TOPOTECAN HOSPIRA

1. Denominazione del medicinale

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di topotecan (come cloridrato). Ogni flaconcino da 4 ml di concentrato contiene 4 mg di topotecan (come cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Una soluzione limpida da giallo a giallo-verde.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:  pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie  pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1). Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L’uso di topotecan deve essere limitato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Topotecan deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6). Posologia Quando topotecan viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino. Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili pari a ≥1,5 x 109 /l, una conta delle piastrine pari a ≥ 100 x 109 /l e un livello di emoglobina di ≥ 9 /dl (dopo trasfusione, se necessario). Carcinoma dell’ovaio e carcinoma del polmone a piccole cellule Dose iniziale La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l’inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dosi successive Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è ≥ 1 x 109 /l, la conta delle piastrine non è ≥ 100 x 109 /l, e il valore di emoglobina non è ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario). La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili. Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 109 /l) per sette giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m2 /die a 1,25 mg/m2 /die (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m2 /die, se necessario). Il dosaggio deve essere analogamente ridotto se la conta piastrinica si riduce al di sotto di 25 x 109 /l. Negli studi clinici il trattamento con topotecan è stato interrotto quando, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m2 , sarebbe stata necessaria una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati. Carcinoma della cervice uterina Dose iniziale La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/m2 /die somministrata come infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino viene somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/m2 /die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia. Dosi successive Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente a meno che il valore della conta dei neutrofili non sia > 1,5 x 109 /l, la conta delle piastrine non sia > a 100 x 109 /l, e il valore di emoglobina non sia > 9 g/dl (dopo trasfusione se ritenuta necessaria). La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede o la somministrazione di topotecan con altri trattamenti (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF) o la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili. Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (conta dei neutrofili < 0,5 x 109 /l) per sette giorni o più, o una neutropenia grave associata a febbre o infezione o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose nei cicli successivi deve essere ridotta del 20% a 0,60 mg/m2 /die (o ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m2 /die, se necessario). Le dosi devono essere ridotte in modo simile se la conta piastrinica si riduce al di sotto di 25 x 109 /l. Popolazioni speciali Dosaggio in pazienti con compromissione renale Monoterapia (carcinoma dell’ovaio e carcinoma del polmone a piccole cellule) Non sono disponibili informazioni sufficienti con l’uso di topotecan nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa ( clearance della creatinina < 20 ml/min). L’uso di topotecan in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con compromissione renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio o carcinom

4 polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata è di 0,75 mg/m2 /die per cinque giorni consecutivi. Terapia di associazione (carcinoma della cervice uterina): Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino, la creatinina sierica supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina. Pazienti con compromissione epatica A un ridotto numero di pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica tra 1,5 e 10 mg/dl) è stato somministrato topotecan per via endovenosa a 1,5 mg/m2 /die per cinque giorni ogni tre settimane. È stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia, non sono disponibili dati sufficienti per fare una raccomandazione per il dosaggio per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili informazioni sufficienti con l'uso di topotecan nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (bilirubina sierica > 10 mg/dl) a causa della cirrosi. Il topotecan non è raccomandato per essere utilizzato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Topotecan deve essere ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109 /l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 109 /l.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d‘impiego

La tossicità ematologica è correlata al dosaggio ed è necessario determinare regolarmente i valori emocromocitometri, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2). Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare mielosoppressione grave. La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati casi di decesso dovuto a sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8). La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia e un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica. Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale (ILD), fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di sostanze pneumotossiche e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di ILD (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di ILD fosse confermata.

Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Questo deve essere tenuto presente quando viene prescritto Topotecan Hospira, ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale. Come atteso, pazienti con “performance status” scarso (PS> 1) presentano una percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E’ importante valutare il “performance status” al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un PS 3. Non vi è esperienza sufficiente nell’uso di topotecan nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). In un numero limitato di pazienti con compromissione epatica (valori di biliurbina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl) è stata somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2 /die per cinque giorni ogni tre settimane. È stata osservata una riduzione della clearance di topotecan.Tuttavia, i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Eccipiente con effetti noti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Tuttavia, se viene utilizzata una soluzione di sale comune (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% p/v) per la diluizione di Topotecan Hospira prima della somministrazione, la dose di sodio ricevuta potrebbe essere maggiore.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione in vivo nell’uomo. Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva). Quando si associa topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, quando si associa con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione, a seconda che il composto a base di platino sia somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Rispetto alle dosi di cisplatino o carboplatino che possono essere somministrate il giorno 5 del trattamento con topotecan, se il composto a base di platino è somministrato il giorno 1 del trattamento con topotecan, devono essere somministrate dosi inferiori di ciascun agente, al fine di migliorare la tollerabilità. Quando topotecan (0,75 mg/m2 die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m2 /die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12%, n = 9) e della Cmax (23%, n = 11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

6

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/ Contraccezione negli uomini e nelle donne Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili, di evitare la gravidanza durante la terapia con topotecan. Come per tutta la chemioterapia citotossica, i pazienti trattati con topotecan devono essere avvisati che devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con topotecan e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento. Agli uomini si raccomanda di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con topotecan e per i 3 mesi successivi al completamento del trattamento. Gravidanza Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto. Allattamento Topotecan è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l’allattamento con latte materno deve essere sospeso all’inizio della terapia. Fertilità Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citototssici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità nel maschio.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Tuttavia, se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi di dose-finding comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, la tossicità il dosaggio di topotecan orale in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica. Il profilo di sicurezza di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo. Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapi

7 non sono attribuibili a topotecan. È necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino. I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito. Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). Le frequenze è definita come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione Comune Sepsi1 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia febbrile, neutropenia (vedere “Patologie gastrointestinali”), trombocitopenia, anaemia, leucopenia Comune Pancitopenia Non nota Sanguinamento grave (associato a trombocitopenia) Disturbi del sistema immunitario Comune Reazioni di ipersensibilità compreso rash Raro Reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Anoressia (che può essere grave) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Malattia polmonare interstiziale (alcuni casi possono essere fatali) Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), stipsi, dolore addominale2 , mucosite Non nota Perforazione gastrointestinale Patologie epatobiliari Comune Iperbilirubinemia Patologie della cute e del sistema sottocutaneo Molto comune Alopecia Comune Prurito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia, astenia, affaticamento Comune Malessere Molto raro Stravaso ematico3 Non noto Infiammazione delle mucose 1 Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4) 2 E’ stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4). 3 Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica. Gli eventi avversi sopra citati possono manifestarsi con maggiore frequenza nei pazienti che hanno uno scarso “performance status” (vedere paragrafo 4.4). Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan.

Ematologici Neutropenia Grave (conta dei neutrofili <0,5 x 109 /l), durante il ciclo 1 nel 55% dei pazienti, con durata ≥ sette giorni nel 20% dei pazienti e globalmente nel 77% dei pazienti (39% dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16% dei pazienti durante il primo ciclo e globalmente nel 23% dei pazienti (6% dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di sette giorni nel 11% dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati negli studi clinici (inclusi sia quelli affetti da severa neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), l’11% (4% dei cicli) ha manifestato febbre e il 26% (9% dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia Grave (conta delle piastrine <25 x 109 /l) nel 25% dei pazienti (8% dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 109 /l) nel 25% dei pazienti (15% dei cicli). Il tempo mediano alla comparsa di una trombocitopenia grave è stato il giorno 15 e la durata mediana è risultata essere di cinque giorni. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4% dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono stati frequenti. Anemia Da moderata a grave (Hb ≤ 8,0 g/dl) nel 37% dei pazienti (14% dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52% dei pazienti (21% dei cicli). Non-ematologici Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52%), vomito (32%), diarrea (18%), stipsi (9%) e mucosite (14%). L’incidenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite di grado severo (Grado 3 o 4) è stata rispettivamente del 4, 3, 2 e 1%. È stato riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4% dei pazienti. Durante la somministrazione di topotecan è stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25% circa dei pazienti e di astenia nel 16% dei pazienti. L’incidenza dell’affaticamento e dell’astenia di grave entità (Grado 3 o 4) è stata per entrambi del 3%. Nel 30% dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15% dei pazienti alopecia parziale. Altri effetti gravi indesiderati erano ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12%), malessere (3%) e iperbilirubinemia (1%). Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità comprendenti rash, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4% dei pazienti e prurito nell’1,5% dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata) e con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata). I segn

9 sintomi osservati dopo sovradosaggio sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa. Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Agenti antineoplastici, alcaloidi vegetali e altri prodotti naturali, codice ATC: L01CE01. Meccanismo d’azione L’attività antitumorale di topotecan comporta l’inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell’inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina. Efficacia e sicurezza clinica Carcinoma ovarico recidivante In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95% IC) è stata del 20,5% (13%, 28%) e del 14% (8%, 20%) e il tempo mediano di progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7 [0,6-1,0]), rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza mediana globale è stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 9 [0,6-1,3]). La percentuale di risposta nell’intero programma sul carcinoma ovarico (n = 392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) è stata del 16%. Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è stato di 7,6-11,6 settimane. In pazienti refrattari o recedivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n = 186), la percentuale di risposta è stata del 10%. Questi dati devono essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilità del medicinale, in particolare rispetto alla tossicità ematologica significativa (vedere paragrafo 4.8). Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi retrospettiva. Nell’insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente. Dei pazienti che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91% ha completato lo studio come pianificato o è stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3% si è ritirato per evento avversi. SCLC recidivante Uno studio di Fase III (Studio 478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n = 71) con BSC da solo (n = 70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale più BSC, 90 giorni per BSC da sola) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Nel gruppo topotecan orale più BS

10 c’è stato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p = 0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95% I.C.: 0,45, 0,90). La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan orale più BSC è stata di 25,9 settimane (95% I.C. 18,3, 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95% I.C. 11,1, 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p = 0,0104). I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale più BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia. Sono stati condotti uno studio di Fase II (Studio 065) e uno studio di Fase III (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ≥ 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule SCLC. Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con SCLC trattati con topotecan per via orale o endovenosa Studio 065 Studio 396 Topotecan orale Topotecan endovenoso Topotecan orale Topotecan endovenoso (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Sopravvivenza mediana (settimane) (95% IC) 32,3 (26,3; 40,9) 25,1 (21,1; 33,0) 33,0 (29,1; 42,4) 35,0 (31,0; 37,1) Hazard ratio (95% IC) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0.7, 1,11) Percentuale di risposta (%) (95% IC) 23,1 (11,6; 34,5) 14,8 (5,3; 24,3) 18,3 (12.2; 24.4) 21,9 (15.3; 28,5) Differenza nelle percentuali di risposta (95% ICI) 8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5) Tempo mediano alla progressione (settimane) (95% CI) 14,9 (8,3; 21,3) 13,1 (11,6; 18,3) 11,9 (9,7; 14,1) 14,6 (13,3; 18,9) Hazard ratio (95% CI) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53) N = numero totale di pazienti trattati IC = Intervallo di Confidenza In un altro studio randomizzato di Fase III che ha confrontato topotecan per via endovenosa (EV) a ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule, SCLC, recidivante, sensibile, la percentuale complessiva di risposta è stata di 24,3% per topotecan in confronto a 18,3% per il gruppo CAV. Il tempo mediano alla progressione è stato simile nei due gruppi (rispettivamente, 13,3 settimane e 12,3 settimane). La sopravvivenza mediana per i due gruppi è stata rispettivamente di 25,0 e 24,7 settimane. L’hazard ratio per la sopravvivenza di topotecan per via endovenosa rispetto al CAV è stato di 1,04 (95% IC 0,78 – 1,40). La percentuale di risposta a topotecan nel programma combinato (n = 480) nel carcinoma a piccolo cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, è stato del 20,2%. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 30,3 settimane (95% IC: 27,6; 33,4).

In una popolazione di pazienti con SCLC refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la percentuale di risposta a topotecan è stata pari al 4,0%. Carcinoma della cervice uterina In uno studio di Fase III randomizzato di confronto condotto dal Gynecologic Oncology Group (GOG 0179), topotecan più cisplatino (n = 147) è stato confrontato con cisplatino da solo (n = 146) nel trattamento del carcinoma della cervice uterina Stadio IVB recidivante, confermato istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriati. Topotecan più cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvienza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p = 0,033). Tabella 2. Risultati dello studio GOG-0179 Popolazione ITT Cisplatino 50 mg/m2 al giorno 1, ogni 21 giorni Cisplatino 50 mg/m2 al giorno 1 + Topotecan 0,75 mg/m2 nei giorni 1-3, ogni 21 giorni Sopravvivenza (mesi) (n = 146) (n = 147) Mediana (95% IC) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9) Hazard ratio (95% IC) 0,76 (0,59-0,98) Log rank p-value 0,033 Pazienti senza precedente chemioterapia con cisplatino Cisplatino Topotecan/Cisplatino Sopravvivenza (mesi) (n = 46) (n = 44) Mediana (95% IC) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7) Hazard ratio (95% IC) 0,51 (0,31; 0,82) Pazienti con precedente chemioterapia con cisplatino Cisplatino Topotecan/Cisplatino Sopravvivenza (mesi) (n = 72) (n = 69) Mediana (95% IC) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9) Hazard ratio (95% IC) 0,85 (0,59; 1,21) Nei pazienti (n = 39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan più cisplatino è stata di 4,6 mesi (95% IC: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95% IC: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n =102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana è stata di 9,9 mesi (95% IC: 7; 12,6) nel braccio topotecan più cisplatino in confronto a 6,3 mesi (95% IC: 4,9; 9,5) nel braccio cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16). Popolazione pediatrica Topotecan è stato anche valutato nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sulla efficacia e sicurezza. In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n = 108, intervallo di età: da neonato a 16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in progressione, topotecan è stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/m2 somministrati con un’infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia. Lo studio includeva casi di sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma, osteoblastoma, e rabdomiosarcoma. L’attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicità di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari è stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43%) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1%); sessantacinque (60%) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46%) di piastrine nel corso di, rispettivamente, 139 e 159 cicli (30,5% e 34,9%).

In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD) definita in base alla tossicità alla mielosoppressione dose-limitante, è stata stabilita a 2,0 mg/m2 /die con G-CSF e 1,4 mg/m2 /die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan, alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per cinque giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (DS 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l, (DS 57) e un’emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L’area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all’aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute è assente o è limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica, dopo dosi multiple. Gli studi preclinici indicano che il legame di topotecan con le proteine plasmatiche è basso (35%) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea. Biotrasformazione L’eliminazione di topotecan non è stata valutata completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan è risultata l’idrolisi dell’anello lattonico per formare l’anello aperto carbossilato. Il metabolismo rappresenta <10% dell’eliminazione di topotecan. È stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attività simile o inferiore a quella del farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolitafarmaco immodificato è stata < 10% sia per topotecan totale che per topotecan lattone. Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e N-desmetil topotecan. Eliminazione Il recupero complessivo di materiale correlato al topotecan a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato compreso tra il 71 e il 76% della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51% è stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3% è stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18% mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan è stata pari all’1,7%. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 7% (range 4-9%) del totale dei composti correlati al topotecan, raccolti nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e N-desmetil topotecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0%. Dati in vitro in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantità di topotecan N-demetilato. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, né tantomeno gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi. La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan giorni 1 a 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m2 in confronto a 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Compromissione epatica La clearance plasmatica in pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67% del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita d

13 topotecan era aumentata di circa il 30% ma non si è osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica è diminuita solamente del 10% circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo. Compromissione renale La clearance plasmatica in pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina 4160 ml/min) è scesa a circa il 67% rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione era diminuito leggermente e pertanto l’emivita è aumentata solamente del 14%. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato, la clearance plasmatica di topotecan è risultata ridotta al 34% del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media è aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore. Età/peso In uno studio su una popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite non hanno avuto effetto signficativo sulla clearance del topotecan totale (forma attiva e inattiva). Popolazione pediatrica La farmacocinetica di topotecan somministrato con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 e 2,4 mg/m2 in bambini (da 2 a 12 anni di età, n = 18), adolescenti (da12 a 16 anni di età, n = 9), e giovani adulti (da 16 a 21 anni di età, n = 9) affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra 2,0 a 5,2 mg/m2 in bambini (n = 8), adolescenti (n = 3), e giovani adulti (n = 3) con leucemia. In tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan è genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo. E’ stato anche osservato che topotecan causa letalità embriofetale quando è somministrato ai ratti e ai conigli. Negli studi di tossicità riproduttiva con topotecan nei ratti non vi è stato alcun effetto sulla fertilità del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto. Il potenziale cancerogeno di topotecan non è stato studiato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido tartarico (E334) Acido cloridrico (E507) (per la correzione del pH) Sodio idrossido (per la correzione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Confezione integr

14 3 anni Dopo prima apertura La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 25°C in normali condizioni di luce e a 2°C8°C protetto dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nelle responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore tra 2°C e 8°C, fatto salvo che la ricostituzione/diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml è fornito in flaconcini di vetro Tipo I trasparente, ogni flaconcino è sigillato con tappo in gomma clorobutilica e chiusura flip-off di plastica. Ogni flaconcino contiene 4 ml di concentrato. Topotecan Hospira è disponibile in confezioni da un flaconcino o da 5 flaconcini. Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Topotecan Hospira è fornito in concentrato sterile contenente 4 mg di topotecan in 4 ml di soluzione (1 mg/ml). I prodotti parenterali, prima dell’uso, devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particolato e cambio del colore. Topotecan Hospira è una soluzione gialla/gialla verde. Il prodotto non deve essere utilizzato se sono presenti particelle visibili. È necessario, prima della somministrazione nel paziente, diluire ulteriormente con 9 mg/ml di sodio cloruro soluzione per iniezione (0,9%) o con 50 mg/ml di glucosio soluzione per infusione (5%) per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml. Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei medicinali antitumorali, e precisamente: − La ricostituzione e la somministrazione del prodotto medicinale deve essere eseguita da personale istruito. − Il personale in stato di gravidanza deve essere esonerato dalla lavorazione di questo prodotto medicinale. − Il personale che manipola questo prodotto medicinale deve indossare indumenti protettivi che includono mascherine, occhiali e guanti. − Tutti i materiali impiegati per la somministrazione o per la pulizia, compresi i guanti devono essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alte temperature. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantità di acqua. − Il contatto accidentale con la cute o con gli occhi deve essere trattato immediatamente con grandi quantità di acqua. Nel caso in cui l’irritazione perduri, chiedere la consulenza di un medico. - Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale.

15

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio

8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/10/633/001 – 1 flaconcino EU/1/10/633/002 – 5 flaconcini

9. Data della prima autorizzazione all’immissione in commercio

Data di prima autorizzazione: 10 giugno 2010 Data del rinnovo più recente: 28 maggio 2015

10. Data di revisione del testo

Informazioni dettagliate su questo prodotto medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORERESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgio B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web europeo dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  Su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  Ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).