PRESDIUR

1. Denominazione del medicinale

Presdiur 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Presdiur 20 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Presdiur 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressarivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Presdiur 20 mg/25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 20 mg/12,5 mg compresse rivestite confilm:compresse rivestite confilmdabianche abiancastre,rotonde, biconvesse, con inciso su un lato della compressa il marchio C1; diametro della compressa: 9 mm. 20 mg/25 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film da bianche a biancastre, ovali, biconvesse, con inciso su un lato della compressa il marchio C2; dimensioni 12 mm x 6 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Presdiur 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg associazione fissa è indicato negli adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con olmesartan medoxomil da solo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Presdiurnondeve essere impiegatocome terapiainiziale,maè indicato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 20 mg di olmesartan medoxomil da solo. Presdiur è somministrato una volta al giorno con o senza cibo. Quandoclinicamente appropriato,puòessere consideratoil passaggiodirettodallamonoterapia con 20 mg di olmesartan medoxomil alla terapia con l’associazione fissa, tenendo in considerazione che l’effetto antipertensivodi olmesartanmedoxomil è massimodopo circa8 settimane dall’iniziodellaterapia(vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un aggiustamento della dose dei singoli componenti. L’associazione di 20mg olmesartanmedoxomil/12,5 mg idroclorotiazide può essere somministrato a quei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla terapia ottimale di olmesartan 20 mg da solo.

L’associazione di 20 mg olmesartan medoxomil/25 mg idroclorotiazide può essere somministrata in quei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da 20 mg olmesartan medoxomil/12,5 mg idroclorotiazide. Anziani (65 anni di età e oltre) Negli anziani è raccomandato lo stesso dosaggio in associazione che per gli adulti. Compromissione renale Quando Presdiur viene somministrato in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30  60 ml/min) è raccomandato il monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Presdiur è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica Presdiur deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4, 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Deve essere eseguitounattentomonitoraggiodellapressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione epatica che assumono diuretici e/o altri agenti antipertensivi. Non vi è esperienza sull’uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione epatica. Presdiur non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 5.2), colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezzae l’efficaciadi Presdiurnei bambinie negli adolescenti di etàinferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: La compressadeve essere deglutitaconunaquantitàsufficiente di liquido(peres.unbicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta alla stessa ora ogni giorno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad una qualunque sostanza derivata da sulfonamide (poiché idroclorotiazide è un medicinale derivato della sulfonamide). Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Ipokaliemia refrattaria, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica. Grave compromissione epatica, colestasi e patologie biliari ostruttive. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

L’usoconcomitante di Presdiurconmedicinali contenenti aliskirenè controindicatonei pazienti condiabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Deplezione del volume intravascolare Puòverificarsi ipotensionesintomatica,specialmente dopola prima dose, nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività de l sistemarenina-angiotensina-aldosterone (adesempiopazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicinali che influenzano questosistemaè statoassociatoad ipotensione acuta,azotemia,oliguriao,raramente,insufficienza renale acuta. Ipertensione renovascolare Esiste unaumentodel rischiodi ipotensione grave e insufficienza renale in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Compromissione renale e trapianto renale L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non deve essere usata in pazienti con grave compromissionerenale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamentoposologiconei pazienti concompromissione renaledalieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e < 60 ml/min). Tuttaviainalcuni pazienti l’associazione olmesartanmedoxomil/idroclorotiazidepuò essere somministrata con cautelaedè raccomandatoun periodicomonitoraggiodel potassiosierico,della creatinina e dei livelli di acido urico. L’azotemia associata a tiazidici diuretici può verificarsi nei pazienti con compromissione renale.Se si evidenziaunaprogressivacompromissione renale ,è necessariaunaattentarivalutazione della terapia, prendendo in considerazione una data di sospensione della terapia con diuretici. Non c’è esperienzanellasomministrazionedell’associazione di olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide nei pazienti che hanno subito di recente un trapianto di rene. Compromissione epatica Non c'è esperienza di utilizzo di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione epatica. Inoltre,lievi alterazionidei fluidie del bilancioidro-elettrolitico durante la terapia con tiazidici può portare ad un coma epatico nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva. Pertantosi deve prestare attenzione nei pazienti concompromissioneepaticada lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2). E’ controindicato l’uso dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide nei pazienti con compromissione epatica grave, colestasi ed ostruzione biliare (vedere paragrafi 4.3, 5.2). Stenosi della valvola aortica e mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperaldosteronismo primitivo Generalmentei pazienti coniperaldosteronismoprimitivononrispondonoai medicinali antipertensivi ch

4 agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato in questi pazienti. Effetto metabolico ed endocrino La terapia con tiazidici può interferire con la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere richiesto un adattamento del dosaggio di insulina o di ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è effetto indesiderato noto associato alla terapia con diuretici tiazidici. Può verificarsi iperuricemia e la gotta può portare in alcuni pazienti a rivedere una terapia con tiazidici. Squilibrio elettrolitico Come perqualsiasi pazienteintrattamentocon diuretici,deveessereeffettuatoil controlloperiodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono causare squilibrio idro-elettrolitico (inclusa ipokaliemia, iponatriemiae alcalosi ipocloremica).Isegni di allarme di squilibrio idro-elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8). Il rischiodi ipokaliemiaè maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi abbondante, in pazienti che assumono una inadeguata quantità orale di elettroliti e nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). Al contrario, a causa dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II (AT1) attraverso la componente olmesartan medoxomil dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide, può verificarsi iperkaliemia,soprattuttoinpresenzadi compromissionerenalee/oinsufficienzacardiacae diabete mellito. Si raccomanda un monitoraggioadeguatodel potassiosierico nei pazienti a rischio. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina) deve essere co-somministrato con cautela con l’associazione olmesartan medoxomil / idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono evidenze che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l'iponatriemia indotta da diuretici. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento. I tiazidici possonodiminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia può essere la prova di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea. I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia. Iponatriemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda. Litio Come per altri medicinali contenenti combinazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e tiazidici, la somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil / idroclorotiazide e litio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Enteropatia similSprue In rari casi molto gravi, nei pazienti trattati con olmesartan, dopo pochi mesi o anni dall'inizio del trattamento, è stata riportatadiarreacronica con perditadi pesosostanziale,forse causatadauna reazione di ipersensibilitàritardatalocalizzata.Le biopsie intestinali dei pazientispessohannodimostrato atrofia dei villi. Se un paziente sviluppa questi sintomi durante il trattamento con olmesartan, e in assenza di altre manifeste eziologie, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non più riavviato. Se la diarrea non migliora durante la settimana dopo la sospensione, è necessario prendere in considerazione la possibilità di consultare altri specialisti (ad esempio un gastroenterologo). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi,che tipicamente si verificano dopo ore o settimane dall’inizio del trattamento con il medicinale, includonol'insorgenzainacutodi unadiminuzionedell’acuitàvisivaodolore oculare.Il glaucomaadangolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere il primapossibilel'idroclorotiazide.Potrebbeessere necessario considerare altri trattamenti medici ochirurgici se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina. Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edemapolmonare si sviluppageneralmente entropochi minutiodore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospettaladiagnosi di ARDS,Presdiurdeve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Differenze etniche Come tutti gli altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil è inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Test anti-doping L’idroclorotiazide contenuta nei medicinali può produrre un risultato positivo al test anti-doping. Gravidanza Gli AIIRAs(Antagonisti del Recettore Angiotensina II) non devono essere assunti durante la gravidanza. A menoche la terapiacontinuativaconAIIRA sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanzadevonoricorrere aduntrattamentoanti-ipertensivoalternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altro In presenza di arteriosclerosi generalizzata, nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemicac’è sempre unrischioche la diminuzione eccessiva della pressione sanguigna possa determinare infarto del miocardio o ictus. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide possono verificarsi nei pazienti con o senza una storia di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile nei pazienti con tale tipo di storia.

Sono state riportate esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico con l’uso di diuretici tiazidici. Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensinaIIoaliskirennonè pertantoraccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,questodeve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e soggetto ad un frequente ed attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinomaa cellule squamose (SCC)] associatoall'aumentocumulativodelladose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controlloregolare lacute perverificare lapresenzadi nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutaneesospette.Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente,possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil e a idroclorotiazide: Uso concomitante non raccomandato Litio: Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e, raramente,congli antagonisti dell’angiotensinaII.Inoltre,laclearance renale del litio è ridotta dai tiazidici e di conseguenzapuòaumentare il rischiodi tossicitàdalitio.Pertantol'usodell’associazionedi olmesartan medoxomil/idroclorotiazide e litio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Uso concomitante che richiede cautela Baclofene: Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antipertensivo. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) I FANS (compreso l'acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die e anche inibitori COX-2 e FANS non selettivi)

7 possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (per es. pazienti disidratati o pazienti anziani confunzionalitàrenale compromessa)laco-somministrazione di antagonisti dell’angiotensinaII e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può risultare in un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile. Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia in associazione e di seguito periodicamente. Uso concomitante da tenere in considerazione Amifostina: Può verificarsi un potenziamento dell’effetto anti-ipertensivo. Altri agenti anti-ipertensivi: L’effetto di abbassamento della pressione del sangue dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide puòessere aumentatodall’usoconcomitante di altri medicinali anti-ipertensivi. Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi: Può verificarsi una potenziale ipotensione ortostatica. Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil: Uso concomitante non raccomandato Medicinali che influenzano i livelli di potassio: Sullabase dell'esperienza con l'uso di altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassiooaltri medicinali che possonoaumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina, ACE-inibitori) può portare ad un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Se devono essere prescritti medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con olmesartan/idroclorotiazide, è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Colesevelam agente sequestrante acidi biliari: La somministrazione concomitante di colesevelam cloridrato, agente sequestrante acidi biliari, riduce la concentrazione plasmatica del picco di esposizione e sistemica di olmesartan e riduce il t1/2. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato ha diminuito l'effetto di interazione farmacologica. Deve essere considerata la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS): I dati degli studi clinici hannodimostratoche il duplice bloccodel SistemaRenina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalitàrenale (inclusainsufficienzarenaleacuta) rispettoall'usodi unsingoloagente coneffetto RAAS effetto (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Informazioni aggiuntive Dopo trattamento con antiacidi (idrossido di magnesio e alluminio), è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan.

Olmesartanmedoxomil non ha avuto effetto significativo sulla farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La co-somministrazionedi olmesartanmedoxomil conparvastatinanonhaavutoeffetti clinicirilevanti sulla farmacocinetica di entrambi i componenti in soggetti sani. Olmesartannonhaavuto effetti inibitori clinicamenterilevanti in vitro sul citocromo umano P450 isoforme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, e non ha avuto effetti di induzione o ne ha avuti minimi sulle attività del citocromo P450 del ratto. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e prodotti medicinali metabolizzati dai suddetti enzimi del citocromo P 450. Potenziali interazioni correlate a idroclorotiazide: Uso concomitante non raccomandato Medicinali che influenzano i livelli di potassio: L'effetto di deplezione di potassio indotto dall’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziatodallaco-somministrazionedi altri medicinali associati allaperditadi potassio e ipokaliemia (per es. altri diuretici risparmiatori di potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell'acido salicilico). Tale uso concomitante non è pertanto raccomandato. Uso concomitante che richiede cautela Sali di calcio: I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, devono essere monitorati i livelli sierici di calcio e di conseguenza adattato il dosaggio di calcio. Colestiramina e resine di colestipolo: L’assorbimento di idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico. Glicosidi digitalici: L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico: Ѐ raccomandato il monitoraggio periodico dei livelli di potassio sierico ed ECG quando l’associazione olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide vienesomministratacon medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico (ad esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che induconotorsioni di punta(tachicardiaventricolare) (inclusialcuni anti-aritmici), ipokaliemia come fattore predisponente alle torsioni di punta (tachicardia ventricolare): - Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide). - Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide). - Alcuni antipsicotici (per es. tioridazine, cloropromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo). - Altri (peres.bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV). Miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti (per es. tubocurarina): L’effetto dei miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazide.

Agenti anti-colinergici (per es. atropina, biperidene): Possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco. Medicinali anti-diabetici (agenti orali e insulina): Il trattamentocon tiazidici puòinfluenzare latolleranzaal glucosio.Puòessere richiestol’adattamentodose del dosaggio dei medicinali anti-diabetici (vedere paragrafo 4.4). Metformina: La metforminadeve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale correlata ad idroclorotiazide. Beta-bloccanti e diazossido: L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici. Amine pressorie (per es. noradrenalina): Può essere diminuito l’effetto delle amine pressorie. Medicinali utilizzati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): Puòessere necessariounaggiustamentoposologico dei medicinali uricosurici in quanto l’idroclorotiazide puòaumentare i livellisierici di acidourico.Puòessere necessarioun aumento del dosaggio di probenecid e sulfinpirazone.Lasomministrazione concomitante di untiazidicopuòaumentare l'incidenzadelle reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo. Amantadina: I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni averse causate da amantadina. Agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, metotressato): I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore. Salicilati: In caso di elevati dosaggi di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa: Sono stati riportati casi isolate di anemia emolitica che si verifica durante l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina: Il trattamentoconcomitante conciclosporine puòaumentareil rischiodi iperuricemiae complicazioni della gotta. Tetracicline: Il trattamento concomitante con tetraciclina e tiazidici aumenta il rischio di un aumento dell’urea tetraciclina-dipendente. Questa interazione non è probabilmente applicabile alla doxiciclina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza (vedere paragrafo 4.3): A causa degli effetti dei singoli componenti di questaassociazione sulla gravidanza, l'uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanz

10 (vedere paragrafo 4.4). L'uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Olmesartan medoxomil L’usodi AIIRAsnon è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenzaepidemiologicasul rischiodi teratogenicitàaseguitodell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; comunque un piccolo aumento del rischio nonpuò essere escluso.Mentre nonci sonodati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRAs, possono esistere rischi simili perquestaclasse di farmaci.A menoche laterapiacon AIIRA siaconsiderataessenziale, pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriata, deve essere iniziata una terapia alternativa. L'esposizioneallaterapiaconAIIRA durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3.). In caso di esposizione ad AIIRAs si sono verificati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide C’è un’esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l'edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre - eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipo-perfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia. L'idroclorotiazidenondeve essere utilizzatoperl'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza se non in rare situazioni in cui non può essere utilizzato nessun altro trattamento. Allattamento: Olmesartan medoxomil Poichè nonsonodisponibiliinformazioni riguardo l’uso di Presdiur durante l’allattamento, Presdiur non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi causano una intensa diuresi che può inibire la produzione di latte.

L’uso di Presdiur durante l’allattamento non è raccomandato. Se Presdiur viene utilizzato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide può avere una minore o moderata influenza sulla capacità di guidare ed utilizzare macchinari. Occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza in pazienti che assumono una terapia anti-ipertensiva, che possono compromettere la capacità di reagire.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil /idroclorotiazide sono cefalea (2,9%), capogiri (1,9%) e stanchezza (1,0%). L’idroclorotiazide puòcausare o esacerbare l’ipovolemia che può determinare uno squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici che hanno coinvolto 1155 pazienti trattati con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide alle dosi di 20/12,5 mg o 20/25 mg e 466 pazienti trattati con placebo per un periodo superiore a 21 mesi, la frequenza complessiva di eventi avversi della terapia in combinazione olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide è risultata simile a quella con il placebo. Le interruzioni a causa di eventi avversi sono stati simili per la terapia in associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide medoxomil/idroclorotiazide rispetto a placebo, sembrava essere correlata all'età (<65 anni versus ≥ 65 anni), sesso o razza anche se la frequenza di capogiri è risultata un po’ aumentata nei pazienti di età ≥ 75 anni. Inoltre, la sicurezza di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide come combinazioni ad alte dosi è stata investigatain studi clinici in 3709 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con idroclorotiazide ad un dosaggio di 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg. Le reazioni avverse da olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in studi clinici, studi sulla sicurezza postautorizzazione e segnalazioni spontanee, sono riassunte nella tabella seguente, così come le reazioni avverse dei singoli componenti olmesartan e idroclorotiazide sulla base del profilo di sicurezza noto di queste sostanze. Per classificare il verificarsi delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune ( ≥1/1,000, <1/100); raro (≥ 1/10,000, <1/1,000); molto raro ( <1/10,000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). MedDRA Classificazione per Sistemi e Organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan medoxomil / idroclorotiazide in associazione Olmesartan medoxomil Idroclorotiazide Infezionied infestazioni Scialadenite Raro Neoplasmi benigni, maligni e non Carcinoma basocellularee Non not

12 specificati (inclusi cisti e polipi) carcinomaa cellule squamose 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Anemiaaplastica Raro Depressionemidollare Raro Anemiaemolitica Raro Leucopenia Raro Neutropenia/ Agranulocitosi Raro Trombocitopenia Non comune Raro Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Non comune Non comune Patologie del metabolismoe della nutrizione Anoressia Non comune Glicosuria Comune Ipercalcemia Comune Ipercolesterolemia Non comune Molto comune Iperglicemia Comune Iperkaliemia Raro Ipertrigliceridemia Non comune Comune Molto comune Iperuricemia Non comune Comune Molto comune Ipocloremia Comune Alcalosi ipocloremica Molto raro Ipokaliemia Comune Ipomagnesiemia Comune Iponatriemia Comune Iperamilasemia Comune Disturbi psichiatrici Apatia Raro Depressione Raro Irrequietezza Raro Disturbi del sonno Raro Patologie del sistemanervoso Stato confusionale Comune Convulsioni Raro Disturbi della coscienza(come perditadi coscienza) Raro Capogiri/stordimento mentale Comune Comune Comune Mal di testa Comune Comune Raro Perditadi appetito Non comune Parestesia Raro Capogiroposturale Non comune Sonnolenza Non comune Sincope Non comune Patologie dell’occhio Diminuzionedella lacrimazione Raro Visione offuscata transitoria Raro Peggioramentodella miopiapre-esistente Non comune Miopiaacuta, glaucomaacuto Non not

13 secondarioadangolo chiuso Effusione coroidale Non nota Xantopsia Raro Patologie dell’orecchioe del labirinto Vertigini Non comune Non comune Raro Patologie cardiache Anginapectoris Non comune Aritmiacardiaca Raro Palpitazioni Non comune Patologie vascolari Embolia Raro Ipotensione Non comune Raro Angioite necrotizzante (vasculite,vasculite cutanea) Raro Ipotensione ortostatica Non comune Non comune Trombosi Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchite Comune Tosse Non comune Comune Dispnea Raro Polmonite interstiziale Raro Faringite Comune Edemapolmonare Raro Problemi respiratori Non comune Rinite Comune Sindrome dadistress respiratorioacuto (ARDS) (vedere paragrafo4.4) Molto raro Patologie gastrointestinali Dolore addominale Non comune Comune Comune Costipazione Comune Diarrea Non comune Comune Comune Dispepsia Non comune Comune Irritazione gastrica Comune Gastroenterite Comune Meteorismo Comune Nausea Non comune Comune Comune Pancreatite Raro Ileoparalitico Molto raro Vomito Non comune Non comune Comune EnteropatiasimilSprue (vedere paragrafo4.4) Molto raro Patologie epatobiliari Colecistiteacuta Raro Itterizia(ittero colestatico intraepatico) Raro Epatite autoimmune* Non nota Patologie dellacute e del tessuto Dermatite allergica Non comune Reazioni cutanee Rar

14 sottocutaneo anafilattiche Edemaangioneurotico Raro Raro Reazioni simili al lupus eritematosocutaneo Raro Eczema Non comune Eritema Non comune Esantema Non comune Reazioni di fotosensibilità Non comune Prurito Non comune Non comune Porpora Non comune Eruzione cutanea Non comune Non comune Non comune Riattivazionedel lupus eritematosocutaneo Raro Necrolisi epidermica tossica Raro Orticaria Raro Non comune Non comune Patologie del sistemamuscolo scheletricoe del tessutoconnettivo Artralgia Non comune Artrite Comune schienaDolore dorsale Non comune Comune Spasmomuscolare Non comune Raro Debolezzamuscolare Raro Mialgia Non comune Non comune Dolore estremitàagli arti Non comune Paresi Raro Dolore scheletrico Comune Patologie renalie urinarie Insufficienzarenale acuta Raro Raro Ematuria Non comune Comune Nefrite interstiziale Raro Insufficienzarenale Raro Disfunzionerenale Raro Infezionedel tratto urinario Comune Patologie dell’apparato riproduttivoe della mammella Disfunzioneerettile Non comune Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Astenia Comune Non comune Dolore addominale Comune Comune Edemafacciale Non comune Stanchezza Comune Common Febbre Raro Sintomi similinfluenzali Comune Letargia Raro Malessere Raro Non comune Dolore Comune Edemaperiferico Comune Comune Debolezza Non comun

Esami diagnostici Aumentodell’alanina amminotransferasi Non comune Aumento dell’aspartato amminotransferasi Non comune Aumentodel calcio ematico Non comune Aumentodella creatininaematica Non comune Raro Comune Aumentodella creatininafosfochinasi ematica Comune Aumentodel glucosio ematico Non comune Diminuzione dell’ematocrito Raro Diminuzione dell’emoglobina ematica Raro Aumentodei lipidi ematici Non comune Diminuzionedel potassioematico Non comune Aumentodel potassio ematico Non comune Aumentodell’urea ematica Non comune Comune Comune Aumento dell’azotemia Raro Aumentodell’acido uricoematico Raro Aumentodellagamma glutamiltransferasi Non comune Aumentodegli enzimi epatici Comune 1 Descrizione di reazioni avverseselezionate Cancro cutaneononmelanoma:sullabase dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l'assunzione di antagonisti dell'angiotensina II. *Dopo l’immissione in commercio sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con una latenza che variava da pochi mesi ad anni, i quali si sono risolti dopo la sospensione di olmesartan. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

16

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sugli effetti o sul trattamento del sovradosaggio dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Il paziente deve essere attentamente monitorato, e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo trascorso dall'ingestione e dallagravitàdei sintomi.Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. Devono essere controllati frequentemente elettroliti sierici e creatinina. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, e prontamente reintegrato con sali e liquidi. Le più probabili manifestazioni di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono l’ipotensione e la tachicardia;puòverificarsi anche bradicardia.Il sovradosaggioconidroclorotiazide è associatoadeplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione causata da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggiopiùcomuni sononauseae sonnolenza.L'ipokaliemiapuòdeterminare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all'usoconcomitante di glicosididigitalici odi alcuni medicinali antiaritmici. Non sono disponibili informazioni in merito alla dializzabilità di olmesartan o idroclorotiazide.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: diuretici e antagonisti del recettore dell’angiotensina II; codice ATC: C09DA08. Meccanismo di azione/effetti farmacodinamici Presdiurè un’associazione di unantagonistadel recettore dell’angiotensinaII, olmesartan medoxomil, e di un diureticotiazidico,idroclorotiazide. L’associazione combinazione di queste due sostanze ha un effetto anti-ipertensivo additivo, che riduce la pressione del sangue in grado maggiore rispetto a ciascun componenti da solo. La dose giornalieradi Presdiurgeneraun’efficace e graduale riduzione nella pressione del sangue durante l’intervallo terapeutico di 24 ore. Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo per il recettore angiotensina II (tipo AT1), attivo per viaorale. L'angiotensinaIIè l’ormone vasoattivoprincipale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Olmesartan blocca il vasocostrittore e gli effetti aldosterone-secernenti dell’angiotensinaII,bloccandoil suolegame al recettore AT1nei tessuti tracui muscolatura liscia vascolare e ghiandola surrenale. L'azione di olmesartan è indipendente dalla sorgente o dalla via di sintesi dell'angiotensinaII.L'antagonismoselettivoper i recettori dell'angiotensina II (AT1) risulta in un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II, e una certa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Nell’ipertensione, olmesartan medoxomil provoca una duratura e dose dipendente riduzione della pressione arteriosa. Non c'è stata alcuna evidenza di ipotensione da prima dose, di tachifilassi durante il trattamento a lungo termine, o effetto rebound dopo la sospensione della terapia.

La mono-somministrazionegiornalieradi olmesartanmedoxomilfornisceunariduzioneeffettivae regolare della pressione arteriosa durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore. Il dosaggio giornaliero ha provocato riduzioni similidellapressione sanguignacome due somministrazioni al giorno alla stessa dose giornaliera totale. Con trattamentocontinuo,lamassimariduzione della pressione sanguigna viene raggiunta in 8 settimane dopol'iniziodellaterapia,anche se unaparte sostanziale degli effetti ipotensivi viene già osservato dopo 2 settimane di trattamento. L'effetto di olmesartan sulla mortalità e morbilità non è ancora noto. Lo studioRandomisedOlmesartanandDiabetesMicroalbuminuriaPrevention(ROADMAP)su4447 pazienti con diabete tipo2, normo-albuminuriae almenounulteriore fattoredi rischiocardiovascolare,haindagato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri agenti antipertensivi, ad eccezione di ACE-inibitori o sartani. Perl'endpoint primario,lostudiohadimostratounasignificativariduzionedel rischiointermini di aumento del tempodi insorgenzadellamicroalbuminuria,afavore di olmesartan. Dopoaggiustamentoper i valori di pressione arteriosa, questa riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L' 8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria. Per gli endpoint secondari, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L'incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartanrispettoal gruppoplacebo(15pazienti (0,7%) rispettoa3 pazienti (0,1%)), nonostante tassi simili per ictus non fatale (14 pazienti (0,6%) vs. 8 pazienti ( 0,4%)), l’infarto miocardico nonfatale (17 pazienti (0,8%) vs26 pazienti (1,2%)) e lamortalitànon-cardiovascolare (11pazienti (0,5%) vs 12 pazienti (0,5%)).Lamortalitàcomplessivaconolmesartanè statanumericamente superiore (26 pazienti (1,2%) vs 15 pazienti (0,7%)), data soprattutto da un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) hastudiatogli effetti di olmesartansugli eventirenalie cardiovascolari in577 pazienti,giapponesi e cinesi,condiabete di tipo2e nefropatiaconclamata.Durante il periodomedianodi follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri medicinali antipertensivi, compresi gli ACEinibitori. L'endpoint composito primario (tempo al primo evento del raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale, per tutte le cause di morte) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). L'endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Questo endpoint cardiovascolare composito comprendeva: morte cardiovascolare in 10 (3,5%) pazienti trattati con olmesartan rispetto a 3 (1,1%) trattati conplacebo, la mortalità generale 19 (6,7%) contro il 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) rispetto a 11 (3,9%) e non fatale infarto miocardico 3 (1,1%) rispetto al 7 (2,5%), rispettivamente. Idroclorotiazideè undiureticotiazidico.Il meccanismodi effettoanti-ipertensivodei diuretici tiazidici non è del tutto noto. I tiazidici influenzano i meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l'escrezione di sodioe cloruroinquantitàapprossimativamenteequivalenti.L'azionediuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato,

18 riduce il potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II e quindi la cosomministrazionedi unantagonistadel recettore dell'angiotensinaIItende ainvertire laperditadi potassio associata a diuretici tiazidici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio a circa 2 ore e l'effetto di picco si verifica circa 4 ore dopo la somministrazione, mentre l'azione persiste per circa 6-12 ore. Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide in monoterapia reduce il rischio di mortalità cardiovascolare e morbidità. Efficacia e sicurezza clinica L’associazione di olmesartanmedoxomil e idroclorotiazide produce una riduzione additiva della pressione del sangue che generalmente aumenta all’aumentare della dose di ciascun componente. In studi controllati con placebo, la somministrazione delle combinazioni 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha determinato riduzioni della pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo, rispettivamente di 12/7 mmHg e 16/9 mmHg. L’età e il sesso non hanno avuto effetti clinici rilevanti sulla risposta al trattamento con la terapia in associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. La somministrazione di 12,5 mg e 25 mg di idroclorotiazide inpazienti insufficientemente controllati da 20 mg di olmesartan medoxomil in monoterapia, ha comportato un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica in 24 ore misurata mediante monitoraggio pressorio ambulatoriale , rispettivamente di 7/5 mmHg e 12/7 mmHg, rispetto ai valori dopo monoterapia con olmesartan medoxomil. Le ulteriori riduzioni medie della pressione sistolica/diastolica a valle rispetto al basale, misurata convenzionalmente, sono risultate rispettivamente 11/10 mmHg e 16/11 mmHg. L’efficaciadell’associazione olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide è statamantenutanellaterapiaalungo termine (un anno). L’interruzione della terapia con olmesartan medoxomil, con o senza la terapia concomitante con idroclorotiazide, non ha determinato un effetto rebound sull’ipertensione. Gli effetti dell’associazione fissadi olmesartanmedoxomil e idroclorotiazide sulla mortalità e la morbidità cardiovascolare non sono attualmente noti. Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellitotipo2accompagnatoda unevidente dannod’organo. VA NEPHRON-Dè stato uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato effetti benefici su eventi renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservatounaumentodel rischiodi iperkaliemia,insufficienzarenale acutae/oipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono pertanto essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (AliskirenTrial inType 2 DiabetesUsingCardiovascularandRenal Disease Endpoints) è stato uno studiovoltoa verificare il vantaggiodell'aggiuntadi aliskirenadunaterapiastandardconun ACE inibitore o un antagonistadel recettore dell'angiotensinaIIinpazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cronica renale, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di u

19 aumento del rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppoaliskirenrispettoal gruppoplacebo e gli eventiavversigravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzionerenale) sonostati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nellapopolazione di controllo. Un elevatoutilizzodi HCTZ(dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservataun’evidenterelazionetradose cumulativaassuntae rispostasiaper il BCC che per l’SCC. Un altro studioha dimostratounapossibile associazione trail cancro delle labbra(SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategiadi campionamentodei soggetti arischio(risk-setsampling).Èstata dimostrataunarelazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Olmesartan medoxomil: Olmesartanmedoxomil è un profarmaco. Esso viene rapidamente convertito, durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale,nel metabolitafarmacologicamenteattivo,olmesartan,daparte delleesterasinella mucosa intestinale e nel sangue portale. Nonvi è traccia di olmesartanmedoxomilintattoo dellacatenalaterale intattadi medoxomil nel plasma o negli escreti.Labiodisponibilitàassolutamediadi olmesartan,nellaformulazione in compresse, è stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dopo somministrazioneorale conolmesartanmedoxomil,e laconcentrazione plasmaticadi olmesartan aumenta approssimativamente in modo lineare all’aumentare della dose singola fino a circa 80 mg. Il cibo ha effettominimosullabiodisponibilitàdi olmesartane pertantoolmesartanmedoxomil può essere somministrato con o senza cibo. Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan correlate al genere. Olmesartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni, clinicamente significative, da spiazzamento del legame proteico, tra olmesartan e altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dalla mancanza di un'interazioneclinicamente significativa tra olmesartan e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule del sangue è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione per via endovenosa è basso (16-29 l). Idroclorotiazide: Dopo somministrazione orale di olmesartanmedoxomil e idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempodi raggiungimentodel piccodi concentrazione plasmaticadell’idroclorotiazide è risultata compresa tra 1,5 - e 2ore dallasomministrazione.L’idroclorotiazide si legaper il 68% alle proteine plasmatiche ed il volume apparente di distribuzione è 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione Olmesartan medoxomil: La clearance plasmatica totale di olmesartan è risultata pari a 1,3 l/h (CV, 19%) relativamente ridotta se paragonata al flusso epatico (circa 90 l/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14 C, il 10 - 16% della radioattività somministrata è stato escreto nelle urine (la grande maggioranzaentro24 ore dallasomministrazione) e larestante radioattivitàè stataeliminataconle feci.Inbase ad una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l'olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività riscontrataè stata identificatacome olmesartan.Nonè statorilevatonessunaltrometabolita significativo. Il ricicloenteroepaticodi olmesartanè minimo.Dal momentoche una grande percentuale di olmesartan è escreta per via biliare, è controindicato l'uso in pazienti con ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). L’emivitadi eliminazione terminale di olmesartanvariatra10 e 15 ore doposomministrazioni oraliripetute. Lo steadystate è stato raggiunto dopo le prime dosi e non è stato evidenziato nessun ulteriore accumulo dopo 14 giorni di dosi ripetute. La clearance renale è stata approssimativamente di 0,5 – 0,7 l/h ed è risultata indipendente dalla dose. Idroclorotiazide: Idroclorotiazidenonè metabolizzatanell’uomoe vieneescretaquasi interamente in forma immmodificata nell’urina. Circa il 60% delladose orale viene eliminata immodificata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250 – 300 ml/min. L’emivita di eliminazione terminale di idroclorotiazide è di 10 – 15 ore. L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide La disponibilità sistemica di idroclorotiazide è ridotta di circa il 20% quando co-somministrato con olmesartan medoxomil, ma questa modesta diminuzione non ha alcuna rilevanza clinica. La cinetica di olmesartan non è influenzata dalla co-somministrazione con idroclorotiazide. Farmacocinetica nelle popolazioni speciali Anziani (65 anni di età e oltre): Nei pazienti ipertesi, l’AUCdi olmesartan allo steady state era aumentata di circa il 35% negli anziani (65 – 75 anni) e di circa il 44% nelle persone più anziane (≥ 75 anni) rispetto a pazienti più giovani. (vedere paragrafo 4.2). Dati limitati hannosuggeritoche laclearance sistemicadell’idroclorotiazide siaridottanegli anziani,sani od ipertesi, rispetto a volontari sani giovani. Compromissione renale: Nei pazienti con compromissione renale, l’AUC di olmesartan allo steady state è risultata aumentata del 62%, 82% e del 179%, rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, confronto rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.4). L’emivita di idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Compromissione epatica: Dopo somministrazione singolaperviaorale,i valori di AUC di olmesartan erano rispettivamente il 6% e il 65% più alti nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, rispetto ai loro corrispondenti controlli sani.Lafrazione nonlegatadi olmesartan dopo 2 ore dalla somministrazione in soggetti sani, nei pazienti con compromissione epatica lieve e nei pazienti con compromissione epatica moderata era rispettivamente 0,26%, 0,34% e 0,41%.

A seguitodi somministrazione ripetuta nei pazienti concompromissione epatica moderata, l'AUC media di olmesartanè risultataancorasuperiore di circail 65% rispettoai controlli sani corrispondenti. La media dei valori di Cmax di olmesartan sono risultati simili sia nei soggetti con renale compromissione epatica che in quelli sani. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Olmesartan medoxomil non è stato valutato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4). La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide. Interazioni farmacologiche Colesevelam agente sequestrante degli acidi biliari: La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan e 3750 mg di colesevelam cloridrato in soggetti sani ha comportatouna riduzione del 28%dellaCmax e una riduzione del 39% dellaAUCdi olmesartan. Sono stati riscontrati minori effetti di riduzione, 4% e 15%, rispettivamente della Cmax e della AUC, quando olmesartan è stato somministrato 4 ore prima di colesevelam cloridrato. L'emivita di eliminazione di olmesartan è stata ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La potenziale tossicitàdell’associazione di olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide è stata valutata in studi di tossicità orale a dose ripetuta per più di sei mesi nei ratti e nei cani. Per quanto riguarda ciascuna delle singole sostanze e altri farmaci di questa classe, il principale organo bersagliotossicologicodell’associazioneè il rene.L’associazionedi olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide ha indotto cambiamenti della funzionalità renale (incrementi di azoto ureico nel siero e della creatinina sierica). Alti dosaggi hanno causato la degenerazione e rigenerazione tubulare dei reni di ratti e cani, probabilmente attraverso uncambiamentonell’emodinamica renale (ridotta perfusione renale derivante da ipotensione con ipossia tubolare e degenerazione delle cellule tubulari). Inoltre olmesartan medoxomil/idroclorotiazide hacausatounadiminuzione dei parametri delle cellule del sangue (eritrociti, emoglobina ed ematocrito) e una riduzione ponderale del cuore nei ratti. Questi effetti sono stati osservati anche con gli altri antagonisti del recettore AT1 e con gli ACE inibitori e sembrache sianoindotti dall’azione farmacologica ad alte dosi di olmesartan medoxomil e non sembrano essere rilevanti nelll’uomo alle dosi terapeutiche consigliate. Gli studi di genotossicità condotti utilizzando l’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, nonché i singoli componenti, non hanno mostrato alcun segno di attività genotossica clinicamente rilevante. Il potenziale carcinogenico dell’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato indagatoinquantonon sonostati evidenziati effetti carcinogeni rilevantidei due componenti individuali in condizioni di uso clinico. Non vi sono evidenze di teratogenicità nei topi o nei ratti trattati con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Come previsto da questa classe di medicinali, nei ratti è stata osservata tossicitàfetale,come evidenziato da una significativa riduzione del peso corporeo fetale, quando trattati con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide durante la gestazione (vedere paragrafi 4.3, 4.6).

22

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Rivestimento della compressa: Titanio diossido Talco Alcol polivinilico Macrogol 3000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blisters (OPA/Al/ foglio PVC, foglio Al): 28 e 30 compresse rivestite con film in una scatola. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non ci sono precauzioni particolari. Il medicinale nonutilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LABORATORIO FARMACEUTICO CT S.r.l. – Via Dante Alighieri, 71 - 18038 Sanremo (IM) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OPA/Al/PVC/Al OPA/Al/PVC/A

OPA/Al/PVC/Al

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 02/2018

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Presdiur 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Presdiur 40 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Presdiur 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressarivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Presdiur 40 mg/25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 40 mg/12,5 mg compresse rivestite confilm:compresse rivestite confilmdabianche abiancastre,rotonde, con bordo smussato, con inciso su un lato della compressa il marchio C3; diametro della compressa: 12 mm. 40 mg/25 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film da bianche a biancastre, ovali, biconvesse, con incisioni su entrambi i lati; dimensioni 15 mm x 8 mm. La linea di incisione serve solo a facilitare la rottura per la deglutizione e non per dividere la compressa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg associazione fissa sono indicate negli adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 40 mg di olmesartan medoxomil da solo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Adulti La dose raccomandata di Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è di 1 compressa al giorno. Presdiur 40 mg/12,5 mg deve essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 40 mg di olmesartan medoxomil da solo. Presdiur40 mg/25 mg puòessere somministrato inpazienti lacui pressionearteriosanonè adeguatamente controllata con dosi fisse di Presdiur 40 mg/12,5 mg. Perconvenienza,i pazienti che ricevonoolmesartanmedoxomil e idroclorotiazide da compresse separate possono passare alle compresse di Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg che contengono la stessa dose dei due componenti. Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg può essere assunto con o senza cibo. Anziani (65 anni di età e oltre) Negli anziani è raccomandato lo stesso dosaggio in combinazione che per gli adulti. La pressione del sangue deve essere strettamente controllata. Compromissione renale Presdiur è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min). La dose massimadi olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve amoderata(clearance dellacreatininadi 30 – 60 mL/min) è 20 mg di olmesartanmedoxomil unavolta al giorno, a causa dellalimitataesperienzadi dosaggi piùalti inquestogruppodi pazienti,edè consigliatoil monitoraggio periodico. Presdiur40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è pertantocontroindicatointutti i gradi di dannodellafunzionalità renale (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg devono essere usati con cautela nei pazienti con lieve compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). E’ consigliatounostrettomonitoraggiodella pressione del sangue e della funzionalità renale nei pazienti con funzionalitàepaticaridotta che stannoassumendodiuretici e/oaltri agenti anti-ipertensivi.Neipazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Non c’è esperienza di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione epatica. Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg pertanto non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica media e grave (vedere paragrafi 4.3, 5.2), così come nella colestasi ed ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: La compressadeve essere deglutitaconunaquantitàsufficiente di liquido(peres.unbicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere presa alla stessa ora ogni giorno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad una qualunque sostanza derivata da sulfonamide (poiché idroclorotiazide è un medicinale derivato della sulfonamide). Compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ipokaliemia refrattaria, ipercalciemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica. Compromissione epaticadamoderataa grave,colestasi e patologie biliari ostruttive (vedere paragrafo5.2). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). L’usoconcomitante di Presdiurconmedicinali contenenti aliskirenè controindicatonei pazienti condiabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Deplezione del volume intravascolare Puòverificarsi ipotensionesintomatica,specialmente dopola prima dose, nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodiocausate daterapie condosi elevate di diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Nei pazienti il cui tonovascolare e lafunzione renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri medicinali che influenzano questosistemaè statoassociatoad ipotensione acuta,azotemia,oliguriao,raramente,insufficienza renale acuta. Ipertensione renovascolare Esiste unaumentodel rischiodi ipotensione grave e insufficienza renale in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteriarenaleostenosi dell'arteriaaunsingolorene funzionante, trattati con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Compromissione renale e trapianto renale L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non deve essere usata in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30 – 60 ml/min) è 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno. Tuttavia in alcuni pazienti l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide di 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg può essere somministrata con cautela ed è raccomandato un periodico monitoraggio del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico. L’azotemia associata a tiazidici diuretici può verificarsi nei pazienti con danno renale. Se si evidenzia un progressivo danno renale , è necessaria una attentarivalutazione dellaterapia,prendendoinconsiderazione una data di sospensione della terapia con diuretici. L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è pertanto controindicato in tutte le fasi dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Nonc’è esperienzanellasomministrazione dell’associazione di olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide ne

26 pazienti che hanno subito un recente trapianto di rene. Compromissione epatica Non c'è esperienza in pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti concompromissioneepaticamoderata,ladose massimaè di 20 mg di olmesartan medoxomil. Inoltre,lievi alterazionidel bilancioidro-elettroliticodurante laterapiacontiazidici puòportare ad un coma epatico nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva. Pertanto,è controindicatol'usodell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in pazienti con compromissioneepaticamoderatae grave,colestasie ostruzionebiliare (vedere paragrafi 4.3, 5.2). Si deve prestare attenzione nei pazienti con lieve compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Stenosi della valvola aortica e mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperaldosteronismo primitivo Generalmentei pazienti coniperaldosteronismoprimitivononrispondonoai medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato in questi pazienti. Effetto metabolico ed endocrino La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere richiestol’adattamentodelladose di insulinaodegli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo4.5).Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono effetti indesiderati noti associati alla terapia con diuretici tiazidici. Può verificarsi iperuricemia e la gotta può portare in alcuni pazienti a rivedere una terapia con tiazidici. Squilibrio elettrolitico Come perqualsiasi pazienteintrattamentocondiuretici,deveessereeffettuatoil controlloperiodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. I tiazidici,compresal'idroclorotiazide,possonocausare squilibrio idro-elettrolitico (inclusa ipopokaliemia, iponatremiae alcalosi ipocloremica).Isegni di allarme di squilibrio idro-elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8). Il rischiodi ipokaliemiaè maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi abbondante, in pazienti che assumono una inadeguata quantità orale di elettroliti e nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). Al contrario, a causa dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II (AT1) attraverso la componente olmesartan medoxomil dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide può verificarsi iperkaliemia,soprattuttoinpresenzadi compromissionerenalee/oinsufficienzacardiacae diabete mellito. Si raccomanda un monitoraggioadeguatodel potassiosierico nei pazienti a rischio. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina) deve essere co-somministrato con cautela con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.5).

Non ci sono evidenze che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l'iponatremia indotta da diuretici. Il deficit di cloruro è generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento. I tiazidici possonodiminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia può essere la prova di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea. I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia. Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda. Litio Come peraltri medicinali contenenti associazionedi antagonistidel recettoredell’angiotensinaIIe tiazidici, la somministrazione contemporaneadi olmesartan medoxomil/idroclorotiazide e litio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Enteropatia simil-Sprue In rari casi moltogravi,nei pazienti trattati conolmesartan,è statariportatapochi mesi o anni dopo l'inizio del trattamento, diarrea cronica con perdita di peso sostanziale forse causata da una reazione di ipersensibilitàritardatalocalizzata.Le biopsie intestinali dei pazienti spesso hanno dimostrato atrofia dei villi. Se un paziente sviluppa questi sintomi durante il trattamento con olmesartan, e in assenza di altre eziologie, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non più riavviato. Se la diarrea non migliora durante la settimana dopo la sospensione, è necessario prendere in considerazione la possibilità di consultare altri specialisti (ad esempio un gastroenterologo). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso.I sintomi,che tipicamente si verificano dopo ore o settimane dall’inizio del trattamento con il medicinale, includono l'insorgenza in acuto di una diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare . Il glaucoma ad angolochiusonontrattato puòportare allaperditapermanentedellavista.Il trattamentoprimarioè quello di interrompere il prima possibile l'idroclorotiazide. Potrebbe essere necessario considerare altri trattamenti medici o chirurgici se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina. Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edemapolmonare si sviluppageneralmente entropochi minutiodore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospettaladiagnosi di ARDS,Presdiurdeve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Differenze etniche Come tutti gli altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil è inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.

Test anti-doping L’idroclorotiazide contenuta nei medicinali può produrre un risultato positivo al test anti-doping. Gravidanza Gli AIIRAs(Antagonisti del Recettore Angiotensina II) non devono essere assunti durante la gravidanza. A menoche la terapiacontinuativaconAIIRA sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanzadevonoricorrere aduntrattamentoanti-ipertensivoalternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altri Come con qualsiasi agente ipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide possono verificarsi nei pazienti con o senza una storia di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile nei pazienti con tale tipo di storia. Sono state riportate esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico con l’uso di diuretici tiazidici. Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenzache l'usoconcomitante di ACE-inibitori,antagonisti del recettore angiotensinaIIo aliskiren aumentanoil rischiodi ipotensione,iperkaliemiae riduzionedellafunzionalitàrenale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,questodeve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e soggetto ad un frequente ed attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinomaa cellule squamose (SCC)] associatoall'aumentocumulativodelladose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controlloregolare lacute perverificare lapresenzadi nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutaneesospette.Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente,possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil e a idroclorotiazide:

Uso concomitante non raccomandato Litio: Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e, raramente, con gli antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto l'uso dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide e litio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Uso concomitante che richiede cautela Baclofene: Può verificarsi un potenziamento dell’effetto anti-ipertensivo. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) I FANS (compreso l'acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die e anche inibitori COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto anti-ipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (per es. pazienti disidratati o pazienti anziani confunzionalitàrenale compromessa)laco-somministrazione di antagonisti dell’angiotensinaII e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può risultare in un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile. Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia in associazione e di seguito periodicamente. Uso concomitante da tenere in considerazione Amifostina: Può verificarsi un potenziamento dell’effetto anti-ipertensivo. Altri agenti anti-ipertensivi: L’effetto di abbassamento della pressione del sangue dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide puòessere aumentatodall’usoconcomitante di altri medicinali anti-ipertensivi. Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi: Può verificarsi una potenziale ipotensione ortostatica. Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil: Uso concomitante non raccomandato Medicinali che influenzano i livelli di potassio: Sullabase dell'esperienza con l'uso di altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassiooaltri medicinali che possonoaumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina, ACE-inibitori) può portare ad un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Se devono essere prescritti medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con olmesartan/idroclorotiazide, è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Colesevelam agente sequestrante acidi biliari: La somministrazione concomitante di colesevelam cloridrato, agente sequestrante acidi biliari, riduce l

30 concentrazione plasmatica del picco di esposizione e sistemica di olmesartan e riduce il t 1/2. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato ha diminuito l'effetto di interazione farmacologica. Deve essere considerata la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS): I dati degli studi clinici hannodimostratoche il duplice bloccodel sistemarenina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalitàrenale (inclusainsufficienzarenaleacuta) rispettoall'usodi unsingoloagente coneffetto RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Informazioni aggiuntive Dopo trattamento con anti-acidi (idrossido di magnesio e alluminio), è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan. Olmesartanmedoxomil non ha avuto effetto significativo sulla farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La co-somministrazionedi olmesartanmedoxomil conparvastatinanonhaavutoeffetti clinicirilevanti sulla farmacocinetica di entrambi i componenti in soggetti sani. Olmesartannonhaavuto effetti inibitori clinicamenterilevanti in vitro sul citocromo umano P450 isoforme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, e non ha avuto effetti di induzione o ne ha avuti minimi sulle attività del citocromo P450 del ratto. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e medicinali metabolizzati dai suddetti enzimi del citocromo P450. Potenziali interazioni correlate a idroclorotiazide: Uso concomitante non raccomandato Medicinali che influenzano i livelli di potassio: L'effetto di deplezione di potassio indotto dall’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziatodallaco-somministrazionedi altri medicinali associati allaperditadi potassio e ipokaliemia (per es. altri diuretici risparmiatori di potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell'acido salicilico). Tale uso concomitante non è pertanto raccomandato. Uso concomitante che richiede cautela Sali di calcio: I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, devono essere monitorati i livelli sierici di calcio e di conseguenza adattato il dosaggio di calcio. Colestiramina e resine di colestipolo: L’assorbimento di idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico. Glicosidi digitalici: L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico:

31 Ѐ raccomandato il monitoraggio periodico dei livelli di potassio sierico ed ECG quando l’associazione olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide vienesomministratacon medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico (ad esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che induconotorsioni di punta(tachicardiaventricolare) (inclusialcuni anti-aritmici), ipokaliemia come fattore predisponente alle torsioni di punta (tachicardia ventricolare): - Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide). - Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide). - Alcuni antipsicotici (per es. tioridazine, cloropromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo). - Altri (peres.bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV). Miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti (per es. tubocurarina): L’effetto dei miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazide. Agenti anti-colinergici (per es. atropina, biperidene): Possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco. Medicinali anti-diabetici (agenti orali e insulina): Il trattamentocon tiazidici puòinfluenzare latolleranzaal glucosio.Puòessere richiesto l’adattamento del dosaggio dei medicinali anti-diabetici (vedere paragrafo 4.4). Metformina: La metforminadeve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale correlata ad idroclorotiazide. Beta-bloccanti e diazossido: L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici. Amine pressorie (per es. noradrenalina): Può essere diminuito l’effetto delle amine pressorie. Medicinali utilizzati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): Puòessere necessariounaggiustamentoposologico dei medicinali uricosurici in quanto l’idroclorotiazide puòaumentare i livellisierici di acidourico.Puòessere necessarioun aumento del dosaggio di probenecid e sulfinpirazone.Lasomministrazione concomitante di untiazidicopuòaumentare l'incidenzadelle reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo. Amantadina: I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate da amantadina. Agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, metotressato): I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore. Salicilati: In caso di elevati dosaggi di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa: Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica che si verifica durante l’uso concomitante d

32 idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina: Il trattamentoconcomitante conciclosporine puòaumentareil rischiodi iperuricemiae complicazioni della gotta. Tetracicline: Il trattamento concomitante con tetraciclina e tiazidici aumenta il rischio di un aumento dell’urea tetraciclina-dipendente. Questa interazione non è probabilmente applicabile alla doxiciclina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza (vedere paragrafo 4.3): A causa degli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza, l'uso di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo4.4). L'usodi olmesartanmedoxomil/idroclorotiazideè controindicatodurante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Olmesartan medoxomil L’usodi AIIRAsnon è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenzaepidemiologicasul rischiodi teratogenicitàaseguitodell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; comunque un piccolo aumento del rischio nonpuò essere escluso.Mentre nonci sonodati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRAs, possono esistere rischi simili perquestaclasse di farmaci.A menoche laterapiacon AIIRA siaconsiderataessenziale, pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriata, deve essere iniziata una terapia alternativa. L'esposizioneallaterapiaconAIIRA durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione ad AIIRAs a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide C’è un’esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l'edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre - eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipo-perfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia. L'idroclorotiazidenondeve essere utilizzatoperl'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza se non in rare situazioni in cui non può essere utilizzato nessun altro trattamento. Allattamento: Olmesartan medoxomil Poichè nonsonodisponibiliinformazioni riguardol’uso di Presdiur durante l’allattamento, Presdiur non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi causano una intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Presdiur durante l’allattamento non è raccomandato. Se Presdiur viene utilizzato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg può avere una minore omoderatainfluenzasulla capacità di guidare ed utilizzare macchinari. Occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza in pazienti che assumono una terapia anti-ipertensiva, che possono compromettere la capacità di reagire.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil /idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg sono cefalea (2,9%), capogiri (1,9%) e stanchezza (1,0%). L’idroclorotiazide puòcausare o esacerbare l’ipovolemia che può determinare uno squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.4). La sicurezzadi olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è stata investigata in studi clinici in3709 pazienti che hannoricevuto olmesartanmedoxomil inassociazioneconidroclorotiazide. Ulteriori reazioni avverse riportate con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide ai dosaggi inferiori di 20 mg / 12,5 mg e 20 mg/25 mg possono essere potenziali reazioni avverse ad olmesartan medoxomil/ idroclorotiazide 40 mg / 12,5 mg e 40 mg / 25 mg. Le reazioni avverse conolmesartan medoxomil/idroclorotiazide in studi clinici, studi sulla sicurezza postautorizzazione e segnalazioni spontanee, sono riassunte nella tabella seguente, così come le reazioni avverse dei singolicomponenti olmesartane idroclorotiazide basate sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze. Per classificare il verificarsi delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a <1/10); non comune ( ≥1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro ( <1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

MedDRA Classificazione per Sistemi e Organi Reazioni avverse Frequenza Olmesartan medoxomil/ idroclorotiazide inassociazione Olmesartan medoxomil Idroclorotiazide Infezionied infestazioni Scialadenite Raro Neoplasmi benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) Carcinomabasocellulare e carcinomaa cellule squamose 1 Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Anemiaaplastica Raro Depressionemidollare Raro Anemiaemolitica Raro Leucopenia Raro Neutropenia/ Agranulocitosi Raro Trombocitopenia Noncomune Raro Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Noncomune Noncomune Patologie del metabolismoe dellanutrizione Anoressia Noncomune Glicosuria Comune Ipercalcemia Comune Ipercolesterolemia Noncomune Molto comune Iperglicemia comune Iperkaliemia Raro Ipertrigliceridemia Noncomune Comune Molto comune Iperuricemia Noncomune Comune Molto comune Ipocloremia Comune Alcalosi ipocloremica Molto raro Ipokaliemia Comune Ipomagnesiemia Comune Iponatriemia Comune Iperamilasemia Comune Disturbi psichiatrici Apatia Raro Depressione Raro Irrequietezza Raro Disturbi del sonno Raro Patologie del sistemanervoso Stato confusionale Comune Convulsioni Raro Disturbi dellacoscienza (come perditadi coscienza) Raro Capogiri/stordimento mentale Comune Comune Comune Mal di testa Comune Comune Raro Perditadi appetito Noncomune Parestesia Rar

Capogiroposturale Noncomune Sonnolenza Noncomune Sincope Noncomune Patologie dell’occhio Diminuzionedella lacrimazione Raro Visione offuscata transitoria Raro Peggioramentodella miopiapre-esistente Noncomune Miopiaacuta, glaucoma acuto secondarioad angolochiuso Nonnota Effusione coroidale Nonnota Xantopsia Raro Patologie dell’orecchioe del labirinto Vertigini Noncomune Noncomune Raro Patologie cardiache Anginapectoris Noncomune Aritmiacardiaca Raro Palpitazioni Noncomune Patologie vascolari Embolia Raro Ipotensione Noncomune Raro Angioite necrotizzante (vasculite,vasculite cutanea) Raro Ipotensioneortostatica Noncomune Noncomune Trombosi Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchite Comune Tosse Noncomune Comune Dispnea Raro Polmonite interstiziale Raro Faringite Comune Edemapolmonare Raro Problemi respiratori Noncomune Rinite Comune Sindrome dadistress respiratorioacuto (ARDS) (vedere paragrafo4.4) Molto raro Patologie gastrointestinali Dolore addominale Noncomune Comune Comune Costipazione Comune Diarrea Noncomune Comune Comune Dispepsia Noncomune Comune Irritazione gastrica Comune Gastroenterite Comune Meteorismo Comune Nausea Noncomune Comune Comune Pancreatite Raro Ileoparalitico Molto raro Vomito Noncomune Noncomune Comune Enteropatiasimil-Sprue Molto rar

36 (vedere paragrafo4.4) Patologie epatobiliari Colecistiteacuta Raro Itterizia(ittero colestaticointraepatico) Raro Epatite autoimmune* Nonnota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite allergica Noncomune Reazioni cutanee anafilattiche Raro Edemaangioneurotico Raro Raro Reazioni simili al lupus eritematosocutaneo Raro Eczema Noncomune Eritema Noncomune Esantema Noncomune Reazioni di fotosensibilità Noncomune Prurito Noncomune Noncomune Porpora Noncomune Eruzione cutanea Noncomune Noncomune Noncomune Riattivazionedel lupus eritematosocutaneo Raro Necrolisi epidermica tossica Raro Orticaria Raro Noncomune Noncomune Patologie del sistemamuscolo scheletricoe del tessutoconnettivo Artralgia Noncomune Artrite Comune Dolore dorsale Noncomune Comune Spasmomuscolare Noncomune Raro Debolezzamuscolare Raro Mialgia Noncomune Noncomune Dolore agli arti Noncomune Paresi Raro Dolore scheletrico Comune Patologie renalie urinarie Insufficienzarenale acuta Raro Raro Ematuria Noncomune Comune Nefrite interstiziale Raro Insufficienzarenale Raro Disfunzionerenale Raro Infezionedel tratto urinario Comune Patologie dell’apparato riproduttivoe della mammella Disfunzioneerettile Noncomune Noncomune Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Astenia Comune Noncomune Dolore addominale Comune Comune Edemafacciale Noncomune Stanchezza Comune Comune Febbre Raro Sintomi simil-influenzali Comun

Letargia Raro Malessere Raro Noncomune Dolore Comune Edemaperiferico Comune Comune Debolezza Noncomune Esami diagnostici Aumentodell’alanina amminotransferasi Noncomune Aumentodell’aspartato amminotransferasi Noncomune Aumentodel calcio ematico Noncomune Aumentodella creatininaematica Noncomune Raro Comune Aumentodellacreatinin fosfochinasi ematica Comune Aumentodel glucosio ematico Noncomune Diminuzione dell’ematocritoematico Raro Diminuzione dell’emoglobina ematica Raro Aumentodei lipidi ematici Noncomune Diminuzionedel potassioematico Noncomune Aumentodel potassio ematico Noncomune Aumentodell’urea ematica Noncomune Comune Comune Aumentodell’azotemia Raro Aumentodell’acido uricoematico Raro Aumentodellagamma glutamiltransferasi Noncomune Aumentodegli enzimi epatici Comune 1 Descrizione di reazioni avverseselezionate Cancro cutaneononmelanoma:sullabase dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativaassunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l'assunzione di antagonisti dell'angiotensina II. *Dopo l’immissione in commercio sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con una latenza che variava da pochi mesi ad anni, i quali si sono risolti dopo la sospensione di olmesartan. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquanto permette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sugli effetti o sul trattamento del sovradosaggio con l’associazione olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide.Il pazientedeveessereattentamente monitorato, e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo trascorso dall'ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. Devono essere controllati frequentemente elettroliti sierici e creatinina. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, e prontamente reintegrato con sali e liquidi. Le più probabili manifestazioni di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono l’ipotensione e la tachicardia;puòverificarsi anche bradicardia.Il sovradosaggioconidroclorotiazide è associatoadeplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione causata da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggiopiùcomuni sononauseae sonnolenza.L'ipokaliemiapuòdeterminare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all'usoconcomitante di glicosididigitalici odi alcuni medicinali antiaritmici. Non sono disponibili informazioni in merito alla dializzabilità di olmesartan o idroclorotiazide.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: diuretici e antagonisti del recettore dell’angiotensina II; codice ATC: C09DA08. Meccanismo di azione/effetti farmacodinamici Presdiurè un’associazione di unantagonistadel recettore dell’angiotensinaII,olmesartan medoxomil, e di un diureticotiazidico,idroclorotiazide.L’associazionedi queste due sostanzehauneffettoanti-ipertensivo additivo, che riduce la pressione del sangue in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo. La dose giornalieradi Presdiurgeneraun’efficace e graduale riduzione nella pressione del sangue durante l’intervallo terapeutico di 24 ore. Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo per il recettore angiotensina II (tipo AT1), attivo per viaorale. L'angiotensinaIIè l’ormone vasoattivoprincipale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Olmesartan blocca il vasocostrittore e gli effetti aldosterone-secernenti dell’angiotensinaII,bloccandoil suolegame al recettore AT1nei tessuti tracui muscolatura liscia vascolare e ghiandola surrenale. L'azione di olmesartan è indipendente dalla sorgente o dalla via di sintesi dell'angiotensinaII.L'antagonismoselettivoper i recettori dell'angiotensina II (AT1) risulta in un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II, e una certa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Nell’ipertensione, olmesartan medoxomil provoca una duratura e dose dipendente riduzione della pressione arteriosa. Non c'è stata alcuna evidenza di ipotensione da prima dose, di tachifilassi durante i

39 trattamento a lungo termine, o effetto rebound dopo la sospensione della terapia. La mono-somministrazionegiornalieradi olmesartanmedoxomilfornisceunariduzioneeffettivae regolare della pressione arteriosa durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore. Il dosaggio giornaliero ha provocato riduzioni similidellapressione sanguignacome due somministrazioni al giorno alla stessa dose giornaliera totale. Con trattamentocontinuo,lamassimariduzione della pressione sanguigna viene raggiunta in 8 settimane dopol'iniziodellaterapia,anche se unaparte sostanziale degli effetti ipotensivi viene già osservato dopo 2 settimane di trattamento. L'effetto di olmesartan sulla mortalità e morbilità non è ancora noto. Lo studioRandomisedOlmesartanandDiabetesMicroalbuminuriaPrevention(ROADMAP)su4447 pazienti con diabete tipo2, normo-albuminuriae almenounulteriore fattoredi rischiocardiovascolare,haindagato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri agenti antipertensivi, esclusi ACE-inibitori o sartani. Perl'endpointprimario,lostudiohadimostratounasignificativariduzionedel rischiointermini di aumento del tempodi insorgenzadellamicroalbuminuria,afavore di olmesartan. Dopoaggiustamentoper i valori di pressione arteriosa, questa riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L' 8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria. Per gli endpoint secondari, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L'incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartanrispettoal gruppoplacebo(15pazienti (0,7%) rispettoa3 pazienti (0,1%)), nonostante tassi simili per ictus non fatale (14 pazienti (0,6%) vs. 8 pazienti ( 0,4%)), l’infarto miocardico nonfatale (17 pazienti (0,8%) vs26 pazienti (1,2%)) e lamortalitànon-cardiovascolare (11pazienti (0,5%) vs 12 pazienti (0,5%)). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti (1,2%) vs 15 pazienti (0,7%)), data soprattutto da un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) hastudiatogli effetti di olmesartansugli eventirenalie cardiovascolari in577 pazienti giapponesi e cinesi condiabete di tipo2e nefropatiaconclamata.Durante il periodomedianodi follow-updi 3,1anni, i pazienti hannoricevutoolmesartanoplacebopiùaltri medicinali antipertensivi, compresi gli ACE-inibitori. L'endpoint composito primario (tempo al primo evento del raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale, per tutte le cause di morte) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). L'endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Questo endpoint cardiovascolare composito comprendeva: morte cardiovascolare in 10 (3,5%) pazienti trattati con olmesartan rispetto a 3 (1,1%) trattati conplacebo, la mortalità generale 19 (6,7%) contro il 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) rispetto a 11 (3,9%) e non fatale infarto miocardico 3 (1,1%) rispetto al 7 (2,5%), rispettivamente. Idroclorotiazideè undiureticotiazidico.Il meccanismodi effettoanti-ipertensivodei diuretici tiazidici nonè del tutto noto. I tiazidici influenzano i meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l'escrezione di sodioe cloruroinquantitàapprossimativamenteequivalenti.L'azionediuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e aumenta l

40 secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II e quindi la cosomministrazionedi unantagonistadel recettore dell'angiotensinaIItende ainvertire laperditadi potassio associata a diuretici tiazidici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio a circa 2 ore e l'effetto di picco si verifica circa 4 ore dopo la somministrazione, mentre l'azione persiste per circa 6-12 ore. Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide in monoterapia reduce il rischio di mortalità cardiovascolare e morbidità. Efficacia e sicurezza clinica L’associazione di olmesartanmedoxomil e idroclorotiazide produce una riduzione additiva della pressione del sangue che generalmente aumenta all’aumentare della dose di ciascun componente. In studi controllati con placebo, la somministrazione delle combinazioni 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha determinato riduzioni della pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo, rispettivamente di 12/7 mmHg e 16/9 mmHg. La somministrazione di 12,5 mg e 25 mg di idroclorotiazide in pazienti non adeguatamente controllati da olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapia ha dato ulteriori riduzioni in 24 ore sulla pressione sistolica/diastolica,misuratanel monitoraggioambulatoriale della pressione arteriosa, rispettivamente di riduzioni medie dellapressione sistolica/diastolicaa valle rispetto al basale, misurata convenzionalmente, sono risultate rispettivamente 11/10 mmHg e 16/11 mmHg. L’efficaciadell’associazione olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide è statamantenutanellaterapiaalungo termine (un anno). L’interruzione della terapia con olmesartan medoxomil, con o senza la terapia concomitante con idroclorotiazide, non ha determinato un effetto rebound sull’ipertensione. L’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è stata studiata in tre studi clinici che includevano 1482 pazienti ipertesi. Uno studio in doppio cieco con ipertensione essenziale ha valutato l’efficacia della terapia con l’associazione olmesartanmedoxomil e idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg in confronto alla monoterapia con 40 mg di olmesartanmedoxomil, utilizzando come parametro primario di efficacia la pressione diastolica media in posizione seduta. La pressione sistolica/diastolica è stata ridotta di 31,9/18,9 mmHg nel gruppo trattato con l’associazione in confronto a 26,5/15,8 nel gruppo trattato con la monoterapia (p<0.0001) dopo 8 settimane di trattamento. Nella seconda fase di questo studio in doppio cieco, ma non controllato, l’aumento della titolazione dei pazienti che non hanno risposto alla monoterapia con olmesartan 40 mg, così come l’associazione fissa di olmesartan e idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/25 mg ha comportato una riduzione più rilevante della pressione sanguigna sistolica/diastolica, confermando in tal modo che l'incremento del dosaggio è un metodo clinicamente significativo per migliorare il controllo della pressione del sangue. Un secondo studio in doppio cieco randomizzato, controllato con placebo ha valutato l’efficacia delll’aggiunta di idroclorotiazide al trattamento dei pazienti non adeguatamente controllati dopo 8 settimane di trattamento con la monoterapia di 40 mg di olmesartan medoxomil. I pazienti hanno continuato con olmesartan medoxomil 40 mg in monoterapia o hanno ricevuto ulteriore idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg, rispettivamente, per altre 8 settimane. Un quarto gruppo è stato randomizzato a ricevere l’associazione fissa di olmesartan e idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg.

Con l’aggiuntadi idroclorotiazide 12,5mg o 25 mg è stata ottenutounamaggiore riduzionedella pressione sistolica/diastolica di 5,2/3,4 mmHg (p<0.0001) e 7,4/5,3 mmHg (p<0.0001) rispettivamente in confronto alla terapia con olmesartan medoxomil 40 mg da solo. Un confronto tra i pazienti trattati con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg e pazienti trattati con 40 mg/12,5 mg ha evidenziato una differenza statisticamente significativadella riduzione della pressione arteriosa sistolica di 2,6 mmHg a favore dell’associazione con dose più elevata (p = 0,0255) mentre per la riduzione della pressione diastolica è stata osservata una differenza di 0,9 mmHg. Il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (MAPA) sulla base dei cambiamenti medi nelle24ore, i dati di pressione diastolicae di pressione arteriosa sistolica di giorno e di notte hanno confermato i risultati delle misure di pressione sanguigna convenzionali. Un altro studio in doppio cieco randomizzato ha confrontato l'efficacia del trattamento di combinazione con l’associazione fissa di olmesartan medoxomile idroclorotiazide 20 mg/25 mg e l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/25 mg in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata dopo 8 settimane di trattamento con olmesartan 40 mg. Dopo 8 settimane di terapia con l’associazione la pressione sanguigna diastolica/sistolica è stata significativamente ridotta rispetto al basale nel gruppo in terapia con associazione fissa di olmesartan medoxomile idroclorotiazide 20 mg/25 mg da 17,1 / 10,5 mmHg e nel gruppo nella terapia in associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/25 mg a 17,4 / 11,2 mmHg. La differenza tra i due gruppi di trattamento non era statisticamente significativa quando è stata utilizzata la misurazione convenzionale dellapressione arteriosa,ciòpotrebbe essere spiegato dal noto effetto dose-risposta degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, come olmesartan medoxomil. Tuttavia, una differenza clinicamente e statisticamente significativa in favore dell’associazione fissa di olmesartanmedoxomile idroclorotiazide 40mg/25 mgrispetto al dosaggio20 mg/25 mg,è stata osservata perquanto riguarda la pressione arteriosa sistolica e diastolica media nelle 24 ore (ABPM), sia diurna che notturna. L'effetto antipertensivo dell’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide era simile, indipendentemente dall'età, dal sesso o dal livello di diabete. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con una storia di malattia cardiovascolare e cerebrovascolare,odiabetemellitotipo2accompagnatoda unevidente dannod’organo. VA NEPHRON-Dè stato uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato effetti benefici su eventi renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservatounaumentodel rischiodi iperkaliemia,traumatismorenale acutoe/oipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono pertanto essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (AliskirenTrial inType 2 DiabetesUsingCardiovascularandRenal Disease Endpoints) è stato uno studiovoltoa verificare il vantaggiodell'aggiuntadi aliskirenadunaterapiastandardconun ACE inibitore o un antagonistadel recettore dell'angiotensinaIIinpazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cronica renale, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di u

42 aumento del rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppoaliskirenrispettoal gruppoplaceboe gli eventiavversigravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzionerenale) sonostati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio(risk-setsampling).Èstatadimostrataunarelazione trala rispostae la dose cumulativaconun OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Olmesartan medoxomil: Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Esso viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, da parte delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Nonvi è traccia di olmesartanmedoxomil intattoolacatenalaterale medoxomilintatta nel plasma o negli escreti.Labiodisponibilitàassolutamediadi olmesartannellaformulazione incompresse è stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dopo somministrazioneorale conolmesartanmedoxomil,e laconcentrazione plasmaticadi olmesartan aumenta approssimativamente in modo lineare all’aumentare della dose singola orale fino a circa 80 mg. Il cibo ha effettominimosullabiodisponibilitàdi olmesartane pertantoolmesartanmedoxomil può essere somministrato con o senza cibo. Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan correlate al genere. Olmesartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (99,7%), ma le potenziali interazioni clinicamente significativedaspiazzamento del legame con proteico tra olmesartan e altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, sono basse (come confermato dalla mancanza di un'interazioneclinicamente significativa tra olmesartan e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule del sangue è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione per via endovenosa è basso (16-29 l). Idroclorotiazide: Dopo somministrazione orale di olmesartanmedoxomil e idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempodi raggiungimentodel piccodi concentrazione plasmaticadi idroclorotiazideè risultatacompresatra 1,5 e 2 ore trattamento dalla somministrazione. L’idroclorotiazide si lega per il 68% alle protein

43 plasmatiche ed il volume apparente di distribuzione è 0,83 – 1,14 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione Olmesartan medoxomil: La clearance plasmatica totale olmesartan è risultata pari a 1,3 l/h (CV, 19%) relativamente ridotta se confrontata al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14 C, il 10 - 16% della radioattività somministrata è stato escreto nelle urine (lagrande maggioranzaentro24 ore dallasomministrazione) mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l'olmesartan assorbitovengaeliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattivitàriscontrataè stataidentificatacome olmesartan.Nonè stato rilevato nessun altro metabolita significativo.Il ricicloenteroepaticodi olmesartan è minimo. Dal momento che una grande percentuale di olmesartan è escreta per via biliare, è controindicato l'uso in pazienti con ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). L’emivitadi eliminazione terminale di olmesartanvariatra10 e 15 ore doposomministrazioni oraliripetute. Lo steadystate è stato raggiunto dopo le prime dosi e non è stato evidenziato nessun ulteriore accumulo dopo 14 giorni di dosi ripetute. La clearance renale è stata approssimativamente di 0,5 – 0,7 l/h ed è risultata indipendente dalla dose. Idroclorotiazide: Idroclorotiazidenonè metabolizzata nell’uomo e viene escreta quasi interamente in forma immodificata nell’urina. Circa il 60% delladose orale viene eliminatacome formanonmodificataentro48ore. La clearance renale è di circa 250 – 300 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione di idroclorotiazide è di 10 – 15 ore. L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide La disponibilità sistemica di idroclorotiazide è ridotta di circa il 20% quando co-somministrato con olmesartan medoxomil, ma questa modesta diminuzione non ha alcuna rilevanza clinica. La cinetica di olmesartan non è influenzata dalla co-somministrazione con idroclorotiazide. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti. Anziani (al di sopra dei 65 anni di età e oltre): Nei pazienti ipertesi, l’AUC allo steady state era aumentata di circa il 35% negli anziani (65 – 75 anni) e di circa il 44% nelle persone più anziane (≥ 75 anni) rispetto a pazienti di inferiore più giovani (vedere paragrafo 4.2). Dati limitati hannosuggeritoche laclearance sistemicadell’idroclorotiazide siaridottanegli anziani,sani od ipertesi, rispetto a volontari sani giovani. Compromissione renale: Nei pazienti concompromissione renale, l’AUC allo steady state è risultata aumentata del 62%, 82% e del 179%, rispettivamentenei pazienticon compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4). La massimadose di olmesartan medoxomil nei pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina di 30 – 60 ml/min) è 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno. Non è raccomandatol’usodi olmesartanmedoxomil nell’insufficienzarenale grave (clearance dellacreatinina di < 30 ml/min). L’emivita di idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con danno della funzionalità renale.

Compromissione epatica: Dopo somministrazione singolaperviaorale,i valori di AUC di olmesartan erano rispettivamente il 6% e il 65% più alti nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, rispetto ai loro corrispondenti controlli sani.Lafrazione nonlegatadi olmesartan dopo 2 ore dalla somministrazione in soggetti sani, nei pazienti con compromissione epatica lieve e nei pazienti con insufficienza epatica moderata e ra rispettivamente 0,26%, 0,34% e 0,41%. A seguitodi somministrazione ripetutanei pazienti concompromissione epatica moderata, l'AUC media di olmesartanè risultataancorasuperiore di circail 65% rispettoai controlli sani corrispondenti. La media dei valori di Cmax di olmesartan sono risultati simili sia nei soggetti con compromissione epatica che in quelli sani. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg al giorno. L'olmesartan medoxomil non è stato valutato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4). La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide. Interazione farmacologica Colesevelam agente sequestrante degli acidi biliari: La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan e 3750 mg di colesevelam cloridrato in soggetti sani ha comportatouna riduzione del 28%dellaCmax e una riduzione del 39% dellaAUCdi olmesartan. Sono stati riscontrati minori effetti di riduzione, 4% e 15%, rispettivamente della Cmax e della AUC, quando olmesartan è stato somministrato 4 ore prima di colesevelam cloridrato. L'emivita di eliminazione di olmesartan è stata ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicitàpotenzialedell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata valutata in studi di tossicità orale a dose ripetuta per più di sei mesi nei ratti e nei cani. Per quanto riguarda ciascuna delle singole sostanze e altri farmaci di questa classe, il principale organo bersagliotossicologicodell’associazioneè il rene.L’associazionedi olmesartanmedoxomil/idroclorotiazide ha indotto cambiamenti della funzionalità renale (incrementi di azoto ureico nel siero e della creatinina sierica). Alti dosaggi hanno causato la degenerazione e la rigenerazione tubulare dei reni di ratti e cani, probabilmente attraversouncambiamentonell’emodinamica renale (ridotta perfusione renale derivante da ipotensione con ipossia tubolare e degenerazione delle cellule tubulari). Inoltre olmesartan medoxomil/idroclorotiazide hacausatounadiminuzione dei parametri delle cellule del sangue (eritrociti, emoglobina ed ematocrito) e una riduzione ponderale del cuore nei ratti. Questi effetti sono stati osservati anche con gli altri antagonisti del recettore AT1 e con gli ACE inibitori e sembra che siano indotti dall’azione ad alte dosi di olmesartan medoxomil e non sembrano rilevanti nell’uomo alle dosi terapeutiche consigliate. Gli studi di genotossicità condotti utilizzando l’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, nonché i singoli componentinonhannomostratoalcunsegnodi attivitàgenotossicaclinicamenterilevante. Il potenziale carcinogenico dell’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato indagatoinquantonon sonostati evidenziati effetti carcinogeni rilevantidei due componenti individuali in condizioni di uso clinico.

Non vi sono evidenze di teratogenicità nei topi o nei ratti trattati con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Come previsto da questa classe di medicinali, nei ratti è stata osservata tossicitàfetale,come evidenziato da una significativa riduzione del peso corporeo fetale, quando trattati con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide durante la gestazione (vedere paragrafi 4.3, 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Rivestimento della compressa: Titanio diossido Talco Alcol polivinilico Macrogol 3000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blisters (OPA/Al/ PVC foglio, foglio Al): 28 e 30 compresse rivestite con film in una scatola. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non ci sono precauzioni particolari. Il medicinale nonutilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LABORATORIO FARMACEUTICO CT S.r.l. – Via Dante Alighieri, 71 - 18038 Sanremo (IM) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

46

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 02/2018

10. Data di revisione del testo