PREGABALIN HCS

1. Denominazione del medicinale

Pregabalin HCS 25 mg capsule rigide Pregabalin HCS 50 mg capsule rigide Pregabalin HCS 75 mg capsule rigide Pregabalin HCS 100 mg capsule rigide Pregabalin HCS 150 mg capsule rigide Pregabalin HCS 200 mg capsule rigide Pregabalin HCS 225 mg capsule rigide Pregabalin HCS 300 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg o 300 mg di pregabalin. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule, rigide. 25 mg capsule rigide: il corpo della capsula è di colore bianco, il cappuccio della capsula è di colore bianco. Il cappuccio della capsula è contrassegnato dalla sigla nera P25. Il contenuto della capsula è polvere di colore da bianco a bianco sporco. Lunghezza capsule: 13,8-14,8 mm. 50 mg capsule rigide: il corpo della capsula è di colore bianco, il cappuccio della capsula è di colore giallo chiaro. Il cappuccio della capsula è contrassegnato dalla sigla nera P50. Il contenuto della capsula è polvere di colore da bianco a bianco sporco. Lunghezza capsule: 15,3-16,2 mm. 75 mg capsule rigide: il corpo della capsula è di colore giallo-brunastro, il cappuccio della capsula è di colore giallo-brunastro. Il cappuccio della capsula è contrassegnato dalla sigla nera P75. Il contenuto della capsula è polvere di colore da bianco a bianco sporco. Lunghezza capsule: 13,8-14,8 mm. 100 mg capsule rigide: il corpo della capsula è di colore marrone-rossastro, il cappuccio della capsula è di colore marrone-rossastro. Il cappuccio della capsula è contrassegnato dalla sigla bianca P100. Il contenuto della capsula è polvere di colore da bianco a bianco sporco. Lunghezza capsule: 15,3-16,2 mm. 150 mg capsule rigide: il corpo della capsula è di colore bianco, il cappuccio della capsula è di colore marrone-giallastro. Il cappuccio della capsula è contrassegnato dalla sigla nera P150. Il contenuto della capsula è polvere di colore da bianco a bianco sporco. Lunghezza capsule: 17,2-18,3 mm. 200 mg capsule rigide: il corpo della capsula è di colore marrone, il cappuccio della capsula è di colore marrone. Il cappuccio della capsula è contrassegnato dalla sigla nera P200. Il contenuto della capsula è polvere di colore da bianco a bianco sporco. Lunghezza capsule: 18,7-19,8 mm. 225 mg capsule rigide: il corpo della capsula è di colore bianco, il cappuccio della capsula è di colore marrone. Il cappuccio della capsula è contrassegnato dalla sigla nera P225. Il contenuto della capsula è polvere di colore da bianco a bianco sporco. Lunghezza capsule: 18,7-19,8 mm. 300 mg capsule rigide: il corpo della capsula è di colore bianco, il cappuccio della capsula è di colore marrone scuro. Il cappuccio della capsula è contrassegnato dalla sigla nera P300. Il contenuto della capsula è polvere di colore da bianco a bianco sporco. Lunghezza capsule: 20,0-22,1 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Il dolore neuropatico Pregabalin HCS è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti. Epilessia Pregabalin HCS è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria. Disturbo d’Ansia Generalizzata Pregabalin HCS è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose varia da 150 a 600 mg al giorno, suddivisa in due o tre somministrazioni. Il dolore neuropatico Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno da somministrare diviso in due o tre dosi. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno dopo un intervallo da 3 a 7 giorni, e se necessario, può essere aumentata ad una dose massima di 600 mg al giorno dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni. Epilessia Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana. Disturbo d’Ansia Generalizzata La dose è 150-600 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente. Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno dopo 1 settimana. Dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana. Sospensione del trattamento con pregabalin In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con pregabalin dovesse essere sospeso, indipendentemente dall’indicazione, si raccomanda di effettuare la sospensione del trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Compromissione renale Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 1, applicando la seguente formula: 1,23 x [140 - età (anni)] x peso (kg) CLcr (ml/min) = ( x 0,85 per le pazienti donne) creatinina sierica (µmol/l) Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale. In aggiunta alla dose giornaliera, un’ulteriore dose di pregabalin deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella 1). Tabella 1. Aggiustamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renal

Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min) Dose totale giornaliera di pregabalin * Regime posologico Dose iniziale (mg/die) Dose massima (mg/die) ≥ 60 150 600 BID o TID ≥30 - <60 75 300 BID o TID ≥15 - <30 25 – 50 150 Una volta al giorno o BID <15 25 75 Una volta al giorno Dose supplementare a seguito di emodialisi (mg) 25 100 Dose singola + TID = Tre somministrazioni BID = Due somministrazioni * La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa come indicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg + La dose supplementare è una singola dose aggiuntiva Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di pregabalin nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12-17 anni) non è ancora stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta nessuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani I pazienti anziani possono richiedere una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Pregabalin HCS può essere assunto con o senza cibo. Pregabalin HCS è solo per uso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti diabetici In accordo all’attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti. Reazioni di ipersensibilità Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori. Capogiri, sonnolenza, perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale Il trattamento con pregabalin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare, nella popolazione anziana, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Sono stati inoltre segnalati casi di perdita d

conoscenza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale. Effetti relativi alla vista Nei trials controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1). Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, offuscamento della vista o altre alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase di sorveglianza postmarketing. La sospensione del trattamento con pregabalin può portare ad una risoluzione o ad un miglioramento di questi sintomi della vista. Insufficienza renale Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile. Sospensione del trattamento con altri medicinali antiepilettici Non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo degli attacchi epilettici mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa sospendere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici e mantenere la monoterapia con pregabalin. Sintomi da astinenza In alcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati segnalati i seguenti eventi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiri, suggestivi di dipendenza fisica. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento. Durante il trattamento con pregabalin, o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi convulsive di tipo “grande male”. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose. Insufficienza cardiaca congestizia Durante la fase di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per l’indicazione neuropatica. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. La sospensione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione. Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a lesione del midollo spinale Il trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata. Ciò può essere attribuito ad un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (per es. agenti antispasticità) necessari per questa patologia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto per questa patologia. Ideazione e comportamenti suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazion

comportamenti suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio durante il trattamento con pregabalin. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamenti suicidari e un appropriato trattamento deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di ideazione o comportamenti suicidari. Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore Sono stati riportati eventi post marketing correlati a una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (p.es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme a medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nelle donne e negli anziani). Uso non corretto, potenziale abuso o dipendenza Sono stati segnalati casi di uso non corretto, potenziale abuso o dipendenza. È necessario fare attenzione in pazienti con storia di abuso di sostanze e in questi casi il paziente deve essere monitorato per la possibile insorgenza di sintomi di abuso di uso non corretto di pregabalin, abuso o dipendenza (sono stati segnalati casi di sviluppo di tolleranza, aumento della dose, comportamento di ricerca compulsiva del farmaco). Encefalopatia Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono far precipitare un’encefalopatia.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nella urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’uomo (< 2% di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche. Studi in vivo e analisi di farmacocinetica sulla popolazione Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin. Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza lo steady-state farmacocinetico di queste sostanze. Medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale (SNC) Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. In studi clinici controllati, dosi orali multiple di pregabalin somministrato con ossicodone, lorazepam o etanolo non hanno avuto effetti clinicamente importanti sulla respirazione. Durante la fase di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria e coma in pazienti in trattamento con pregabalin ed altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria causate dall’ossicodone. Interazioni e anziani Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmacodinamica negli anziani volontari. Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/ contraccezione negli uomini e nelle donne Poiché non è ancora conosciuto il rischio potenziale nell’uomo, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace. Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di pregabalin in donne in gravidanza. Studi condotti sull’animale hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo. Pregabalin HCS non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Allattamento Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L'effetto del pregabalin su neonati/lattanti è sconosciuto. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con pregabalin tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti del pregabalin sulla fertilità femminile. In uno studio clinico per valutare l’effetto del pregabalin sulla motilità dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti ad una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma. Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato delle reazioni avverse nella riproduzione. Lo studio di fertilità nei maschi di ratto ha dimostrato reazioni avverse nella riproduzione e nello sviluppo. La rilevanza clinica di queste patologie è sconosciuta (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pregabalin HCS può avere un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare e usare macchinari. Pregabalin HCS può causare capogiri e sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiri e sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensità lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12 % per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5 % per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiri e sonnolenza. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella 2 sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore del placebo ed in più di un paziente e sono classificate per classe sistemica-organica e per frequenza (molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di medicinali concomitanti. Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale, l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni del SNC e della sonnolenza in particolare, è aumentata (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni segnalate durante la fase di sorveglianza post-marketing sono incluse in corsivo nella lista sottostante. Tabella 2. Pregabalin Reazioni avverse da farmaco Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse da farmaci Infezioni ed infestazioni Comune Rinofaringite Disturbi del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Raro Angioedema, reazione allergica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento dell’appetito Non comune Anoressia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Comune Euforia, confusione, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione della libido. Non comune Allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, agitazione, depressione, umore depresso, innalzamento del tono dell’umore, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà nel trovare le parole, sogni alterati, aumento della libido, anorgasmia, apatia. Raro Disinibizione Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiri, sonnolenza, cefalea Comune Atassia, coordinazione alterata, tremori, disartria, amnesia, perdita della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, disturbi dell’equilibrio, letargia. Non comune Sincope, stupore, mioclono, perdita di conoscenza, iperattività psicomotoria, discinesia, capogiri posturali, tremore, nistagmo, disturbi cognitivi, compromissione mentale, disturbo della parola, iporiflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere. Raro Convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia Patologie dell’occhio Comune Offuscamento della vista, diplopia Non comune Perdita della visione periferica, disturbi della vista, gonfiore oculare, disturbi del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, aumento dell

lacrimazione, irritazione oculare Raro Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterata percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, disturbi visivi luminosi Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune Vertigini Non comune Iperacusia Patologie cardiache Non comune Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia. Raro Prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale Patologie vascolari Non comune Ipotensione, ipertensione, vampate di calore, arrossamento, sensazione di freddo a livello periferico Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russare, secchezza nasale Raro Edema polmonare, senso di costrizione alla gola Patologie gastrointestinali Comune Vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione addominale, secchezza della bocca Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivare, ipoestesia orale Raro Ascite, pancreatite, gonfiore della lingua, disfagia Patologie epatobiliari Non comune Raro Molto raro Enzimi del fegato elevati* Ittero Insufficienza epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Rash papulare, orticaria, iperidrosi, prurito Raro Sindrome di Stevens-Johnson, sudori freddi Patologie dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore lombare, spasmi del tratto cervicale Non comune Gonfiore delle articolazioni, mialgia, contrazioni muscolari, dolore agli arti, dolore al collo, rigidità muscolare Raro Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune Incontinenza urinaria, disuri

Raro Insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile Non comune Disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore al seno. Raro Amenorrea, secrezione mammaria, ingrossamento del seno, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema periferico, edema, anomalie dell’andatura, cadute, sensazione di stato di ebbrezza, sentirsi strani, spossatezza. Non comune Edema generalizzato, edema facciale, costrizione del torace, dolore, piressia, sete, brividi, astenia. Esami diagnostici Comune Aumento di peso. Non comune creatinfosfochinasi ematica aumentata, glucosio ematico aumentato, conta delle piastrine diminuite, creatinina ematica aumentata, potassio ematico diminuito, riduzione di peso. Raro Riduzione del numero dei globuli bianchi * Aumento della alanina amino transferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST). Dopo l'interruzione del trattamento con pregabalin a breve e a lungo termine, sono stati osservati in alcuni pazienti i sintomi di astinenza. Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, dolore, iperidrosi e vertigini, suggestive di dipendenza fisica. Il paziente deve essere informato di questa condizione all'inizio del trattamento. Per quanto concerne la sospensione del trattamento a lungo termine con pregabalin, dati suggeriscono che l'incidenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-correlati. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di pregabalin è stato osservato in tre studi pediatrici in pazienti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di sicurezza ed efficacia (12 settimane in pazienti con crisi epilettiche parziali, n= 295; studio di farmacocinetica e tollerabilità, n = 65; e 1 anno di studio aperto in conseguenza di uno studio di sicurezza, n = 54) era simile a quello osservato negli studi condotti sui pazienti adulti di pazienti con epilessia. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 12 settimane in trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, appetito aumentato, peso aumentato e nasofaringite (vedere paragrafi4.2, 5.1 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Durante la fase di sorveglianza post-marketing, le reazioni avverse più comunemente osservate quando pregabalin è stato assunto a dosi superiori a quelle raccomandate hanno incluso sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza. Sono state segnalate anche crisi epilettiche. In rare occasioni, sono stati riportati casi di coma.

Trattamento Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, altri antiepilettici; codice ATC: N03AX16. Il principio attivo pregabalin, è un analogo dell’acido gamma-aminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico]. Meccanismo d’azione Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale. Efficacia clinica e sicurezza Dolore neuropatico L'efficacia è stata dimostrata in studi sulla neuropatia diabetica, la nevralgia post-erpetica e le lesioni del midollo spinale. L'efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico. Pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati fino a 13 settimane, nei quali è stato somministrato 2 volte al giorno (BID) per un periodo fino a 13 settimane e 3 volte al giorno (TID) per un periodo fino a 8 settimane. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID e TID sono stati simili. Negli studi clinici fino a 12 settimane per il dolore neuropatico sia periferico che centrale, è stata osservata una riduzione del dolore dopo1 settimana di trattamento e tale riduzione si è mantenuta per tutta la durata del trattamento. Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico il 35% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 18% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Per i pazienti che non hanno riportato sonnolenza, questo miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Per i pazienti che hanno riportato sonnolenza le percentuali di risposta sono state del 48% su pregabalin e del 16% con placebo. Nello studio clinico controllato sul dolore neuropatico centrale il 22% dei pazienti trattati con Pregabalin ed il 7% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Epilessia Trattamento aggiuntivo Pregabalin è stato studiato in 3 trials clinici controllati della durata di 12 settimane, sia con due (BID) che con tre (TID) somministrazioni giornaliere. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID o TID sono stati simili. È stata osservata una riduzione nella frequenza degli attacchi epilettici entro una settimana di trattamento. Popolazione pediatrica Non sono state stabilite l’efficacia e la sicurezza di pregabalin come trattamento aggiuntivo per l'epilessia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti. Gli eventi avversi osservati in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, che ha arruolato pazienti dai 3 mesi ai 16 anni di età (n = 65) con crisi epilettiche parziali, sono stati simili a quelli osservati negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo di 12 settimane su 295 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 16 anni eseguito per valutare l’efficacia e la sicurezza di pregabalin come terapia aggiuntiva per il trattamento di crisi epilettiche parzial

di uno studio di sicurezza in aperto di 1 anno su 54 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che gli eventi avversi di piressia e di infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati osservati più frequentemente che negli studi sugli adulti in pazienti con epilessia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2 ). Nello studio di 12 settimane, controllato con placebo pazienti pediatrici sono stati assegnatia pregabalin 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. La percentuale dei soggetti con una riduzione di almeno il 50% dell’insorgenza di attacchi epilettici parziali, in confronto alla baseline è stato del 40,6% dei soggetti trattati con pregabalin 10 mg/kg/die (p=0,0068 versus placebo), del 29,1% dei soggetti trattati con pregabalin 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 versus placebo), e del 22,6% di quelli che hanno ricevuto il placebo. Monoterapia (pazienti di nuova diagnosi) Pregabalin è stato studiato in 1 trial clinico controllato della durata di 56 settimane con somministrazioni BID. Pregabalin non ha mostrato non-inferiorità alla lamotrigina, considerato come endpoint un periodo di 6 mesi senza attacchi epilettici. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati similmente sicuri e ben tollerati. Disturbo d’Ansia Generalizzata Pregabalin è stato studiato in 6 trials clinici controllati della durata di 4-6 settimane, in uno studio su soggetti anziani della durata di 8 settimane e in uno studio a lungo termine, con una fase di 6 mesi in doppio cieco, sulla prevenzione delle ricadute. Entro una settimana di trattamento è stata osservata un’attenuazione dei sintomi del Disturbo d’Ansia Generalizzata della Scala di Hamilton per l’Ansia (HAM-A). Negli studi clinici controllati (durata 4-8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin e il 38% di quelli del gruppo placebo hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio totale della scala HAM-A dal basale alla fine dello studio. Nei trials controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. In oltre 3600 pazienti arruolati negli studi clinici controllati è stato effettuato un test oftalmologico (incluso il test dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame fondoscopico con pupilla dilatata). In questi pazienti, l’acuità visiva si è ridotta del 6,5% nei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 4,8% di quelli trattati con placebo. Alterazioni del campo visivo sono state rilevate nel 12,4% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. Alterazioni all’esame fondoscopico sono state osservate nell’1,7% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 2,1% di quelli trattati con placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di pregabalin allo steady-state è simile nei volontari sani, nei pazienti epilettici in trattamento con medicinali antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico. Assorbimento Pregabalin viene rapidamente assorbito quando somministrato a digiuno, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione di una dose singola o di dosi multiple. La biodisponibilità orale di pregabalin è ≥ al 90% ed è indipendente dalla dose. A seguito di somministrazioni ripetute, lo steady-state viene raggiunto entro 24-48 ore. Il tasso di assorbimento di pregabalin diminuisce quando viene somministrato insieme al cibo, con una riduzione della Cmax di circa il 25-30 % e un ritardo nel tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin con il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento di pregabalin. Distribuzione Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98 % della radioattività riscontrata nelle urine era presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale metabolita del pregabalin riscontrato nelle urine, corrisponde allo 0,9 % della dose. Negli studi preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in R-enantiomero. Eliminazione Pregabalin viene eliminato dalla circolazione principalmente attraverso escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e la clearance renale sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromissione renale). In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Linearità / non linearità La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica fra i soggetti è bassa (< 20%). La farmacocinetica a seguito di dosi multiple è prevedibile dai dati in dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Sesso Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Compromissione renale La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50 %). Poiché l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con compromissione renale è necessaria una riduzione della dose e, dopo una seduta di emodialisi, è necessaria la somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, in pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die. Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica era simile in tutte le fasce d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose. I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in ciascuna fascia d’età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥30 kg. L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3 o 4 ore in pazienti pediatrici fino a 6 anni di età, e da 4 a 6 ore in pazienti pediatrici di 7 anni di età e più grandi.

L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume apparente di distribuzione di pregabalin per via orale e queste correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti. La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Anziani La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin, somministrato per via orale, è in linea con le riduzioni della clearance della creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della funzionalità renale correlata all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Madri che allattano al seno La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg somministrato ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica del pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno con concentrazioni medie allo stato stazionario pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (supponendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) di donne che hanno ricevuto 300 mg/giorno o la dose massima di 600 mg/giorno sarebbe 0,31 o 0,62 mg/kg/giorno, rispettivamente. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose materna totale giornaliera in termini di mg/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza nell’animale, pregabalin è stato ben tollerato alle dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia, sono stati osservati effetti sul Sistema Nervoso Centrale, inclusi ipoattività, iperattività e atassia. Nel ratto albino anziano è stato comunemente osservato un aumento di incidenza dell’atrofia retinica a seguito dell’esposizione a lungo termine al pregabalin con un’esposizione ≥ 5 volte l’esposizione media nell’uomo, alle massime dosi cliniche raccomandate. Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nel topo, nel ratto o nel coniglio. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalin ha indotto tossicità nello sviluppo della prole dei ratti ad un’esposizione > 2 volte l’esposizione umana massima raccomandata. Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto, sono stati osservati solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi negli organi riproduttivi e nei parametri dello sperma dei maschi di ratto sono reversibili e si verificano solo a una esposizione al di sopra di quella terapeutica oppure sono associati ad un processo degenerativo spontaneo dell’organo riproduttivo del maschio del ratto. Tuttavia gli effetti sono considerati minori o comunque non di rilevanza clinica. Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro ed in vivo. Sono stati condotti studi di carcinogenesi a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non è stata osservata formazione di tumori nei ratti esposti a dosi fino a 24 volte superiori l’esposizione media nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un aumento di incidenza dei tumori con esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato osservato un aumento di incidenza di emangiosarcoma con esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotto da pregabalin nei topi causa alterazioni piastriniche e un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nei ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici limitati a breve e a lungo termine. Non vi è evidenza per suggerire un rischio associato nell’uomo.

Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. Alle esposizioni terapeutiche, si sono evidenziati segni clinici a carico del Sistema Nervoso Centrale di iperattività e bruxismo e alcuni cambiamenti nella crescita (blocco transitorio dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo riproduttivo a dosi 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani, 1-2 settimane dopo un’esposizione 2 volte maggiore l’esposizione terapeutica umana. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non è stato più osservato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: Amido di mais pregelatinizzato Talco (E553b) Involucro della capsula: 25 mg capsule rigide Titanio diossido (E171) Gelatina (E441) Inchiostro nero (gommalacca (E904), ferro ossido nero (E172), Glicole propilenico (E1520)) 50 mg, 75 mg capsule rigide Titanio diossido (E171) Gelatina (E441) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro nero (gommalacca (E904), ferro ossido nero (E172), Glicole propilenico (E1520)) 100 mg capsule rigide Titanio diossido (E171) Gelatina (E441) Ferro ossido rosso (E172) Stampa inchiostro bianco (gommalacca (E904), glicole propilenico (E1520), potassio idrossido (E525), titanio diossido (E171)) 150 mg capsule rigide Titanio diossido (E171) Gelatina (E441) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro nero (gommalacca (E904), ferro ossido nero (E172), Glicole propilenico (E1520)) 200 mg, 225 mg capsule rigide Titanio diossido (E171) Gelatina (E441) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172) Inchiostro nero (gommalacca (E904), ferro ossido nero (E172), glicole propilenico (E1520)) 300 mg capsule rigide Titanio diossido (E171) Gelatina (E441) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido nero (E172) Inchiostro bianco (gommalacca (E904), Glicole propilenico (E1520), potassio idrossido (E525), titanio diossido (E171))

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PVDC/AL): astuccio con 14, 56 o 84 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

HCS bvba, H Kennisstraat 53, B 2650 Edegem, Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24/06/2016 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo