferiore a quella del farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolita-farmaco immodificato è stata < 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone. Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e N-desmetil topotecan. Eliminazione Il recupero complessivo di materiale correlato al topotecan a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato del 71 e del 76 % della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51 % è stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3 % è stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18 % mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan è stata pari all’1,7 %. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 7 % (range 4-9 %) del totale del materiale correlato al topotecan raccolto nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e N-desmetil topotecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0 %. Dati in vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantità di topotecan N-demetilato. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E, CYP3A o CYP4A nè tantomeno gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi. La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan dal giorno 1 al 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m2 in confronto a 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Compromissione epatica La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67 % del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita di topotecan era aumentata di circa il 30 % ma non si è osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con compromissione epatica è diminuita solamente del 10 % circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.

Compromissione renale La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) è scesa a circa il 67 % rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione è diminuito leggermente e pertanto l’emivita è aumentata solamente del 14 %. Nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la clearance plasmatica di topotecan è risultata ridotta al 34 % del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media è aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore. Età/peso In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva). Popolazione pediatrica La farmacocinetica di topotecan somministrato con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 e 2,4 mg/m2 in bambini (da 2 a 12 anni di età, n = 18), adolescenti (da 12 a 16 anni di età, n = 9) e giovani adulti (da 16 a 21 anni di età, n = 9), affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra 2,0 e 5,2 mg/m2 in bambini (n = 8), adolescenti (n = 3) e giovani adulti (n = 3) affetti da leucemia. In tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. É stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli. Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto. La potenziale carcinogenicità del topotecan non è stata studiata.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421) Acido tartarico (E334) sodio idrossido Acido cloridrico (E507)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcini 4 anni.

Soluzione ricostituita e diluita La stabilità chimica e fisica del concentrato è stata dimostrata per 24 ore a 25 ± 2°C, in normali condizioni di luce, e per 24 ore da 2°C a 8°C quando protetto dalla luce. La stabilità chimica e fisica della soluzione ottenuta dopo diluizione del concentrato in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) o in 50 mg/ml di soluzione per infusione di glucosio (5 %) è stata dimostrata per 4 ore alla temperatura di 25 ± 2°C, in normali condizioni di luce. I campioni concentrati furono conservati per 12 ore e 24 ore rispettivamente a 25 ± 2°C dopo ricostituzione, e quindi diluiti. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nelle responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore da 2 a 8°C, fatto salvo che la ricostituzione/diluizione sia stata condotta in condizioni asettiche convalidate e controllate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Potactasol 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di vetro incolore di tipo I (5 ml) con tappo grigio in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio con chiusura a scatto in plastica contente 1 mg di topotecan. Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di vetro incolore di tipo I (8 ml) con tappo grigio in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio con chiusura a scatto in plastica contente 4 mg di topotecan. I flaconcini possono essere avvolti o meno in un rivestimento protettivo. Potactasol è disponibile in confezioni da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Potactasol 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione I flaconcini di Potactasol 1 mg devono essere ricostituiti con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Poiché Potactasol 1 mg contiene un eccesso di riempimento del 10%, il concentrato chiaro è di colore giallo pallido e fornisce 1 mg di topotecan per ml. Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume appropriato di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluito o con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o con glucosio 5% p/v. Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione I flaconcini di Potactasol 4 mg devono essere ricostituiti con 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Il concentrato chiaro è di colore giallo chiaro e fornisce 1 mg di topotecan per ml. Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume appropriato di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluito o con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) o con glucosio 5 % p/v. Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei medicinali antitumorali, e precisamente: − Il personale deve essere istruito sulle modalità di diluizione del medicinale.

16 − Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle attività che comportano l’uso del medicinale. − Il personale che usa il medicinale durante la diluizione deve indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e guanti. − In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, trattare immediatamente con grandi quantità di acqua. − Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Islanda

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

Potactasol 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione EU/1/10/660/001 Potactasol 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione EU/1/10/660/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 6 Gennaio 2011 Data del rinnovo più recente: 5 ottobre 2015

10. Data di revisione del testo

Informazioni dettagliate su questo prodotto medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti S.C. Sindan-Pharma S.R.L. 11 Ion Mihalache Blvd. 011171 Bucharest Romania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Non pertinente.