PREGABALIN ZENTIVA

1. Denominazione del medicinale

Pregabalin Zentiva 25 mg capsule rigide Pregabalin Zentiva 50 mg capsule rigide Pregabalin Zentiva 75 mg capsule rigide Pregabalin Zentiva 100 mg capsule rigide Pregabalin Zentiva 150 mg capsule rigide Pregabalin Zentiva 200 mg capsule rigide Pregabalin Zentiva 225 mg capsule rigide Pregabalin Zentiva 300 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Pregabalin Zentiva 25 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 25 mg di pregabalin. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene anche 47.57 mg di lattosiomonoidrato. Pregabalin Zentiva 50 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 50 mg di pregabalin. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene anche 5 mg di lattosio monoidrato. Pregabalin Zentiva 75 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 75 mg di pregabalin. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene anche 7,5 mg di lattosio monoidrato. Pregabalin Zentiva 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 100 mg di pregabalin. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene anche 10 mg di lattosio monoidrato. Pregabalin Zentiva 150 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 150 mg di pregabalin. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene anche 15 mg di lattosio monoidrato. Pregabalin Zentiva 200 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 200 mg di pregabalin.

Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene anche 20 mg di lattosio monoidrato. Pregabalin Zentiva 225 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 225 mg di pregabalin. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene anche 22,5 mg di lattosio monoidrato. Pregabalin Zentiva 300 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 300 mg di pregabalin. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene anche 30 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Pregabalin Zentiva 25 mg capsule rigide Testa grigio chiaro e corpo grigio chiaro; lunghezza 15,9 mm circa, capsula di gelatina dura con impresso "25", contenente polvere quasi bianca. Pregabalin Zentiva 50 mg capsule rigide Testa grigio chiaro e corpo grigio chiaro; lunghezza circa 14,3 mm, capsula di gelatina dura con impresso "50", contenente polvere quasi bianca. Pregabalin Zentiva 75 mg capsule rigide Testa rossa e corpo grigio chiaro; lunghezza circa 14,3 mm, capsula di gelatina dura con impresso "75", contenente polvere quasi bianca. Pregabalin Zentiva 100 mg capsule rigide Testa rossa e corpo rosso; lunghezza circa 15,9 mm, capsula di gelatina dura con impresso "100", contenente polvere quasi bianca. Pregabalin Zentiva 150 mg capsule rigide Testa grigio chiaro e corpo grigio chiaro; lunghezza circa 18,0 mm, capsula di gelatina dura con impresso "150", contenente polvere quasi bianca. Pregabalin Zentiva 200 mg capsule rigide Testa color carne opaco e corpo color carne opaco; lunghezza circa 19,4 mm, capsula di gelatina dura con impresso "200", contenente polvere quasi bianca.

Pregabalin Zentiva 225 mg capsule rigide Testa color carne opaco e corpo grigio chiaro; lunghezza circa 19,4 mm, capsula di gelatina dura con impresso "225", contenente polvere quasi bianca. Pregabalin Zentiva 300 mg capsule rigide Testa rossa e corpo grigio chiaro; lunghezza circa 21,7 mm, capsula di gelatina dura con impresso "300", contenente polvere quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dolore neuropatico Pregabalin Zentiva è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti. Epilessia Pregabalin Zentiva è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi epilettiche parziali in presenza o in assenza di secondaria generalizzazione. Disturbo d’Ansia Generalizzata Pregabalin Zentiva è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose varia da 150 a 600 mg al giorno, suddivisa in due o tre somministrazioni. Dolore neuropatico Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno dopo un intervallo da 3 a 7 giorni e, se necessario, può essere aumentata ad una dose massima di 600 mg al giorno dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni. Epilessia Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana. Disturbo d’Ansia Generalizzata La dose è 150-600 mg al giorno da somministrare suddivisa in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente. Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana.

Sospensione del trattamento con pregabalin In accordo alla pratica clinica corrente, se il trattamento con pregabalin deve essere sospeso, indipendentemente dall’indicazione, si raccomanda di effettuare la sospensione del trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Compromissione renale Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 1 applicando la seguente formula: Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti ad emodialisi, il dosaggio giornaliero di pregabalin deve essere corretto in base alla funzionalità renale. In aggiunta alla dose giornaliera, un’ulteriore dose di pregabalin deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella 1). Tabella 1. Aggiustamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min) Dose totale giornaliera di pregabalin * Regime posologico Dose iniziale (mg/die) Dose massima (mg/die) ≥ 60 150 600 BID o TID ≥ 30 - < 60 75 300 BID o TID ≥ 15 - < 30 25 – 50 150 Una volta al giorno o BID < 15 25 75 Una volta al giorno Dose supplementare a seguito di emodialisi (mg) 25 100 Dose singola + TID = Tre somministrazioni BID = Due somministrazioni * La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa come indicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg + La dose supplementare è una singole dose aggiuntiva Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di pregabalin nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12-17 anni) non è ancora stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica. Anziani Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Pregabalin Zentiva può essere assunto con o senza cibo. Pregabalin Zentiva è solo per uso orale. [ ] donne) pazienti le per 0,85 x ( mol/l) ( sierica creatinina (kg) p x (anni) età - 140 23 , 1 (ml/min) CLcr         × = µ es

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Pazienti diabetici In accordo con la pratica clinica corrente, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti. Reazioni di ipersensibilità Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori. Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione al trattamento con pregabalin sono state raramente segnalate severe reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono risultare pericolose per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, pregabalin deve essere sospeso immediatamente, prendendo in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno). Capogiri, sonnolenza, perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale Il trattamento con pregabalin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare, nei pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Sono stati inoltre segnalati casi di perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale. Effetti relativi alla vista Nei trials controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1). Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, offuscamento della vista o altre alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase successiva alla commercializzazione del medicinale. La sospensione del trattamento con pregabalin può portare ad una risoluzione o ad un miglioramento di questi sintomi visivi . Insufficienza renale Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile.

Sospensione del trattamento con altri medicinali antiepilettici concomitanti Non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo degli attacchi epilettici mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa sospendere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici e mantenere la monoterapia con pregabalin. Insufficienza cardiaca congestizia Durante la fase successiva alla commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il dolore neuropatico. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. La sospensione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione. Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata. Ciò può essere attribuito ad un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (p.es. agenti anti-spastici) necessari per questa patologia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto in questa patologia. Depressione respiratoria Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. I pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di depressivi del SNC e gli anziani possono essere a maggior rischio di manifestare questa grave reazione avversa. In questi pazienti possono essere necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2). Ideazione e comportamento suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con pregabalin nella fase di commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Uno studio epidemiologico che utilizzava un disegno di studio autocontrollato (di confronto dei periodi di trattamento con i periodi di non trattamento in uno stesso individuo) ha mostrato evidenza di un aumento del rischio di nuova insorgenza di comportamenti suicidari e morte per suicidio nei pazienti trattati con pregabalin. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e un appropriato trattamento deve essere preso in considerazione. In caso di ideazione e comportamento suicidari deve essere preso in considerazione di sospendere il trattamento con pregabalin. Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore Sono stati riportati eventi correlati ad una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (p.es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme ai medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nelle donne e nei soggetti anziani).

Uso concomitante con oppioidi A causa del rischio di depressione del SNC, si consiglia cautela nel prescrivere pregabalin in concomitanza con oppioidi (vedere paragrafo 4.5). In uno studio caso-controllo condotto su consumatori di oppiodi, nei pazienti che assumevano pregabalin in concomitanza con un oppioide era presente un rischio aumentato di decesso correlato agli oppioidi, rispetto all’uso di soli oppioidi (odds ratio corretto [aOR], 1,68 [IC al 95%, 1,19-2,36]). Questo rischio aumentato è stato osservato a basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1.52 [95% CI, 1.04 – 2.22]) ed era presente un trend per un rischio maggiore a dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2.51 [95% CI 1.24 – 5.06]). Uso improprio, abuso potenziale, o dipendenza Pregabalin può causare dipendenza da farmaci, che può verificarsi a dosi terapeutiche.Sono stati segnalati casi di abuso e di uso improprio I pazienti con storia di abuso di sostanze possono essere a più alto rischio di uso improprio, abuso e dipendenza da pregabalin, pertanto pregabalin deve essere usato con cautela in tali pazienti. Prima di prescrivere pregabalin, deve essere valutato attentamente il rischio per il paziente di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti trattati con pregabalin devono essere monitorati per la possibile insorgenza di segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamento di ricerca compulsiva del farmaco). Sintomi da sospensione A seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati segnalati i seguenti eventi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, idea suicida, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiri. Il verificarsi di sintomi da astinenza dopo l’interruzione di pregabalin può indicare dipendenza da farmaco (vedere paragrafo 4.8).I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento. Se pregabalin deve essere interrotto, si raccomanda di farlo gradualmente nell’arco di almeno 1 settimana indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi convulsive di tipo grande male. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose. Encefalopatia Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono far precipitare un’encefalopatia. Donne in età fertile/Contraccezione L’uso di Pregabalin Zentiva nel primo trimestre di gravidanza può causare malformazioni congenite maggiori nel nascituro. Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6). Intolleranza al lattosio Pregabalin Zentiva contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nella urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’uomo (< 2% di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche. Studi in vivo e analisi farmacocinetica sulla popolazione Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin. Contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo steady-state. Prodotti medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e decessi in pazienti in trattamento con pregabalin e oppioidi e/o altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e della funzione motoria grossolana causate dall’ossicodone. Interazioni nei pazienti anziani Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmacodinamica in volontari sani anziani. Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Donne in età fertile/ Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Studi condotti sull’animale hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedere paragrafo 5.2). Pregabalin può attraversare la placenta umana. Malformazioni congenite maggiori I dati di uno studio osservazionale nei Paesi nordici su oltre 2.700 gravidanze esposte a pregabalin nel primo trimestre hanno mostrato una più alta prevalenza di malformazioni congenite maggiori (MCM) tra la popolazione pediatrica (bambini vivi o nati morti) esposta a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9% vs 4,1%). Il rischio di MCM nella popolazione pediatrica esposta a pregabalin nel primo trimestre è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95%: 1,14 (0,96 − 1,35)), e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01 − 1,65)) o a duloxetina (1,39 (1,07 − 1,82)).

Le analisi su malformazioni specifiche hanno mostrato rischi maggiori di malformazioni del sistema nervoso, oculari, schisi oro-facciali, malformazioni urinarie e malformazioni genitali, ma i numeri erano piccoli e le stime imprecise. Pregabalin non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Allattamento Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di pregabalin su neonati/lattanti è sconosciuto. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pregabalin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti del pregabalin sulla fertilità femminile. In uno studio clinico per valutare l’effetto del pregabalin sulla motilità dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti ad una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma. Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato effetti avversi sulla riproduzione. Lo studio di fertilità nei maschi di ratto ha dimostrato effetti avversi sulla riproduzione e sullo sviluppo. La rilevanza clinica di questi dati è sconosciuta. (vedere paragrafo 5.3)

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pregabalin può avere un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare e usare macchinari. Pregabalin può causare capogiri e sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.

4.8 Effetti indesiderati

Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiri e sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensità lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12 % per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5 % per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiri e sonnolenza. Nella tabella 2 sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore del placebo ed in più di un paziente e sono classificate per classe sistemica organica e per frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di medicinali concomitanti. Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni del SNC e della sonnolenza in particolare, è aumentata (vedere paragrafo 4.4).

Altre reazioni segnalate durante la fase successiva alla commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante. Tabella 2: Reazioni avverse da pregabalin Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Nasofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Raro Angioedema, reazione allergica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Aumento dell’appetito Non comune Anoressia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici Comune Euforia, confusione, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione della libido Non comune Allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, agitazione, depressione, umore depresso, innalzamento del tono dell’umore, aggressività, sbalzi d’umore, depersonalizzazione, difficoltà nel trovare le parole, sogni anormali, aumento della libido, anorgasmia, apatia Raro Disinibizione, comportamento suicidario, ideazione suicidaria Non nota Dipendenza da farmaco Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiri, sonnolenza, cefalea Comune Atassia, coordinazione alterata, tremori, disartria, amnesia, compromissione della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, disturbi dell’equilibrio, letargia Non comune Sincope, stupor, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, capogiri posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, compromissione mentale, alterazioni del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere Raro Convulsioni, parosmia,ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo Patologie dell’occhio Comune Offuscamento della vista, diplopia Non comune Perdita della visione periferica, disturbi della vista, gonfiore oculare, disturbi del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare Raro Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterata percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, luminosità visiva Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune Vertigini Non comune Iperacusi

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie cardiache Non comune Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia Raro Prolungamento dell’intervallo QT , tachicardia sinusale, aritmia sinusale Patologie vascolari Non comune Ipotensione, ipertensione, vampate di calore, rossore (flushing), sensazione di freddo a livello periferico Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russare, secchezza nasale Raro Edema polmonare, senso di costrizione alla gola Non noto Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Comune Vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione addominale, secchezza della bocca Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivare, ipoestesia orale Raro Ascite, pancreatite, gonfiore della lingua,disfagia Patologie epatobiliari Non comune Enzimi del fegato elevati* Raro Ittero Molto raro Insufficienza epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Rash papulare, orticaria, iperidrosi, prurito Raro Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di StevensJohnson, sudori freddi Patologie dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi del tratto cervicale Non comune Gonfiore della articolazioni, mialgia, contrazioni muscolari, dolore al collo rigidità muscolare Raro Rabdomiolisi, Patologie renali e urinarie Non comune Incontinenza urinaria, disuria Raro Insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile Non comune Disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore al seno Raro Amenorrea, secrezione mammaria, ingrandimento del seno, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema periferico, edema, anomalie dell’andatura, cadute, sensazione di ubriachezza, sentirsi strani, affaticamento Non comune Edema generalizzato, edema facciale costrizione del torace, dolore, piressia, sete, brividi, astenia Esami diagnostici Comune Aumento di peso Non comune Aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della glicemia, riduzione della conta piastrinica, aumento della creatinina ematica, riduzione della potassiemia, riduzione di peso Raro Riduzione del numero dei globuli bianch

13 * Aumento della alanina amino transferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST). A seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, idea suicida, dolore, iperidrosi e capogiri Questi sintomi possono indicare una dipendenza da farmaco. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di pregabalin osservato in cinque studi pediatrici in pazienti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di sicurezza ed efficacia di 12 settimane in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; studio di sicurezza ed efficacia di 14 giorni in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; studio di farmacococinetica e tollerabilità, n=65 e due studi di estensione in aperto di 1 anno per la sicurezza, n=54 e n=431) era simile a quello osservato negli studi sugli adulti di pazienti con epilessia. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 12 settimane con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, appetito aumentato, peso aumentato e nasofaringite. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 14 giorni con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, infezione delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Durante la fase successiva alla commercializzazione del medicinale, le reazioni avverse più comunemente osservate quando pregabalin è stato assunto a dosi superiori a quelle raccomandate hanno incluso sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza. Sono state riportate anche crisi convulsive. In rare occasioni, sono stati riportati casi di coma. Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, altri analgesici e antipiretici codice ATC: N02BF02 Il principio attivo, pregabalin, è un analogo [(S)-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico] dell’acido gamma-aminobutirrico. Meccanismo d’azione Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale.

Efficacia e sicurezza clinica Dolore neuropatico L’efficacia è stata dimostrata in studi sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia post-erpetica e sulle 12 lesioni del midollo spinale. L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico. Pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati, nei quali è stato somministrato 2 volte al giorno (BID) per un periodo fino a 13 settimane e 3 volte al giorno (TID) per un periodo fino a 8 settimane. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID e TID sono stati simili. Negli studi clinici fino a 12 settimane su entrambi, dolore neuropatico periferico e centrale, è stata osservata una riduzione del dolore dopo una settimana di trattamento e tale riduzione si zione si ralper tutta la durata del trattamento. Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico il 35% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 18% di quelli in trattamento con placebo ha riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Nei pazienti che non hanno riportato sonnolenza, questo miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli in trattamento con placebo. La percentuale di risposta per i pazienti che hanno riportato sonnolenza è stata del 48 % per i pazienti trattati con pregabalin e del16% per quelli trattati con placebo. Nello studio clinico controllato sul dolore neuropatico centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 7% di quelli che assumevano placebo hanno riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Epilessia Trattamento aggiuntivo Pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane sia con somministrazione BID che TID. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi di somministrazione BID o TID sono stati simili. È stata osservata una riduzione nella frequenza degli attacchi epilettici entro una settimana di trattamento. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di pregabalin come trattamento aggiuntivo per l’epilessia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Gli eventi avversi osservati in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità nel quale sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi epilettiche parziali erano simili a quelli osservati negli adulti. I risultati di uno studio studio controllato con placebo di 12 settimane di 295 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo di 14 giorni di 175 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni eseguiti per valutare l’efficacia e la sicurezza di pregabalin come terapia aggiuntiva per il trattamento di crisi epilettiche parziali e di due di sicurezza in aperto di 1 anno, condotti rispettivamente in 54 e 431 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 16 anni, con epilessia, indicano che gli eventi avversi di piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli studi condotti negli adulti in pazienti con epilessia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Nello studio di 12 settimane, controllato con placebo pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 16 anni) sono stati assegnati a pregabalin 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. La percentuale dei soggetti con una riduzione di almeno il 50% dell’insorgenza di attacchi epilettici parziali, in confronto alla baseline è stato del 40,6% dei soggetti trattati con pregabalin 10 mg/kg/die (p=0,0068 versus placebo), del 29,1% dei soggetti trattati con pregabalin 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 versus placebo), e del 22,6% di quelli che hanno ricevuto il placebo. Nello studio di 14 giorni controllato con placebo, pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) sono stati assegnati a pregabalin 7 mg/kg/die, pregabalin 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza degli attacchi epilettici mediana in 24 ore al basale e alla visita finale è stata di 4,7 e 3,8 pe

15 pregabalin 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo, rispettivamente. Pregabalin 14 mg/kg/die ha significativamente ridotto la frequenza trasformata logaritmicamente degli attacchi epilettici parziali rispetto al placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/die non ha mostrato alcun miglioramento rispetto al placebo. In uno studio di 12 settimane controllato con placebo in soggetti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), a 219 soggetti (di età compresa tra 5 e 65 anni, di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) pregabalin 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die), 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo, come terapia aggiuntiva. La percentuale di soggetti con una riduzione di almeno il 50% della frequenza di crisi PGTC è stata rispettivamente del 41,3%, 38,9% e 41,7% per pregabalin 5 mg/kg/die, pregabalin 10 mg/kg/die e placebo. Monoterapia (Pazienti di nuova diagnosi) Pregabalin è stato studiato in 1 studio clinico controllato della durata di 56 settimane con somministrazione BID. Pregabalin non ha mostrato non-inferiorità alla lamotrigina considerato come endpoint un periodo di 6 mesi senza crisi epilettiche. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati similmente sicuri e ben tollerati. Disturbo d’Ansia Generalizzata Pregabalin è stato studiato in 6 trials clinici controllati della durata di 4-6 settimane, in uno studio su soggetti anziani della durata di 8 settimane ed in uno studio a lungo termine, con una fase di 6 mesi in doppio cieco, sulla prevenzione delle ricadute. Entro una settimana di trattamento è stata osservata un’attenuazione dei sintomi del Disturbo d’Ansia Generalizzata della Scala di Hamilton per l’Ansia (HAM-A). Negli studi clinici controllati (durata 4-8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 38% di quelli del gruppo placebo hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio totale della scala HAM-A dal basale alla fine dello studio. In studi controllati, una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati placebo ha segnalato offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. In oltre 3600 pazienti arruolati negli studi clinici controllati è stato effettuato un test oftalmologico (incluso il test dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame fondoscopico con pupilla dilatata). In questi pazienti, l’acuità visiva si è ridotta nel 6,5% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 4,8% di quelli trattati con placebo. Alterazioni del campo visivo sono state rilevate nel 12,4% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. Alterazioni all’esame fondoscopico sono state osservate nell’1,7% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 2,1% di quelli trattati con placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di pregabalin allo steady-state è simile nei volontari sani, nei pazienti epilettici in trattamento con medicinali antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico. Assorbimento Pregabalin viene rapidamente assorbito quando somministrato a digiuno, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione di una dose singola o di dosi multiple. La biodisponibilità orale di pregabalin è ≥ 90% ed è indipendente dalla dose. A seguito di somministrazioni ripetute, lo steady-state viene raggiunto entro 24-48 ore. Il tasso di assorbimento di pregabalin diminuisce quando viene somministrato insieme al cibo, con una riduzione della Cmax di circa il 25-30 % ed un ritardo nel tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin con il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento di pregabalin.

Distribuzione Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98% della radioattività riscontrata nelle urine era presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale metabolita del pregabalin riscontrato nelle urine, corrisponde allo 0,9 % della dose. Negli studi preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in R-enantiomero. Eliminazione Pregabalin viene eliminato dalla circolazione principalmente attraverso escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plsmatica e la clearance renale sono direttamente proporzionali alla clerance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromissione renale). In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Linearità / non linearità La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica fra i soggetti è bassa (<20%). La farmacocinetica a seguito di dosi multiple è prevedibile dai dati in dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Sesso Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Compromissione renale La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50%). Poiché l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con compromissione renale è necessaria una riduzione della dose e dopo una seduta di emodiliasi è necessaria la somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die.

Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco era simile in tutte le fasce d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose. I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in ciascuna fascia d’età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥30 kg. L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3-4 ore nei pazienti pediatrici fino ai 6 anni di età e di 4-6 ore in quelli di età pari e superiore ai 7 anni. L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume di distribuzione orale apparente di pregabalin e queste correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti. La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Anziani La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con le riduzioni della clearance della creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della funzionalità renale correlata all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1). Madri che allattano al seno La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno con concentrazioni medie allo stato stazionario pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (presupponendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) di donne trattate con 300 mg/die o con la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose giornaliera materna totale in termini di mg/kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza nell’animale, pregabalin è stato ben tollerato alle dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia, sono stati osservati effetti sul Sistema Nervoso Centrale inclusi ipoattività, iperattività e atassia. Nel ratto albino anziano è stato comunemente osservato un aumento di incidenza dell’atrofia retinica a seguito dell’esposizione a lungo termine al pregabalin con un’esposizione ≥5 volte l’esposizione media nell’uomo alle massime dosi cliniche raccomandate. Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nel topo, nel ratto o nel coniglio. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalin ha indotto tossicità nello sviluppo della prole nei ratti ad un’esposizione >2 volte l’esposizione umana massima raccomandata. Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto, sono stati osservati solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi negli organi riproduttivi e nei parametri dello sperma dei maschi di ratto sono reversibili e si verificano solo ad un

18 esposizione al di sopra di quella terapeutica oppure sono associati ad un processo degenerativo spontaneo dell’organo riproduttivo del maschio del ratto. Tuttavia gli effetti sono considerati minori o comunque non di rilevanza clinica. Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro ed in vivo. Sono stati condotti studi di carcinogenesi a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non è stata osservata formazione di tumori nei ratti esposti a dosi fino a 24 volte superiori l’esposizione media nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un aumento di incidenza dei tumori con esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato osservato un aumento di incidenza di emangiosarcoma con esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotta da pregabalin nei topi causa alterazioni piastriniche ed un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nei ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici a breve termine e dei limitati dati clinici lungo termine. Non vi è evidenza per suggerire un rischio associato nell’uomo. Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. Alle esposizioni terapeutiche, si sono evidenziati segni clinici a carico del Sistema Nervoso Centrale di iperattività e bruxismo ed alcuni cambiamenti nella crescita (riduzione transitoria dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo mestruale con 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani 1-2 settimane dopo un’esposizione >2 volte l’esposizione terapeutica umana. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non è stato più osservato.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: Lattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Talco Involucro della capsula Pregabalin Zentiva 25 mg, 50 mg, 150 mg capsule rigide Testa e corpo della capsula - Ferro ossido nero (E172) - Titanio diossido (E171) - Gelatina. Inchiostro da stampa - Gomma lacca - Ferro ossido nero (E172) - Glicole propilenico - Soluzione d’ammonio forte - Potassio idrossid

Pregabalin Zentiva 75 mg, 225 mg, 300 mg capsule rigide Testa della capsula - Ferro ossido rosso (E172) - Ferro ossido giallo (E172) - Titanio diossido (E171) - Gelatina Corpo della capsula - Ferro ossido nero (E172) - Titanio diossido (E171) - Gelatina Inchiostro da stampa - Gomma lacca - Ferro ossido nero (E172) - Glicole polietilenico - Soluzione d’ammonio forte - Potassio idrossido Pregabalin Zentiva 100 mg, 200 mg capsule rigide Testa e corpo della capsula - Ferro ossido rosso (E172) - Ferro ossido giallo (E172) - Titanio diossido (E171) - Gelatina Inchiostro da stampa - Gomma lacca - Ferro ossido nero (E172) - Glicole polietilenico - Soluzione d’ammonio forte - Potassio idrossido

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Pregabalin Zentiva 25 mg capsule rigide sono confezionati in blister alluminio / alluminio (OPA / alluminio / PVC / ALU) o PVC/PVDC/ALU come confezionamento primario. Pregabalin Zentiva 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg, 300 mg, capsule rigide sono confezionate in blister PVC/alu come confezionamento primario. Pregabalin Zentiva 25 mg, 50 mg è disponibile in confezione da 14, 21, 56, 84, 98 e 100 capsule rigide.

Pregabalin Zentiva 75 mg, 150 mg e 300 mg è disponibile in confezione da 14, 56, 84, 98, 100 e 112 capsule rigide. Pregabalin Zentiva 100 mg, 200 mg è disponibile in confezione da 21, 84, 98 e 100 capsule rigide. Pregabalin Zentiva 225 mg è disponibile in confezione da 14, 56, 98 e 100 capsule rigide È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Czech Republic

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pregabalin Zentiva 25 mg capsule rigide EU/1/15/1021/001 EU/1/15/1021/002 EU/1/15/1021/003 EU/1/15/1021/004 EU/1/15/1021/029 EU/1/15/1021/005 EU/1/15/1021/037 EU/1/15/1021/038 EU/1/15/1021/039 EU/1/15/1021/040 EU/1/15/1021/041 EU/1/15/1021/042 Pregabalin Zentiva 50 mg capsule rigide EU/1/15/1021/006 EU/1/15/1021/007 EU/1/15/1021/008 EU/1/15/1021/009 EU/1/15/1021/030 EU/1/15/1021/010 Pregabalin Zentiva 75 mg capsule rigide EU/1/15/1021/011 EU/1/15/1021/012 EU/1/15/1021/031 EU/1/15/1021/013 EU/1/15/1021/043 EU/1/15/1021/044

Pregabalin Zentiva 100 mg capsule rigide EU/1/15/1021/014 EU/1/15/1021/015 EU/1/15/1021/032 EU/1/15/1021/016 Pregabalin Zentiva 150 mg capsule rigide EU/1/15/1021/017 EU/1/15/1021/018 EU/1/15/1021/033 EU/1/15/1021/019 EU/1/15/1021/045 EU/1/15/1021/046 Pregabalin Zentiva 200 mg capsule rigide EU/1/15/1021/020 EU/1/15/1021/021 EU/1/15/1021/034 EU/1/15/1021/022 Pregabalin Zentiva 225 mg capsule rigide EU/1/15/1021/023 EU/1/15/1021/024 EU/1/15/1021/035 EU/1/15/1021/025 Pregabalin Zentiva 300 mg capsule rigide EU/1/15/1021/026 EU/1/15/1021/027 EU/1/15/1021/036 EU/1/15/1021/028 EU/1/15/1021/047 EU/1/15/1021/048

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 17 luglio 2015 Data dell’ultimo rinnovo: 20 maggio 2020

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo del (dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Czech Republic S.C. Zentiva, S.A. B-dul Theodor Pallady nr.50, sector 3, Bucharest, cod 032266 Romania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti Periodici di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di Gestione del Rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).